Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные тенденции изучения проблемы гестоза с иммунологических позиций 12
1.1. Основные концепции этиопатогенеза гестоза на современном этапе 12
1.2. Гестоз как иммунокомплексный процесс повреждения сосудов плаценты и жизненно важных органов 16
1.3. Оценка степени тяжести гестоза в мировой практике 24
1.4. Нейроспецифические белки как маркеры нарушения резистентности гематоэнцефалического барьера и степени повреждения клеток головного мозга 36
Глава 2. Клиническая характеристика пациенток и методы исследования 47
2.1. Клиническая характеристика обследуемых женщин 47
2.1.1. Анализ материнской смертности от гестоза и его осложнений 47
2.1.2. Исследование нейроантител: первый этап 58
2.1.3. Исследование нейроантител: второй этап 79
2.2. Общее обследование 107
2.3. Специальные методы исследования 107
2.3.1. Иммунохимическое исследование 107
2.3.2. Методы статистического анализа 109
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1. Ценность клинико-лабораторных данных в определении степени тяжести гестоза у погибших пациенток (анализ материнской смертности) 111
3.2. Результаты исследования нейроантител в прогнозировании гестоза (первый этап) 117
3.3. Результаты исследования нейроантител в оценке степени тяжести гестоза (второй этап) 129
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 148
Выводы 173
Практические рекомендации 175
Список литературы 176
- Основные концепции этиопатогенеза гестоза на современном этапе
- Гестоз как иммунокомплексный процесс повреждения сосудов плаценты и жизненно важных органов
- Клиническая характеристика обследуемых женщин
- Ценность клинико-лабораторных данных в определении степени тяжести гестоза у погибших пациенток (анализ материнской смертности)
Введение к работе
До настоящего времени гестоз остается одной из наиболее сложных и обсуждаемых проблем акушерской науки и практики. Это тяжелое осложнение развивается практически у каждой четвертой-пятой беременной - в 17-24% случаев, а в специализированных стационарах высокого риска частота гестоза достигает 28-30% и не имеет тенденции к снижению [1, 32, 54, 59, 65, 67, 70].
Гестоз по-прежнему остается одной из ведущих причин материнской смертности в России, занимая в ее структуре 1-2-3-е место наряду с абортами и кровотечениями [16, 17, 18, 32, 41, 53, 70, 83]. Так по данным Росстата, материнская смертность от гестоза в 2001 г. составила 17,7 %, в 2002 г.- 15,6 %, в 2003 г. - 13 %, в 2004 г. - 15,1 %, в 2005 г. - 12,7 %. В Москве материнская смертность от гестоза и его осложнений также занимает одно из первых мест, составляя от 17 до 28 % в год [16, 17, 18, 41]. По данным ВОЗ примерно 192 женщины умирает ежедневно в связи с эклампсией и осложнениями тяжелого гестоза [173].
Несмотря на успехи в профилактике, диагностике и лечении, перинатальная смертность при гестозе в 3-4 раза превышает популяционную и составляет 18-30 %о, перинатальная заболеваемость также не имеет устойчивой тенденции к снижению (640-780 %о) [1, 54, 59].
Учитывая разнообразие предложенных клиницистам шкал и методик, до сих пор не существует способа, позволяющего с достаточной степенью достоверности определять степень тяжести гестоза и прогнозировать его дальнейшее течение. Не всегда выраженность отеков, протеинурии и артериальной гипертензии отражает истинную тяжесть патологических процессов при гестозе. По данным различных авторов при тяжелой преэклампсии и эклампсии может отсутствовать тот или иной симптом в 15-25 % случаев, а судорожный синдром у каждой пятой пациентки развивается на фоне умеренной гипертензии [149, 300, 301].
В настоящее время общепринято, что причиной множественных и разнообразных симптомов гестоза является системная активация эндотелия сосудов [22, 49, 53, 56, 59, 60, 66, 42, 57, 90, 98, 106, 108, 124, 128, 139, 146, 147, 172, 177, 180, 185, 199, 215, 216, 225, 243, 247, 294, 302, 310, 311, 313, 320, 346, 348], однако до сих пор не изучен тот патологический фактор, который непосредственно вовлечен в данный процесс.
Анализ литературы и собственных данных позволяет предполагать, что при гестозе имеет место иммунокомплексное повреждение сосудов плаценты и всех жизненно важных органов, в том числе головного мозга, с развитием системного провоспалительного ответа [20, 21, 28, 39, 43, 59, 60, 115, 132, 134, 146, 302, 322, 343].
