Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 9
1.1. Гиперандрогенные состояния у женщин 9
1.2. Сочетанная гиперандрогения 14
1.2.1. Надпочечниковая гиперандрогения, клиника и диагностика 14
1.2.2. Яичниковая гиперандрогения, клиника и диагностика 19
1.2.3. Сочетанная гиперандрогения, клиника и диагностика 26
1.3. Лечение сочетанной гиперандрогении 33
Глава II. Материалы и методы исследования 40
2.1. Клиническая характеристика обследованных групп 40
2.2. Методы обследования больных 48
Глава III. Результаты клинико-лабораторного исследования больных с различными формами гиперандрогени и 54
3.1. Особенности менструальной и репродуктивной функций у пациенток с сочетанной формой гиперандрогении 54
3.2. Результаты у сочетанной формой гиперандрогении ультразвукового исследования органов малого таза у больных с сочетанной формой гиперандрогении 55
3.3. Результаты гормонального исследования больных с сочетанной формой гиперандрогении 58
3.4. Результаты исследования больных с сочетанной формой гиперандрогении на фоне дифференцированной гормонотерапии 70
Глава IV. Обсуждение полученных результатов исследования 78
Выводы 103
Практические рекомендации 104
Список литературы
- Надпочечниковая гиперандрогения, клиника и диагностика
- Сочетанная гиперандрогения, клиника и диагностика
- Методы обследования больных
- Результаты у сочетанной формой гиперандрогении ультразвукового исследования органов малого таза у больных с сочетанной формой гиперандрогении
Введение к работе
Актуальность темы
Гиперандрогения (ГА) – это одно из самых распространенных гормональных нарушений, наблюдающееся у 5-15%, а по некоторым данным у 30% женщин в популяции [Соболева Е.Л., 2007; Овсянникова Т.В., 2008], а также у 35-40% пациенток, страдающих бесплодием, обусловленным хронической ановуляцией [Azziz R., 2004]. В связи с этим гиперандрогения представляет собой не только медицинскую, но и социальную проблему. Трудности выявления причины гиперандрогении связаны с тесным переплетением функции яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза. В практике акушера-гинеколога в основном встречается функциональная гиперандрогения, часто классифицируемая как надпочечниковая, яичниковая, конституциональная и сочетанная [Пищулин А.А., 1999; Belosi C., 2004]. Особенности метаболизма андрогенов предопределяют появление широкого спектра симптоматики и, вместе с тем, однотипность клинических проявлений при разных источниках избытка андрогенов, что создает определенные трудности в диагностике этого состояния [Franks S., 2002; Dreno B., 2002]. В современной гинекологии особый интерес представляет сочетанная форма гиперандрогении, которую еще называют смешанной формой гиперандрогении [Саидова Р.А., 2008; Сидельникова В.М., 2009] или смешанной формой СПКЯ [Вихляева Е.М., 1973].
Клиническая картина сочетанной гиперандрогении включает симптомы, характерные для надпочечниковой и яичниковой форм этого состояния. Данная группа пациенток наиболее неоднородна по содержанию гормонов и клиническим параметрам, причем среди женщин с гиперандрогенией она наиболее многочисленна, наблюдается почти в 60% случаев [Claman P., 2002; Danilowicz K., 2007]. Особенности этиопатогенеза и сложности дифференциальной диагностики и неоднозначность критериев сочетанной гиперандрогении определяют актуальность работы, при этом диагностика гиперандрогенного состояния и выбор методов адекватного лечения оказываются далеко не простой задачей. Эти обстоятельства определили цель и задачи настоящего исследования.
Цель работы
Определение клинических и лабораторных критериев дифференциальной диагностики сочетанной гиперандрогении, а также разработка принципов патогенетически обоснованной терапии.
Задачи исследования
1. Провести сравнительный анализ результатов клинико-лабораторного обследования у пациенток с различными формами гиперандрогении и разработать алгоритм обследования.
2. Определить лабораторные критерии дифференциальной диагностики больных с сочетанной формой гиперандрогении.
3. Провести оценку состояния репродуктивной системы у женщин с сочетанной гиперандрогенией.
4. Разработать принципы гормональной коррекции у пациенток с сочетанной формой гиперандрогении.
5. Оценить эффективность патогенетически обоснованной терапии больных с сочетанной формой гиперандрогении.
