Введение к работе
Актуальность проблемы
Восстановление репродуктивного здоровья населения, определяющего возможность его воспроизводства и сохранения нормального генофонда, -важная и достаточно сложная медико-социальная проблема, занимающая особое место в современной медицине (В.И.Кулаков, В.Н.Серов, 2006). Актуальность этой проблемы определяется прежде всего тем, что общая заболеваемость как мужчин, так и женщин нашей страны в последние годы неуклонно увеличивается по всем классам болезней (В.Л.Быков, 2000; О.Г.Фролова, З.З.Токова, 2005). В 2003 году у каждой женщины репродуктивного возраста в России зарегистрировано одно - два хронических заболевания. Отмечен рост как общесоматических, так и гинекологических заболеваний. Так, за последние 5 лет (по сравнению с 1998 г.) на 100 тысяч женского населения показатель заболеваемости эндометриозом увеличился на 36,2%, нарушениями менструального цикла - на 27%, воспалением придатков матки - на 8,6%. Не менее важным фактором, снижающим реализацию репродуктивной функции женского населения, является бесплодие в браке.
Частота бесплодных браков в России превышает 15%, что, по данным ВОЗ, является критическим уровнем (В.И.Кулаков, 2003; О.Г.Фролова, З.З.Токова, 2005). Особую актуальность проблема бесплодия в нашей стране приобретает в связи с резким падением рождаемости в течение последнего десятилетия. Недостаточная эффективность методов восстановления естественной фертильности человека стимулировала развитие новых технологий, в том числе экстракорпорального оплодотворения с последующим переносом эмбрионов в полость матки матери (ЭКО и ПЭ).
Разработка метода ЭКО вывела проблему лечения бесплодия на новый методологический уровень и позволила добиться наступления беременности у большого числа женщин, ранее обреченных на бездетность (Э.К.Айламазян, B.C.Корсак, 2000; В.И.Кулаков, 2005). Классический метод ЭКО и ПЭ стал основой для целого ряда подходов, которые в настоящее время объединены общим термином - «вспомогательные репродуктивные технологии» (ВРТ).
Накопленным за последние 25 лет опытом лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ, доказана его высокая эффективность (Кулаков В.И., 2006). Если в 70-х - начале 80-х годов проводилось описание лишь единичных случаев успешного лечения больных этим методом, то в настоящее время необходимо признать, что благодаря его внедрению в практику появилась реальная возможность эффективно преодолевать практически все известные формы женского и мужского бесплодия (Б.В.Леонов, В.И.Кулаков, 2000; Л.Н.Кузьмичев, 2005). В то же время при всей неопровержимости доказательств успешности и состоятельности экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки, после благополучного рождения первого ребенка, дальнейшее совершенствование схем стимуляции яичников, появление современных гормональных
препаратов (В.С.Корсак др., 1999; Б.В.Леонов и др., 2000; Н.В.Корнилов Н.В., 2002; Л.Б.Киндарова и др., 2003; Е.Я.Финогенова и др., 2005) и качественно новых культуральных сред, а также внедрение алгоритма обследования супружеских пар, позволили повысить эффективность метода до 30-35%, но, естественно, не решили всех существующих проблем (М.Б.Аншина, 2002; В.С.Корсак, 2006). Так, на фоне успешной реализации программ ЭКО у 30-35% женщин с различными причинами бесплодия неудачи 65-70% пациенток побудили исследователей к изучению патогенетических причин столь значительного числа неблагоприятных исходов программ. Были предприняты попытки формирования пациенток по различным нозологическим и возрастным группам (с эндокринными нарушениями, синдромом поликистозных яичников, старших возрастных групп, синдромом истощения яичников, синдромом резистентных яичников и т.д.). Выявляемые при этом дисгормональные нарушения позволяли у определенной части женщин на фоне соответствующей коррекции добиваться желаемого результата. Вместе с тем решение проблемы бесплодного брака на фоне этих достижений у остальных женщин осложняется значительным возрастанием численности инфертильных пациенток, обратившихся за медицинской помощью для проведения вспомогательных репродуктивных технологий после перенесенных оперативных вмешательств на яичниках с частичной или полной потерей органа. В этой связи эффективность лечения бесплодия даже с использованием ВРТ резко снижается, поскольку основным фактором успешного исхода индукции овуляции является способность яичников отвечать на стимуляцию адекватным ростом нескольких фолликулов, содержащих способных к оплодотворению качественных ооцитов (А.И.Никитин, 2000; А.А.Смирнова, Т.А.Назаренко, 2003). В исследованиях В.С.Корсака и соавт. (1996) было показано, что реализация программ ЭКО у пациенток во многом определяется объемом ранее перенесенных оперативных вмешательств на яичниках. Аналогичные данные были получены Д.И.Кабановой (2004), Т.А.Назаренко (2005), И.Б.Манухиным (2006). Авторами было установлено, что резекция яичников, произведенная по поводу доброкачественных образований резко снижает овариальный резерв и репродуктивный потенциал женщин.