Недоступность для непосредственного исследования структурных нарушений эндотелия диктует необходимость поиска чувствительных методов определения причин эндотелиальной дисфункции, учитывая её важную роль в генезе сосудистых нарушений у беременных, с целью прогнозирования и оценки степени тяжести гестоза.
Принимая во внимание патоморфологические изменения в головном мозге женщин и их плодов, погибших от тяжелых форм гестоза и его осложнений, неврологические симптомы, возникающие у беременных при нарастании тяжести гестоза и развитии эклампсии, гипоксически-ишемическое поражение ЦНС плода и новорожденного при наличии гестоза у матери, развитие оксидантного стресса и эндотелиальной дисфункции у плодов пациенток с преэклампсией, а также сроки возникновения гестоза (вторая половина беременности), совпадающие по времени с развитием ЦНС плода, мы решили исследовать функциональное состояние ГЭБ на основании иммунохимического исследования антител к нейроспецифическим антигенам NSE (нейроспецифическая енолаза) и GFAP (глиофибриллярно-кислый протеин) в сыворотке крови беременных с гестозом.
Выбор указанных нейроантигенов для исследования основан на том, что NSE является наиболее специфичным маркером повреждения зрелых дифференцированных нейронов, a GFAP - астроцитов [2, 5, 14, 55, 74, 75, 76, 77]. При нарушении резистентности ГЭБ, повреждении нейронов и астроцитов патологические уровни NSE и GFAP определяются в сыворотке крови. Учитывая, что данные нейроантигены отделены от клеток иммунной системы гематоэнцефалическим барьером, их появление в крови сопровождается синтезом антител к ним и образованием ИК [2, 3, 6, 26, 27, 34, 55, 71, 78].
Превышение скорости образования ИК, состоящих из нейроантигенов, нейроантител и комплемента, над скоростью их элиминации у беременных с гестозом может привести к развитию нейроиммунного процесса и повреждению эндотелия сосудов системы микроциркуляции (острый иммунокомплексный эндотелиоз). Определение уровней антител к NSE и GFAP в определенной степени позволяет оценить тяжесть и глубину происходящих при гестозе патологических изменений.
Целью настоящего исследования явилась оптимизация исходов беременности и родов у пациенток с гестозом путем изучения возможности прогнозирования и оценки степени тяжести указанного осложнения беременности с использованием антител к нейроспецифическим антигенам NSE и GFAP.
Для достижения цели исследования поставлены следующие задачи:
1. Изучить клинико-лабораторные данные в оценке степени тяжести гестоза на основании анализа материнской смертности в Москве при данном осложнении беременности за 1991-2005 гг.
2. Определить содержание анти-NSE- и aHTH-GFAP-антител в сыворотке крови здоровых небеременных и здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью.
3. Исследовать прогностическую значимость определения уровней нейроантител у беременных с факторами риска развития гестоза, а также выявить срок беременности, в котором впервые регистрируется достоверное изменение концентрации антител у беременных с гестозом по сравнению с их исходным уровнем.
4. Изучить корреляционную связь между концентрацией нейроантител в сыворотке крови беременных с гестозом и клинико-лабораторными данными, исходами беременности и родов и определить роль указанных антител в оценке степени тяжести гестоза.
5. Разработать прогностические критерии развития гестоза и критерии оценки его тяжести по данным иммунохимического исследования сыворотки крови беременных.
Научная новизна:
1. Впервые доказана прогностическая значимость патологического повышения концентрации нейроспецифических антител в сыворотке крови беременных в плане дальнейшего развития гестоза: рост уровней анти-NSE- и анти-GFAP- антител наблюдается за 2-10 недель до появления первых клинических симптомов гестоза; при этом, чем раньше это происходит, тем тяжелее протекает гестоз.
2. Установлено появление антител к NSE и GFAP в сыворотке крови беременных только после 22-24 недель беременности, что совпадает по времени с процессом созревания центральной нервной системы плода (неокортекса).
3. Впервые показано, что развитие гестоза сопровождается существенным повышением уровней антител к НСБ в сыворотке крови беременных; установлена прямая корреляционная связь между уровнем антител к NSE и GFAP и степенью тяжести гестоза.
Получен патент РФ № 2287823 на изобретение «Способ прогнозирования гестоза».
Практическая значимость: 1. Выявление повышенных уровней антител у беременных группы риска по развитию гестоза позволяет своевременно начать лечение развивающегося гестоза, провести полноценное комплексное обследование, выработать тактику ведения беременности.