Научная новизна
Впервые в клинической практике исследован весь спектр метаболизма андрогенов: тестостерона общего (Тобщ), тестостерона свободного (Тсв), дигидротестостерона (ДГТ), андростендиона (Ан). Проведена оценка соотношений основных андрогенов (Тобщ, Тсв, ДГТ) с эстрогенами Тобщ/Е2, Е2/Тсв, ДГТ/Е2 у больных с различными формами гиперандрогении в динамике менструального цикла.
Определены диагностически значимые критерии сочетанной формы гиперандрогении с определением надпочечникового (ДЕА-С, 17ОНпрогестерон и кортизол) и яичникового компонента (ЛГ, ЛГ/ФСГ, объем яичников).
Разработан алгоритм дифференциальной диагностики различных форм гиперандрогении. Впервые проведено комплексное исследование особенностей функционирования репродуктивной системы у пациенток с сочетанной формой гиперандрогении и разработаны принципы патогенетически обоснованной гормональной коррекции у данной группы больных.
Практическая значимость
Определен весь спектр андрогенов у больных с сочетанной формой гиперандрогении, по результатам которого обоснованы и внедрены в практику оптимизированные методы дифференциальной диагностики различных форм гиперандрогении. Исследование всего спектра стероидных и пептидных гормонов в динамике менструального цикла позволило разработать алгоритм обследования и лечения пациенток с сочетанной формой гиперандрогении. Показана высокая клинико-лабораторная эффективность дифференцированной гормональной коррекции у больных сочетанной гиперандрогенией.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Для больных с сочетанной формой гиперандрогении характерны самые сложные нарушения гормональных параметров и выявляются выраженные нарушения всех звеньев продукции и метаболизма андрогенов и других гормонов репродуктивной системы, которые претерпевают серьезные изменения в динамике менструального цикла.
2. Оценка функционального состояния репродуктивной системы (НЛФ и ановуляция) у пациенток с сочетанной формой гиперандрогении позволяет определить ведущее звено и осуществить выбор патогенетически обоснованной терапии, как на уровне яичников, так и надпочечников.
3. Коррекция гиперандрогенного состояния больных с сочетанной формой гиперандрогении позволяет добиться клинической и лабораторной нормализации показателей стероидогенеза андрогенов и показателей состояния репродуктивной системы с достоверным повышением качества жизни.
Реализация результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность гинекологического отделения ГКБ № 67 СЗАО и Медицинского женского центра г. Москвы. Материалы диссертации используются в лекционном курсе и на практических занятиях кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.
Апробация диссертации
Обсуждение диссертации состоялось на научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (протокол №6 от 15 июня 2010 г.).
Личный вклад автора в получение новых научных результатов
Автор лично принимала участие в ведении больных с различными формами гиперандрогении, самостоятельно разработала протокол обследования пациентов, обследовала всех пациентов, включенных в настоящее исследование, провела научный и статистический анализ полученных данных. Личное участие автора в исследовании подтверждается соавторством в публикациях по теме диссертации.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 176 источников (74 отечественных и 102 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 20 таблицами и 18 рисунками.
Надпочечниковая гиперандрогения, клиника и диагностика
Надпочечниковые формы гиперандрогении условно разделяются на первичные и вторичные. К первичным можно отнести гиперплазию и опухоли коры надпочечников - синдром Иценко-Кушинга и врожденную дисфункцию коры надпочечников - адреногенитальиый синдром (АГС).
Дисфункция коры надпочечников в результате генетически предопределенного повреждения ферментных систем (ВДКН) является самой частой причиной нарушений синтеза андрогенов в надпочечниках. Это группа наследуемых по аутосомно-рецессивному типу болезней, обусловленных генетическими дефектами стероид огенеза, которые характеризуются нарушением синтеза кортикостероидов [50, 68, 97].
Возникающий вследствие этого дефицит кортизола вызывает повышение содержания адренокортикотропного гормона, гиперплазию коры надпочечников и усиление секреции надпочечниковых андрогенов. [18; 20; 53]
Принято выделять врожденную (классическую), пубертатную, стертую (с поздним началом) и латентную формы ВДКН.
При врожденной (классической) форме АГС происходит внутриутробная вирилизация плода с формированием внешних половых органов по мужскому типу. Диагностируются классические формы этой патологии, как правило, в раннем возрасте и лечатся педиатрами [17]. Для акушеров-гинекологов интерес представляет дифференциальная диагностика неклассических форм ВДКН.