2. Основными критериями тяжелого гестоза, при которых определяются максимальные уровни нейроантител, высокая материнская и перинатальная смертность, являются: манифестация гестоза до 32 недель беременности, длительность его течения свыше 7-8 недель, максимальная выраженность хотя бы одного из клинических симптомов гестоза (отеки, протеинурия, гипертензия), наличие ФПН и НМППК.
3. Понимание гестоза как иммунокомплексного осложнения беременности имеет существенное значение, так как позволяет развивать новые терапевтические подходы к его лечению и профилактике.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Материнская смертность при гестозе обусловлена тяжелым, сочетанным, рано начавшимся (до 30-32 недель беременности) и длительно текущим (свыше 4 недель) гестозом, при этом клинико-лабораторные данные не всегда позволяют оценить истинную тяжесть данного осложнения беременности.
2. Антитела к NSE и GFAP в сыворотке крови здоровых небеременных, а также здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью либо не определяются, либо присутствуют в минимальной концентрации, вне зависимости от возраста и срока беременности.
3. Повышение уровней aHTH-NSE-антител свыше 0,4 мкг/мл, анти-GFAP-антител свыше 0,5 мкг/мл в сыворотке крови беременных группы риска по развитию гестоза после 22 недель гестации с высокой вероятностью (95,1 %) позволяет прогнозировать развитие гестоза до его клинической манифестации.
4. Определение уровней нейроантител в сыворотке крови беременных с гестозом позволяет оценить степень тяжести данного осложнения беременности: концентрация анти-NSE- и анти-ОРАР-антител до 0,7 и 1,0 мкг/мл соответственно свидетельствует о гестозе легкой степени; свыше 2,0 и 2,3 мкг/мл - о тяжелом гестозе; промежуточные значения антител - о гестозе средней тяжести.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на VII Всероссийском научном форуме "Мать и дитя", Москва, 11-14 октября 2005 г; VIII Всероссийском научном форуме "Мать и дитя", Москва, 3-6 октября, 2006 г; Российском медицинском форуме «Фундаментальная наука и практика», Москва, 18-20 октября 2006 г.: Русско-Германском конгрессе, 4 октября 2005 г.; XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 3-7 апреля 2006 г.; XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 16-20 апреля 2007г.; заседании Бюро ОКМ РАМН 26 апреля 2007 г.
Внедрение результатов работы. Полученные результаты включены в лекционный курс кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова. Предложенные критерии оценки степени тяжести гестоза используются в практической работе род. домов г. Москвы №№ 11 и 27, Центра планирования семьи и репродукции № 3.
Структура и объем диссертации.
Структура диссертации традиционна, ее текст изложен на 214 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав, посвященных материалам и методам и результатам собственных исследований, обсуждения результатов, общих выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 86 отечественных и 271 иностранных авторов. Текст диссертации проиллюстрирован 63 таблицами, 16 рисунками и диаграммами, 2 схемами.
Основные концепции этиопатогенеза гестоза на современном этапе
Несмотря на то, что эклампсия как судорожный синдром, возникающий во время беременности и в родах, известна еще со времен Гиппократа, в вопросах этиопатогенеза гестоза до сих пор остается больше вопросов, чем ответов. Существует множество теорий этиологии и патогенеза данного осложнения беременности, и их количество увеличивается с каждым годом, что свидетельствует об отсутствии единой концепции возникновения гестоза.
В настоящее время достоверно известно, что гестоз - это осложнение, уникальное для человеческой беременности и не встречается в природе у животных [226, 252, 271], связанное с наличием живого плода и плаценты [59, 300] и возникающее только во второй половине беременности (после 20 недель гестации) [213, 244, 283, 285, 295, 300, 301, 303, 343].
Согласно данным мировой литературы в изучении проблемы гестоза на современном этапе можно выделить 4 основных этиологических фактора, вовлеченных в развитие данного осложнения беременности [244, 284, 285, 287, 300, 301, 342, 343]: плацентарная ишемия, оксидантный стресс, иммунологическая дизадаптация и генетическая предрасположенность. Однако, по мнению большинства ученых, при гестозе чаще всего имеет место сочетание этих факторов, что в конечном итоге приводит к повреждению и нарушению функций эндотелия, развитию системного воспалительного ответа [22, 49, 53, 56, 59, 60, 66, 42, 57, 90, 98, 106, 108, 124, 128, 139, 146, 147, 172, 177, 180, 185, 199, 215, 216, 225, 243, 247, 294, 302, 310, 311, 313, 320, 346, 348].
Гипотеза плацентарной ишемии предполагает, что гестоз начинается с неспособности спиральных артерий адекватно расширяться в ответ на повышенные потребности в кровоснабжении плода и плаценты по мере прогрессирования беременности [16, 33,40, 94, 100, 124, 126, 127, 133, 142, 148, 159, 160, 161, 164, 194, 197, 236, 237, 246, 256, 268, 300, 301, 326, 343]. При этом инвазия трофобласта и последующее ремоделирование маточно-плацентарных артерий, особенно в течение второй волны инвазии, являются неполноценными: диаметр спиральных артерий составляет лишь 30-40 % необходимой величины для физиологического течения беременности. В результате снижается плацентарная перфузия, возникает плацентарная ишемия. Однако периоды ишемии сменяются восстановлением нормальной оксигенации (реперфузия), что приводит к образованию реактивных соединений кислорода, свободных радикалов, активации перекисного окисления липидов и другим биохимическим нарушениям, описываемым как оксидантный стресс.
Нарушение процесса инвазии цитотрофобласта с развитием ишемии плаценты в настоящее время не считается единственной причиной гестоза, а рассматривается как предрасполагающий фактор, поскольку отсутствует корреляция между материнскими и плодовыми проявлениями данного осложнения беременности [108, 180, 300].
Подтверждением данному факту служат исследования зарубежных авторов, которые обнаружили отсутствие инвазии цитотрофобласта в миометральные сегменты спиральных артерий при умеренной преэклампсии только в 40 - 50 %, при тяжелой - в 71 - 75 %, в то же время у здоровых беременных без гестоза в 13 - 20 % инвазия трофобласта также отсутствовала [94, 164]. Положительная прогностическая точность нарушения маточно-плацентарного кровотока в развитии преэклампсии по данным различных авторов составляет около 30 % (от 6 до 50 %) [255, 261, 283, 306, 312, 337, 349, 350].
Известно также другое исследование, которое показало отсутствие корреляции между тяжестью клинических симптомов гестоза у матери и выраженностью морфологических изменений в плаценте (инфаркты, тромбоз, участки микроотслойки плаценты, изменения в сосудах) [357].
Согласно гипотезе окислительного напряжения, оксидантный стресс, возникающий вторично в ишемизированной плаценте, передается в системную циркуляцию матери, что приводит к оксидантному повреждению эндотелия всех сосудов микроциркуляции и развитию эндотелиоза, характерного для гестоза. В эндотелиоцитах происходит активация перекисного окисления липидов и фосфолипаз с образованием токсичных радикалов. Одновременно с активацией перекисного окисления липидов имеет место снижение антиоксидантной активности сыворотки, развивается дефицит полиненасыщенных жирных кислот [103, 163, 174, 190, 208, 262, 267, 286, 299, 317, 328]. При наличии метаболических нарушений (особенно дислипидемии) и/или предрасположенности (например, гипергомоцистеинемия, дефицит антиоксидантной защиты), снижение плацентарной перфузии может приводить к оксидантному стрессу, эндотелиальной дисфункции и гестозу [253, 255].
Иммунологическая теория рассматривает гестоз как иммунологическую дизадаптацию, материнскую аллоиммунную реакцию на фетальный аллотрансплантант, которая сопровождается выработкой различных антител и ИК. В пользу причастности нарушения иммунологических взаимоотношений между матерью и плодом свидетельствуют результаты эпидемиологических исследований: снижение риска преэклампсии после первой беременности, предшествующего аборта, повышение риска при смене партнера, инсеминации спермы донора или донации яйцеклетки и др. [29, 72, 79, 88, 115, 134, 137, 138, 193,211,243,290,294].
Наряду с нарушением иммунологических взаимоотношений матери и плода, появились исследования, которые указывают на возможность аутосомно-рецессивного пути наследования и роли генов плода в развитии гестоза [42, 201, 218, 269, 300, 336, 343]. В пользу генетической предрасположенности свидетельствуют исследования, в которых отмечено повышение риска развития гестоза у дочерей, сестер и внучек женщин с гестозом в анамнезе, но не у родственниц по мужской линии [122, 125, 144, 245, 343]. В некоторых публикациях отмечен более высокий риск гестоза у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными [288].
В настоящее время предполагают, что предрасположенность к развитию преэклампсии основана на сложных взаимодействиях материнского и плодового генотипов, в том числе системы HLA, подтверждая иммунный характер данного осложнения беременности [201, 218, 269, 336].
На фоне нерешенных вопросов неоспоримым достижением является признание большинством ученых в мире, что в основе развития клинических проявлений гестоза лежит генерализованное повреждение эндотелия сосудов.
Эндотелиоз по определению - это совокупность изменений эндотелия кровеносных сосудов при гиперергических реакциях организма в виде набухания, пролиферации, разрыхления и слущивания. Все перечисленные патофизиологические изменения описаны при гестозе [46, 49, 52, 57].