Неклассическая ВДКН встречается при недостаточности 21-гидроксилазы (Р450с21) (вирильная), 11 -гидроксилазы (Р450с 11 в) (гипертензивная), Зр-ол-дегидрогеназы (сольтеряющая).
Недостаточностью фермента 21 -гидроксилазы обусловлено подавляющее большинство случаев ВДКН (95%). Блок синтеза 21-гидроксилазы может быть полным и частичным, что определяет клинические проявления заболевания [169, 171]. При абсолютном блоке жизнь организма невозможна. Частичный блок 21-гидроксилазы клинически проявляется признаками вирилизации и трактуется как «вирильная» (или «простая» форма АГС без заметной глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности).
Недостаточность 11-гидроксилазы составляет около 5% от общего числа случаев ВДКН [7]. Недостаточность llp-гидроксилазы (превращение дезоксикортикостерона в кортикостерон) в организме больного приводит к существенному избытку 11-дезоксикортикостерона, обладающего выраженными минералокортикоидными свойствами, вследствие чего развивается гипертензия на фоне нарушения водно-электролитного обмена.
Частота ВДКН, обусловленная дефицитом Зр-ол-дегидрогеназы (по сравнению с недостаточностью 21-гидроксилазы) в последние годы увеличивается и по даннььм различных авторов достигает 11,4-23,0% [1].
Дефицит Зр-ол-дегидрогеназы (превращение прегнонолона в прогестерон) приводит к нарушению синтеза кортизола и альдостерона на ранних стадиях образования, вследствие чего развивается картина потери соли. За счет частичного образования дегидроэпиандростерона (ДГА), вирилизация организма девочек развита слабо. АГС наследуется по аутомомно-рецессивному типу наследования. Носителями дефектного гена могут быть и мужчины и женщины. Если мутантний ген имеется у обоих родителей, дети являются носителями мутантного гена в 50% случаев, клинические проявления надпочечниковои гиперандрогении манифестируют у 25% потомства [37]. При этом изменения в биосинтезе кортикостерорщов имеют место и у гетерозигот, но они менее выражены в сравнении с гомозиготами (больными АТС).
В зависимости от периода жизни женщины, в котором развилось заболевание, выделяют пубертатную и постпубертатную или стертую (с поздним началом) неклассические формы АГС. При пубертатной форме АГС начало заболевания связано с началом половой зрелости, когда происходит возрастная активизация функции надпочечников - адренархе. Половые органы у таких больных развитые правильно, однако имеют место преждевременная половая зрелость по мужскому типу (быстрый рост костей скелета с последующим преждевременным закрытием зон роста), андроидное телосложение. Отмечаются гирсутизм, акне, нарушение менструального цикла, позднее менархе [2,4, 44,76, 107].
Наиболее сложная для диагностики так называемая стертая форма АГС, или АГС с поздним началом. При этой форме клиническая симптоматика заболевания может проявиться только в репродуктивном возрасте, обычно провоцирующим фактором является начало половой жизни, стресс, инфекция, беременность. Клинические проявления незначительны. Такие больные имеют правильное телосложение и строение половых органов, могут отмечаться незначительный гирсутизм, акне, себорея, нарушение менструальной функции. Часто единственным проявлением заболевания может быть бесплодие или привычное невынашивание беременности [1, 4]. Стертая форма АГС является ведущим фактором невынашивания беремениости(30%) у женщин с гиперандрогенией [5]. Существует такое понятие, как латентная форма АТС - гетерозиготное носительство мутации, при котором в генотипе пациентки имеются мутантный и нормальный аллели гена, кодирующего 21-гидроксилазу (21-ОН). Наличие нормального гена полностью компенсирует мутантный. У этих женщин отсутствуют клинические проявления гиперандрогении, нормальный менструальный цикл. Единственным проявлением заболевания может быть невынашивание, мертворождение или ранняя детская смертность и рождение детей с классической формой АТС [60].
Последние 2 формы АГС встречаются чаще всего в клинике бесплодия и представляют наибольшую сложность при дифференциальной диагностике [1, 4]. Особенно следует отметить, что клиническим маркером надпочечниковой гиперандрогении является беременность, которая не развивается [5].