Считается, что повреждение эндотелия является частью системной воспалительной реакции, о чем свидетельствует активация моноцитов, гранулоцитов и лейкоцитов, компонентов комплемента, системы свертывания крови, избыточная экспрессия молекул адгезии, повышенный выброс в кровоток провоспалительных цитокинов [83, 90, 106, 108, 123, 124, 128, 143, 147, 158, 172, 180, 199, 215, 217, 219, 225, 226, 239, 244, 283, 290, 298, 300, 302, 310,343,348,357].
Гестоз как иммунокомплексный процесс повреждения сосудов плаценты и жизненно важных органов
Иммунологическая теория развития гестоза, как наиболее перспективная и аргументированная, основывается на многих иммунологических феноменах, описанных у женщин с гестозом: выявление циркулирующих иммунных комплексов, активация комплемента; обнаружение депозитов, содержащих комплемент и иммунные комплексы, в спиральных артериях, плаценте, печени, почках, коже; нарушение Thl/Th2 иммунологического профиля, повышение концентрации провоспалительных цитокинов [22, 88, 103, 108, 115, 137,138, 158, 193, 212, 225, 290, 294, 300, 339, 343, 356].
Установлено, что основная роль в повреждении эндотелия при гестозе принадлежит иммунологическим нарушениям. Анализ литературы и собственных данных позволил выявить патогенетическое значение аутоантител и ИК в развитии чрезмерного провоспалительного ответа на беременность при гестозе [20, 21, 28, 39, 43, 59, 115, 132, 134, 145, 146, 343].
Интересно, что клинические признаки гестоза во многом напоминают системные иммунные васкулиты [96, 145, 146, 277], а общая особенность таких васкулитов, как известно, - отложение ИК в стенках кровеносных сосудов.
В пользу иммунного характера повреждения эндотелия сосудов при гестозе свидетельствуют многие исследования.
Иммуноморфологическое изучение плацент женщин с гестозом показало наличие ИК и комплемента в сосудах и ткани плацент, а также нарастание всех иммунологических показателей с увеличением тяжести гестоза (СЗ-фракции комплемента, IgA, IgM, IgG, ИК, цитокинов): при тяжелом гестозе иммунологические повреждения плаценты достигают максимального уровня [10, 11, 21, 33, 52, 121, 145, 146, 343].
Подтверждением иммунокомплексного повреждения различных органов и тканей при гестозе является выявление ИК и комплемента в биоптатах ткани печени [93, 146], почек [43, 146, 152], кожи [146, 176], сосудах плацентарной площадки [146, 202].
При иммуноморфологическом исследовании биоптатов почек пациенток с тяжелым гестозом в анамнезе в стенках капилляров клубочков и мезангии выявлены иммуноглобулины основных классов (IgA, IgM, IgG), СЗ-фракция комплемента, фибрин. Морфологически повреждение почек при гестозе характеризуется увеличением и отеком гломерул вследствие гипертрофии эндотелиальных (в основном) и мезангиальных клеток, которые сдавливают капиллярную мембрану, так называемый гломерулярно-капиллярный эндотелиоз [43, 193, 283, 284, 347].
Отложение и фиксация на мембранных структурах плацентарного барьера ИК, сорбирующих комплемент, приводит к повреждению эндотелия сосудов, капилляров, мембран клеток синцитиотрофобласта. В области отложения ИК и цитокинов наблюдаются дистрофические процессы, разрушение синцитиотрофобласта, массивное отложение фибриноида, выявляются очаги некроза и кровоизлияний в базальной пластине. Кроме того, в тканях, окружающих фиксированные ИК наблюдается лимфоидная инфильтрация [10, 11, 21, 22, 42]. Перечисленные изменения сопровождаются утолщением стенки сосудов с облитерацией их просвета и развитием атероматоза, что способствует формированию плацентарной недостаточности.
Отложение ИК на мембранах эндотелия сосудов приводит к постепенному разрушению всех элементов нормальной структуры эндотелиоцитов (гранулярного ретикулума, митохондрий). Одним из специфических свойств ИК в избытке антигена является проникновение ИК через межэндотелиальные щели капилляров к базальной мембране, где они осаждаются, сорбируя на себе СЗ-фракцию комплемента, и вызывают специфический хемотаксис нейтрофилов, макрофагов, лимфоидных клеток, которые выделяют в окружающие ткани различные биологически активные вещества и цитокины. В конечном итоге развиваются патологические реакции, определяемые как иммунологическое воспаление и некроз [10, 11, 21, 52, 121, 145, 146].
ИК, проникая по межклеточным пространствам, нарушают связь эндотелиоцитов с базальной мембраной, что приводит к отторжению клеток эндотелия, которые попадают в просвет сосуда и в кровоток и определяются в крови беременных с гестозом в избыточном количестве [42, 56]. На месте дефекта эндотелия происходит образование тромбов, активируется свертывающая система крови.
Методом электронной микроскопии показано, что интенсивное разрушение мембран синцитиотрофобласта и эндотелия сосудов происходит именно в местах отложения ИК и цитокинов [10, 21, 121, 146, 343].
Установлено, что ИК образуются и при физиологическом течении беременности. Многими авторами признается, что патофизиологическая основа гестоза - чрезмерный процесс образования ЦИК, ведущий к системному иммунологическому воспалению сосудов [146, 158, 243, 275, 276, 294]. Однако наиболее ранние исследования по данной проблеме выявили, что уровни ИК при умеренной преэклампсии (учитывая двухстепенную классификацию преэклампсии) и у здоровых беременных достоверно не отличаются и повышаются лишь при тяжелой преэклампсии [89, 99, 188, 209, 241, 280, 340, 344].
Полученные результаты подвергли сомнению иммунокомплексную теорию возникновения гестоза, тем не менее, в других исследованиях было отмечено увеличение количества ЦИК у беременных с преэклампсией по сравнению со здоровыми, наиболее существенное при ее тяжелых формах [102, 162, 224, 232, 254, 289, 308, 330, 335].
В пользу иммунной природы системного воспалительного ответа свидетельствуют исследования, показавшие профилактический эффект применения глюкокортикоидных препатаров на развитие гестоза, а также отсутствие прогрессирования уже развившегося гестоза на фоне данных препаратов [44, 146, 234]. В последнее время исследуется использование препаратов прогестерона в качестве профилактики патологической инвазии трофобласта и развития гестоза, однако их эффективность по одним данным достаточно выражена, по другим - сомнительна [242].
Клиническая характеристика обследуемых женщин
Проведен ретроспективный анализ 95 историй беременности и родов, патологоанатомических протоколов вскрытий погибших от гестоза и его осложнений в Москве в 1991 - 2005 годы. Работа выполнена на базе Московского городского центра патологоанатомических исследований при ГКБ №33 (руководитель - главный патологоанатом Департамента здравоохранения г.Москвы, д.м.н., профессор Зайратьянц О.В.).
Возраст погибших женщин составил от 18 до 46 лет (в среднем 28,8 ±7,1 лет), причем 58 (61,1 %) из них были старше 28 лет. Число первородящих и повторнородящих достоверно не отличалось - 43 (45,3 %) и 52 (54,7 %) соответственно; 23 (24,2 %) погибшие пациентки - первородящие старше 28 лет, 15 (15,8 %) имели 3 и более родов в анамнезе. Число первобеременных составило 41 (43,2 %), повторнобеременных - 54 (56,8 %), р 0,05.
При изучении соматического анамнеза только у 4 погибших женщин не было выявлено никакой экстрагенитальной и гинекологической патологии (так называемый "чистый" гестоз), в остальных случаях (94,9 %) гестоз был сочетанным. 17 женщин (17,9 %) не наблюдались в женской консультации и госпитализированы в большинстве случаев после приступов эклампсии (экстрагенитальные и гинекологические заболевания в этой группе выявлены во время патологоан атомического исследования). Таким образом, более трети погибших пациенток (35,8 %) страдали заболеваниями сердечно-сосудистой системы, каждая четвертая (23,2 %) -заболеваниями почек, 33,7 % - нейрообменно-эндокринными заболеваниями, в 5,3 % выявлены онкологические заболевания различной локализации. В 56 (59 %) наблюдениях имело место сочетание 2-3-х и более заболеваний, т.е. крайне отягощенный соматический анамнез.
Из гинекологических заболеваний чаще всего встречались хронические воспалительные заболевания матки и придатков (в 37,9 %), эктопия шейки матки (в 27,4 %), а также инфекции половых органов (в 33,7 %). В 12,6 % имела место дисфункция яичников, в 6,3 % - миома матки и бесплодие.
В 8 (8,4 %) наблюдениях беременность была многоплодной (дихориальные диамниотические двойни).
Особенности течения беременности проанализированы у 78 погибших, наблюдавшихся в женских консультациях (табл. 3). Среди осложнений в первом триместре беременности отмечены в основном угроза прерывания у 15 (19,2 %), ранний токсикоз - у 38 (48,7 %), анемия - у 29 (37,2 %). Однако в 11,5 % первый триместр протекал без осложнений.