Дифференциальная диагностика надпочечниковой ГА нередко сложна. Основными диагностическими критериями надпочечниковой гиперандрогении являются [10]: характерный анамнез (наследственность, позднее менархе, нарушение менструальной функции, бесплодие, невынашивание беременности); специфический морфотип со значительным гирсутизмом, гипоплазией половых органов и молочных желез, слабым развитием подкожно-жирового слоя; результаты обследования (ановуляция, аменорея, неполноценность лютеиновой фазы цикла и др.); раннее закрытие зон роста по данным рентгенологического исследования; лабораторные данные и результаты проб.
Лабораторные признаки адреногенитального синдрома,
обусловленного частичным блоком на этапе превращения 17-ОН-прогестерона в дезоксикортизол являются: 17-ОН-прогестерон М, Кортизол N, АКТГ N, Тестостерон N, ДЭА-сульф N, Андростендион N. Позитивна проба с дексаметазоном и АКТГ. Первичная надпочечниковая гиперандрогения, наблюдаемая при неклассических формах врожденной гиперплазии коры надпочечников, в частности - при недостаточности 21-гидроксилазы или lip-гидроксилазы, может стать причиной вторичной яичниковой гиперандрогении. Надпочечники секретируют значительные количества андростендиона, который превращается в эстрон. Эстрон по принципу положительной обратной связи стимулирует секрецию ЛГ. В результате развивается синдром поликистозных яичников [49].
Избыток андрогенов тормозит выделение гонадотроиинов и нарушает циклические процессы в яичниках: подавляется рост и созревание фолликулов на ранних стадиях фолликулогенеза, возникает аменорея; овуляция происходит, но развившее желтое тело неполноценно, несмотря на регулярные менструации, имеется недостаточность лютеииовой фазы (НЛФ) [63].
Сочетанная гиперандрогения, клиника и диагностика
Механизмы развития повышенного синтеза андрогенов в стероидпродуцирующих органах разнообразны. В то же время существует тесная функциональная взаимосвязь надпочечников и яичников, которые в процессе эмбрионального развития возникли из одного зачатка. Этим определяется сходство многих ферментных систем, которые принимают участие в стероидогенезе в этих органах и взаимосвязь гормонов, синтезируемых надпочечниками и яичниками. В наше время не вызывает сомнения возможность одновременного нарушения функции коры надпочечников и яичников.
Сочетание яичниковой и надпочечниковой форм имеет место у 57-58% пациенток с гиперандрогенией. Эта группа пациенток наиболее неоднородна по содержанию гормонов и клиническим параметрам, причем среди женщин с гиперандрогенией она наиболее многочисленна [15, 63, 85, 144, 161, 163].
Наиболее распространен пример сочетанной гиперандрогении -вторичный СПКЯ на фоне стертых форм АТС [65, 86, 162]. Очевидно, что СПКЯ является многофакторным заболеванием с гиперандрогенией различной природы. И степень выраженности гипериродукции андрогенов яичниками не всегда коррелирует с уровнем ЛГ\ У достаточно большого числа пациенток имеет место сопутствующая надпочечниковая гиперандрогения. Результаты исследования Pabon и соавт. свидетельствуют о наличии ЛГ-рецепторов на поверхности стероидпродуцирующих клеток сетчатой зоны коркового вещества надпочечников [118, 145, 164],
Таким образом, гиперандрогения как при овариальном нарушении стсроидогенеза, так и при нарушении стероидогеиеза в надпочечниках, как правило, имеет смешанный генез [129].
На основании этих представлений Е.М. Вихляевой (1973г.) и М.Л. Крымской (1980г.) предложена классификация СПКЯ с выделением трех форм: типичной, сопровождающейся яичниковой гиперандрогенией («первичные» поликистозные яичники); сочетаниой, или смешанной, которая включает в себя яичниковую и надпочечниковую гиперандрогению, и центральную, которая обусловливает гиперандрогению и выраженную дисфункцию центральных отделов репродуктивной системы с преобладанием нейрообменно-эндокринных нарушений («вторичные» поликистозные яичники) [11, 135].
Трудности установления причины гиперандрогении связаны с тесным переплетением функции яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза друг с другом. Так что поражение любого из этих отделов половой системы женщины не может не оказывать влияния на состояние других ее звеньев и в итоге - на функциональное состояние репродуктивной системы в целом.
Вопрос о вкладе надпочечниковых стероидов в избыточную продукцию андрогенов у женщин с синдромом овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза остается дискуссионным и сегодня.
В формировании надпочечниковой гиперандрогении у пациенток с СПКЯ могут участвовать как минимум два механизма: 1) активация инсулином фермента Р450С17 посредством тех же генных изменений, что и в яичниках; 2) активация оси АКТГ-надпочсчник вследствие патологических нарушений в гипоталамо-гипофизарных взаимоотношениях [82, 157, 172].
По мнению Moller и соавт., это связано с серинфосфорилированием цитохрома Р450с17а, который является ключевым ферментом, контролирующим биосинтез андрогснов не только в яичниках, но и в надпочечниках (повышая активность 17,20-лиазы) [121, 141].
Вклад сетчатой зоны коры надпочечников в гиперпродукцию андрогеїюв при СПКЯ составляет приблизительно 50% [117]. У пациенток с СПКЯ действительно отмечается усиление деятельности фермента 17а-гидроксилазы и снижение активности Зр-HSD в коре надпочечников. Вероятна роль генетически детерминированной диерегуляции цитохрома Р450С17. В последние годы данная гипотеза нашла подтверждение в многочисленных исследованиях [147, 121, 140, 153, 168].
Возможно, гиперинсулинсмия активирует чувствительность к АКТГ всех зон коркового слоя надпочечников. У гиперинсулинемических женщин с СПКЯ может быть повышена секреция не только ДГА и ДГА-С, но и прогестерона, 17-ОНР, андростендиона, тестостерона и кортизола [137, 148, 174]. По мнению ученых, повышение синтеза кортизола, как и ДГА-С, у пациенток с висцеральным ожирением является следствием активации центральных механизмов секреции кортиколиберина и соответственно АКТГ и стероидогенной функции надпочечников. Изменение секреции кортизола при СПКЯ заслуживает внимания в связи с тем, что ожирение (иногда диспластическое) является клинической особенностью СПКЯ. Однако принято различать [93, 173] первичные (истинный СПКЯ) и вторичные поликистозные яичники (на фоне хронической ановуляции неовариального генеза). В частности, формирование вторичных поликистозных яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме подразумевает вовлеченность в патологический процесс гипоталамическои дисфункции. При этом следует проводить малый дексаметазоновыи тест с целью исключения синдрома Кушинга.
Спорным остается вопрос об активности фермента 5а-редуктазы при гиперандрогенных состояниях, т.е. фермента, который вовлечен как в обмен кортизола, так и в метаболизм андрогенов. Большинство исследователей считают, что активность 5а-редуктазы на фоне гиперандрогении повышена.
Barnes и Rosenfeld предположили повышенную активность ферментов (17-гидроксилазы и 17,20-лиазы), ответственных за продукцию 17-гидроксипрогестерона (17-ОП), и превращение 17-ОП в А, при СПКЯ как в яичниках, так и в надпочечниках. Эти ферменты являются взаимосвязанными компонентами энзимной системы цитохрома 17Р450. Учитывая данные, приведенные выше, нельзя исключить влияния на активность указанной системы АКТГ, ЛГ, ИФР-1 и инсулина [146, 154, 166].
Согласно результатам последних исследований, проведенных при изучении стероидогенеза в яичниках и надпочечниках у женщин с СПКЯ на фоне нарушенной чувствительности к инсулину, было отмечено, что острая нагрузка данным гормоном приводит к увеличению продукции не только овариальных андрогенов, но и к повышению чувствительности сетчатой зоны коркового вещества надпочечников к АКТГ, а также к повышению уровня DHEA-S (нельзя исключить и оптимизацию ЛГ-индуцированного стероидогенеза в надпочечниках) [73].
Гиперандрогения смешанного происхождения может быть обусловлена генетическим дефектом зр-гидроксистсроиддегидрогсназы. Этот ферментный комплекс имеется в яичниках, надпочечниках и периферических тканях и превращает дегидроэпиандростерон в андростендион, прегненолон - в прогестерон и 17-гидроксипрегненолон - в 17-гидрокси прогестерон. Клинические проявления недостаточности Збета-гидроксистеро иддегидрогеназы обусловлены накоплением дегидроэпиандростерона — слабого андрогена [31, 176]. Умеренное повышение уровня тестостерона в сыворотке обусловлено его образованием в периферических тканях (в этих тканях дефект Зр-гидроксистероиддегидрогеназы не проявляется).