Второй триместр беременности практически во всех наблюдениях протекал с осложнениями. Отмечена высокая частота угрозы прерывания беременности (в 33,3 %), обострения хронических заболеваний почек (17,9 %), ухудшение течения заболеваний сердечно-сосудистой системы (23,1 %), суб- и декомпенсация сахарного диабета (2,6 %), что свидетельствует от истощении компенсаторно-приспособительных реакций организма в эти сроки беременности.
Анализ сроков родоразрешения показал, что беременность закончилась преждевременными родами у 60 (63,2 %) погибших; в 32 (33,7 %) наблюдениях беременность пролонгировали до доношенного срока, а у 3 (3,2 %) роды были запоздалыми. Каждая 4 пациентка (26,3 %) родоразрешена в сроки 33 недели беременности и менее.
Отмечен высокий процент оперативного родоразрешения (79 %): кесарево сечение в 71 (74,7 %) наблюдении, акушерские щипцы - в 3 (3,2 %), плодоразрушающие операции - в 1 (1,1 %). У остальных 20 (21,1 %) пациенток роды проведены через естественные родовые пути.
Основными показаниями к операции кесарева сечения послужили тяжелые формы гестоза: эклампсия у 22 (23,2 %), тяжелая преэклампсия у 21 (22,1 %), преждевременная отслойка плаценты у 20 (21,1 %), у 8 (8,4 %) -показания были сочетанными. Начавшаяся асфиксия плода явилась показанием к наложению акушерских щипцов у 3 (3,2 %) пациенток. Из полученных данных следует, что практически во всех наблюдениях оперативное родоразрешение было предпринято в связи с наличием тяжелого гестоза и его осложнений. Показания к кесареву сечению у пациенток, погибших от гестоза и его осложнений, представлены на рис. 1.
Ценность клинико-лабораторных данных в определении степени тяжести гестоза у погибших пациенток (анализ материнской смертности)
Проведен анализ 95 историй беременности и родов, протоколов патологоанатомического исследования погибших от гестоза и его осложнений за 15 лет (1991-2005 гг.) в Москве.
Высокая материнская смертность от гестоза и его осложнений, занимающая одно из первых мест в России, обусловлена многими факторами. Немаловажное значение имеет недооценка истинной тяжести гестоза, поскольку до сих пор не существует способа, позволяющего с достаточной степенью достоверности определять степень тяжести данного осложнения беременности и прогнозировать его дальнейшее течение.
Так из 95 погибших пациенток только у 61 (64,2 %) тяжесть гестоза оценена как тяжелая. Соответственно более чем у трети (34 пациентки - 35,8 %) был установлен гестоз средней или даже легкой степени тяжести, который пытались лечить в стационарах более 3-4 суток, в 21 наблюдении (22,1 %) -более 5-7 дней; при этом срок беременности у 29 (30,5 %) погибших был близок к доношенному (36-37 недель и более). В остальных наблюдениях родоразрешение произведено через несколько минут - часов после госпитализации в связи с эклампсией, преждевременной отслойкой плаценты, тяжелой преэклампсией. У большинства погибших имела место запоздалая госпитализация - 46 (48,4 %) пациенток доставлены в стационар уже в тяжелом состоянии.
При ретроспективном анализе длительности течения гестоза установлено, что в 92 (96,8 %) наблюдениях она составила более 3-4 недель, у 68 (71,6 %) -более 6-7 недель. При этом у 79 (83,2 %) погибших отмечено раннее начало гестоза (до 30 недель беременности). Еще в 4 (4,2 %) наблюдениях время начала гестоза установить не удалось, однако это 3 пациентки с преждевременной отслойкой плаценты в сроки 26-27, 28 и 30-31 неделю беременности и 1 - с эклампсией в 28 недель. Таким образом, в 83 (87,4 %) наблюдениях имела место ранняя (до 30 недель беременности) манифестация гестоза.
Анализ полученных данных показал, что критическая гипертензия (170/110 мм рт. ст. и выше) при тяжелом гестозе имела место только в 44,2 %, выраженная протеинурия (свыше 1,0 г/л) - в 61 %, генерализованные отеки - в 64,2 %. В то же время у каждой пятой погибшей пациентки (21,1 %) артериальное давление не превышало 150/100 мм рт.ст., в 14,7 % - протеинурия не более 0,132 г/л и в том же проценте наблюдений (14,7 %) отмечались умеренные отеки (только верхних и нижних конечностей). В 100 % наблюдений зарегистрирована классическая триада симптомов.
При анализе клинической картины, на фоне которой у погибших пациенток развивалась эклампсия, выявлено: - в 23 (71,9 %) наблюдениях в момент приступа судорог или незадолго до него АД превышало критический уровень (свыше 170/110 мм рт.ст.), в 7 (21,9 %) - оставалось в пределах 150-170/100-110 мм рт.ст., в 2 (6,3 %) - 145/100 140/100 мм рт.ст.; - у 25 (78,1 %) пациенток наблюдались генерализованные отеки (анасарка), у 7 (21,9 %) - присутствовали отеки только нижних или верхних конечностей; - протеинурия при эклампсии имела место в 100 % наблюдений, при этом у 16 (50 %) погибших уровень протеинурии не превышал 1 г/л, у 8 (25 %) - от 1 до 3 г/л и еще у 8 (25 %) - свыше 3 г/л. Таким образом, даже при наиболее тяжелых формах гестоза, явившихся причиной материнской смертности, лабораторные показатели были как в пределах нормальных значений, так и резко отличались от них. В 2/3 наблюдений были выявлены гипопротеинемия, гипоальбуминемия (66,7 %), в остальных случаях общий белок плазмы крови соответствовал лабораторной норме. В 84,2 % имела место гемоконцентрация с повышением гематокритного числа (в некоторых наблюдениях свыше 50 %), в 35,8 % - с повышением гемоглобина (в 4,2 % до 200-220 г/л).
Такие показатели функции почек как креатинин и мочевина на момент госпитализации были повышены лишь в 8,4 и 5,3 % соответственно (у пациенток, поступивших в стационар в состоянии постэкламптическои комы или после нескольких судорожных приступов вне стационара, когда тяжесть гестоза не вызывала сомнений). В 48,4 % определялась гиперхолестеринемия, свидетельствующая о нарушении метаболических процессов в печени.
Признаки гипербилирубинемии и гиперферментемии имели место в 5,3 и 13,7 % соответственно у пациенток с развившимися в дальнейшем острой печеночной недостаточностью, HELLP-синдромом и острым жировым гепатозом.
Из показателей свертывающей системы крови у 60 % погибших пациенток была зарегистрирована тромбоцитопения (в 17,9 % - выраженная), в 46,3 % - укорочение АЧТВ, в 65,3 % - гиперфибриногенемия. В остальных наблюдениях перечисленные показатели соответствовали норме. Оценка состояния фетоплацентарной системы с использованием ультразвукового исследования и допплерометрии также неоднозначна. Во втором триместре беременности ультразвуковое исследование и допплерометрия проведены у 68 пациенток, наблюдавшихся в женской консультации. Признаки НМППК были зарегистрированы у 12 (17,7 %) из них: у 9 (13,2 %) - IA степени, у 2 (2,9 %) - ІБ степени, у 1 (1,1 %) - II степени; ЗВРП - у 8 (11,8 %). В 48 (70,6 %) патологических изменений не отмечено. В третьем триместре указанные исследования выполнены у 34 пациенток (в остальных наблюдениях родоразрешение произведено в течение суток после госпитализации в связи с эклампсией, преждевременной отслойкой плаценты, тяжелой преэклампсией). НМППК выявлено у 24 (70,6 %): у 16 (47,1 %) - IA степени, у 4 (11,8 %) - ІБ степени, у 2 (5,9 %) - II степени, у 2 (5,9 %) - III степени. ЗВРП зарегистрирована у 16 (47,1 %). Маловодне выявлено у 12 (35,3 %), многоводие - у 7 (20,6 %). У 10 из 34 пациенток (29,4 %) патологических изменений в эти сроки беременности выявлено не было. В 21 (22,1 %) из 95 наблюдений при УЗИ в разные сроки беременности констатирована внутриутробная гибель плода. Таким образом, анализ клинико-лабораторных данных при наиболее тяжелых формах гестоза, приведших к смерти пациенток, показал: - по-прежнему имеет место недооценка истинной тяжести гестоза, несмотря на указания на раннее начало (в 87,4 % до 30 недель беременности) и длительное течение (в 96,8 % - свыше 3-4 недель) гестоза; - при тяжелом гестозе в 100 % отмечено наличие классической триады Цангемейстера с той или иной степенью выраженности симптомов; - умеренная гипертензия (до 140-150/90-100 мм рт.ст.), незначительные отеки (верхних или нижних конечностей) и отсутствие массивной протеинурии (не более 1,0 г/л) имеют место при тяжелом гестозе в 21,1; 38,9 и 14,7 % соответственно.