Гипераидрогению смешанного генеза (яичниковая и надпочечниковая) наблюдают у женщин с гииоталамо-гипофизарной дисфункцией (гипоталамичсский синдром, нейрообменно-эндокринный синдром).
Патогномоничными признаками гипоталамо-гипофизарной дисфункции служат изменения биоэлектрической активности мозга, обнаруживаемые при электроэнцефалографии, которые клинически проявляются вегето-невротическими расстройствами и полипитуитарной дисфункцией (гипофиза, яичников (вплоть до СПКЯ), надпочечников, щитовидной железы, поджелудочной железы) в сочетании с нарушениями жирового обмена и артериальной гипертензией, вплоть до формирования метаболического синдрома. Особенностью данной патологии считают активное участие в патогенезе обменных нарушений кортизола и инсулина.
Методы обследования больных
В настоящей работе применялись следующие методы исследования: 1. Общеклинические исследования: а) сбор анамнеза б) определение степени гирсутизма (подсчет индекса Ферримана Галвея) в) антропометрическое исследование (вес, рост, ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ) 2. Оценка репродуктивной системы: а) ультразвуковое сканирование органов малого таза б) определение пептидных и половых стероидных гормонов 3. Оценка соматического статуса: а) биохимический анализ крови (углеводный статус) б) обследование сопутствующей соматической патологии в) исследования сие темы гемостаза (по показаниям) 4. Статистический анализ полученных данных
Для оценки состояния репродуктивной системы проводился анализ наследственности по I-IT линиям родства на наличие соматических и гинекологических заболеваний, нарушений менструальной и репродуктивной функции.
По данным анамнеза пациенток проводилась оценка возраста менархе, характера становления менструальной функции, регулярность менструального цикла, продолжительность менструации, наличие и тяжесть предменструального синдрома, симптомов альгодисменореи. Особенности и длительность менструальной функции оценивались по меноциклограмм.
Состояние генеративной функции оценивалось по числу, течению и исходу беременностей (роды, аборты самопроизвольные или искусственные), наличие гинекологических заболеваний - воспалительные, опухолевидные и опухолевые заболевание придатков, матки, шейки матки, влагалища, гиперпластические процессы эндометрия и эндоцервикса.
С целью определения степени тяжести оволосении, проводилось расчет гирсутного числа с помощью шкалы Ферримена - Гальвся с учетом, что 0-7 баллов слабая степень гирсутного число; от 8 до 12 баллов является умеренная степень гирсутизма, 12 тяжелая степень гирсутизма. Каждый из симптомов оценивался в зависимости от выраженности от 0 до 4 баллов (смотри приложение).
Объективное исследование включало в себя измерение роста, массы тела, индекс массы тела (ИМТ) - масса (кг)/рост2(м2) по G. Вгеу (1978). Интерпретация результатов ИМТ осуществляется следующим образом: нормальная масса тела определялась при значениях ИМТ-18,5-25,9кг/м2, избыточная масса тела 26-29,9кг/м2, ожирение I степени-30-34,5кг/м2, II степени 35-39,9кг/м2, III степени - при ИМТ 40кг/м2 (ВОЗ 1997).
А также нами определилось тип распределения жировой ткани -соотношение ОТ/ОБ. ОТ/ОБ 0,85 - верхний тип ожирения, характеризующиеся отложением жировой ткани в верхней части туловища и абдоминальной области; ОТ/ОБ 0,85 - нижний тип ожирения с распределением жира в нижней части туловища; смешанный тип, при котором имеется равномерное распределение подкожно-жировой клетчатки.
С целью оценки состояния внутренных половых органов проводилось УЗ - исследование органов малого таза на приборе «Aloka 640» с использованием конвексных и линейных датчиков частотой 2,35мГц и 3,5мГц и влагалищных датчиков частотой 5мГц. Данное исследование проводилось в динамическом режиме на 5-7 и 21-23 день менструального цикла, с оценкой толщины эндометрия, размеров яичников, состояния фолликулярного аппарата яичников. Объем яичников вычислялся по формуле: V=0,523 х L х S х Н, по Tabbach с соавт. L- длина яичника (см), S - толщина (см) Н - ширина (см) 0,523 постоянный коэффицент. Оценка гормонального спектра крови включало в себя определение в крови ЛГ, ФСГ, тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина, эстрадиола (Е2), прогестерона (Р), тестостерона общего (Т об.), тестостерона свободного (Т. св.), дигидротестостерона, 17 гидрокси прогестерона (17 ОНП), андростендиона (Ан), половой стероид связывающий гормона (ГСПГ), кортизола, дегидроандростероп сульфата на 5-7 и 21-23 дни менструального цикла, а также на фоне и после проведение гормонотерапии. Забор крови производили из локтевой вены с 8 до 10 часов утра натощак. Определение гормонов производили при помощи радиоиммунологических методов с использованием стандартных наборов.
В целях оценки углеводного обмена определяли уровень гликемии натощак. Углеводный обмен считается нормальным, если уровень содержание глюкозы в плазме венозной крови натощак составлял менее 6,1ммоль/л. Исследование свертывающей системы крови на этапе предварительного обследования проведено по показаниям, с целью исключения острого тромбоэмболического процесса на приборе тромбоэластографе фирмы «Hellige» (ФРГ). Суть исследования заключается в графической регистрации процессов образования фибрина, фибринового сгустка и его ретракции при исследовании образцы крови или плазмы с предварительной рекальцификацией раствором хлорида кальция 1,29%. При оценке тромбоэластографических показателей использовали показатель «хронометрической коагуляции», характеризующий динамику тромбоплистино-, тромбино- и фибринообразования. Определение параметра «r+k» тромбоэластограммы, где «г»- время ретракции от момента добавления раствора хлорида кальция в кюветку до образования первых нитей фибрина, что регистрируется отклонением стрелки на 1мм. Показатель «к» характеризует время образования первых нитей фибрина до образования фибринового сгустка стандартной плотности, что регистрируется отклонением стрелки на 20мм.
Свойства фибринового сгустка оцениваются с помощью определения показателей максимальной амплитуды «ма» - величины максимального отклонения стрелки прибора. Для более точной характеристики структурных свойств фибринового сгустка используется показатель «Индекс тромбодинамического потенциала» - ИТП, который вычисляется по формуле: ИТП= Ем/к; Ем=100 х Ма/100-Ма. С целью гормональной коррекции назначались следующие виды терапии: Диане-35 - 1 драже содержит 35 мкг этинилэстрадиол и 2 мг ципротерона-ацстат (регистрационный номер №012240/01 -2000 18.09.00ППР). Комбинированный низкодозированный монофазный пероральный контрацептив с антиандрогенным эффектом, содержащий эстроген - этинилэстрадиол и антиандроген с гестагенной активностью -ципротерона ацетат. Ципротерона ацетат, содержащийся в Диане-35, ингибирует влияние андрогенов, которые также вырабатываются и в женском организме. Таким образом, становится возможным лечение заболеваний, обусловленных повышенным образованием андрогенов или специфической чувствительностью к этим гормонам.
Жанин - 1 драже содержит диеногест 2 мг, этинилэстрадиол 30 мкг (регистрационный номер №013757/01-2002). Монофазный комбинированный гестаген-эстрогенныи контрацептивный препарат. Гестагенныи компонент Жанина - диеногест - является гестагсном и представляет собой дериват нортестостерона с антиандрогенной активностью (что было доказано в клинических исследованиях у больных с воспалительной угревой сыпью).
Результаты у сочетанной формой гиперандрогении ультразвукового исследования органов малого таза у больных с сочетанной формой гиперандрогении
С целью определения анатомо-функциональных особенностей яичников и матки, а также выявления органической патологии органов малого таза нами было проведено УЗИ, результаты которого представлены в таблице 9.
По данным УЗИ средние размеры матки между группами статистически не различимы. Размеры яичников у пациенток СГА были увеличены за счет кистозных включений диаметром от 6 до 12 мм, в среднем составляя 7,55±3,22мм. По данным УЗИ органов малого таза на 5-7 день менструального цикла у больных СГА и ЯГА характерным оказалось увеличение среднего объема яичников по сравнению с контрольной группой и больных НГА (во всех случаях р 0,001). У 16 (40%) пациенток СТА наблюдались мелкокистозные изменение яичников. У всех больных ЯГА наблюдалась увеличение объема яичников (больше 9 смЗ) за счет мелкокистозного изменения (табл.9) со средним диаметром фолликул до 6,33±1,22мм.
Пациентам проводилось гормональное исследование с определением промежуточных форм андрогенов. Индекс ЛГ/ФСГ, как показатель нарушения гипоталамус-гипофиз-яичниковой системы, в группах СГА и ЯГА (1,34±0,86 и 2,56±0,35, соответственно) на 5-8-й день менструального цикла оказался повышенным и достоверно отличался от данного показателя контрольной и группы (0,71±0,02) с НГА (0,73±0,04) (р 0,05 во всех случаях). Уровень ЛГ и соотношение ЛГ/ФСГ у больных ЯГА достоверно превышали показатели по сравнению с остальными группами (р 0,05).
Индивидуальный анализ состояния репродуктивной системы у больных с СГА на 21-23 день менструального цикла подтверждает, что преобладающей формой нарушения является ановуляция (п=25 - 62,5%), из них у 15-и (37,5%) гипоэстрогенная ановуляция, при этом, уровень эстрадиола во вторую фазу цикла составил 158,76±45,98пмоль/л (от 120лмоль/л - -218пмоль/л). У 7 (17,5%) пациенток СГА диагностирована нормоэстрогенная ановуляция: уровень эстрадиола составил 368,22±108,26пмоль/л (от 218пмоль/л 539пмоль/л). Гиперэстрогенная ановуляция выявлена только у 3 (7,5%) пациенток со средним уровнем эстрадиола в секреторную фазу менструального цикла 792,42±111,41пмоль/л (от 610пмоль/л -ИЮ0пмоль/л). Недостаточность лютеиновой фазы наблюдалась у 8 больных СГА (20%), при этом концентрация прогестерона в среднем составила 22,78±2,67нмоль/л (19нмоль/л - 25нмоль/л), а уровень эстрадиола - 732,67±140,99пмоль/л (600пмоль/л 949пмоль/л). У 7 (17,5%) больных СГА наблюдались полноценные овуляции: уровень эстрадиола составил 634,82±92,77пмоль/л (400пмоль/л + 897пмоль/л), а прогестерона -47,32±13,13нмоль/л (25,7нмоль/л + 62,9нмоль/л) (табл. 13, рис.3,4). достоверно различимы между группами (р 0,001). Гормональная характеристика больных с различными формами гиперандрогении представлена в таблицах 12 и 13.
По нашим данным, уровень общего тестостерона на 5-7-й день менструального цикла у женщин с СГА (3,93±1Д6нмоль/л) и ЯГА (4,16±0,43нмоль/л) был выше соответствующего показателя в группе с НГА (2,б8±0,23нмоль/л) (р 0,01) и контроля (1,18±0,12нмоль/л) (р 0,01).
Уровень ГСПГ на 5-7-й день менструального цикла у больных СГА достоверно снижен (38?54гЫ6,52нмоль/л), по сравнению с остальными группами сравнения (65,01±6,16нмоль/л, 59,75±8,66нмоль/л и 66,01±6,61 во П-ой, Ш-ей и контрольной группах соответственно, р 0,01 во всех случаях), что и увеличивает биодоступность андрогенов у больных СГА почти что вдвое. Свободная фракция тестостерона на 5-7-ой день менструального цикла выше у больных СГА (6,05± 1,21 пг/мл) по сравнению с остальными группами (3,22±1?15пг/мл, 3,96±0,72пг/мл и 2,22±0,41 пг/мл во П-ой, Ш-ей и контрольной группах соответственно) (р 0,01 во всех случаях). Свободная фракция тестостерона на 21-23-й день менструального цикла также выше у больных СГА (4,97±3,23пг/мл) по сравнению с остальными группами (1,83±0,32ш7мл, 2,93±0,13пг/мл и 2,18±0,41пг/мл во П-ой, Ш-ей и контрольной группах соответственно) (р 0,01 во всех случаях).
Яичники также являются источником 50% всей продукции андростендиона. По нашим данным уровень андростендиона у больных СГА на 5-7-й день менструального цикла составляла 12,84±5,59нмоль/л и в динамике менструального цикла изменяется незначительно и составляет в среднем 13,18±4,56нмоль/л (рис.3). Уровень андростендиона достоверно выше у больных СГА, по сравнению с II (р 0,01) и контрольной группой (р 0,01). Наиболее высокие показатели андростендиона нами было получено у больных с ЯГА (17,70±2,87 нмоль/л) достоверно превышающие показатели андростендиона в группах СГА (12,84±5,59 нмоль/л) (р 0,01) и НГА (10,51±2,07 нмоль/л) (р 0,01) (рис.5, табл.12,13).