В то же время, если последствия частичной утраты яичников изучены достаточно полно, то сведения о влиянии односторонней оварио- или аднексэктомии на репродуктивную функцию женщин малочисленны и противоречивы. В литературе практически отсутствуют данные о морфологических изменениях и функциональной состоятельности оставшегося яичника, его компенсаторных возможностях, вероятности сохранения полноценных межсистемных интегративных связей с маткой и гипоталамо-гипофизарной системой. Остаются также нерешенными вопросы, касающиеся тактики ведения данного контингента больных в программах ВРТ, оптимальных протоколов гонадотропной стимуляции, рациональной гормональной терапии в посттрансферный период.
Оценка морфофункциональной состоятельности сохраненного яичника, определение рациональных схем гормональной терапии для индукции суперовуляции и ведения посттрансферного периода с целью улучшения исходов ЭКО и ПЭ у женщин, перенесших одностороннюю оварио- и аднексэктомию, послужило основанием для проведения настоящих исследований.
Цель исследования: на основании сравнительного изучения особенностей фолликуло- и оогенеза, гормонального состава крови, яичниковой и маточной гемодинамики, исходов программ ЭКО и ПЭ у пациенток с сохраненным и анатомически неполноценным репродуктивным аппаратом разработать оптимальную тактику ведения больных с односторонней оварио- и аднексэктомией.
Задачи исследования
Провести сравнительное изучение объема яичников у женщин с сохраненными яичниками и у пациенток, перенесших одностороннюю оварио- или аднексэктомию.
Изучить содержание гормонов в сыворотке крови (ЛГ, ФСГ, пролактин, эстрадиол, прогестерон, тестостерон) у пациенток клинических групп в исходном состоянии.
3. Оценить ответную реакцию яичников (по количеству преовуляторных
фолликулов, аспирированных ооцитов и культивируемых эмбрионов) на
гонадотропную стимуляцию с использованием различных протоколов
ведения в программах ВРТ.
Изучить показатели кривых скоростей кровотока в яичниковых и маточных артериях в динамике стимулированного цикла у обследуемого контингента больных.
Провести сравнительный анализ исходов программ ЭКО и ПЭ у пациенток клинических групп.
Разработать оптимальную тактику ведения больных с односторонним удалением яичника в программах ВРТ.
Новизна исследования Впервые:
-на основании изучения морфометрических показателей яичников и гормонального состава крови у женщин после односторонней оварио- и аднексэктомии установлено, что утрата одного яичника инициирует гипертрофию стромального компонента сохраненного яичника и развитие гиперандрогении овариального или смешанного генеза;
-на основании сравнительного изучения ответной реакции яичников (по количеству преовуляторных фолликулов, аспирированных ооцитов, культивируемых эмбрионов) на гонадотропное воздействие в программах ВРТ выявлено, что оптимальными схемами индукции суперовуляции у женщин с одним яичником являются короткие протоколы овариальной стимуляции;
-на основании изучения кривых скоростей кровотока (КСК) яичниковых и маточных артерий в стимулированных циклах доказано, что у женщин,
перенесших одностороннюю оварио- и аднексэктомию, отсутствует оптимальная как яичниковая, так и маточная гемодинамика, что неблагоприятно влияет на дальнейшее развитие эмбриона и снижает эффективность программ ВРТ.
Теоретическая и практическая значимость
Изучение морфологических особенностей и функциональной активности сохраненного яичника после односторонней оварио- или аднексэктомии позволило выявить признаки овариальной недостаточности, характерные для женщин с анатомической неполноценностью репродуктивного аппарата.
Для репродуктологов обоснована целесообразность применения коротких протоколов индукции суперовуляции у инфертильных женщин, перенесших одностороннюю оварио- или аднексэктомию. Выявление дисгормональных нарушений у пациенток с утраченным яичником определило важность включения в комплексную терапию посттрансферного периода оптимальных доз эстрогенов и гестагенов.
Отсутствие оптимальной яичниково-маточной гемодинамики в стимулированных циклах ЭКО у женщин после односторонней оварио- или аднексэктомии обусловило необходимость выделения последних в группу риска по невынашиванию беременности.
Внедрение результатов в практику здравоохранения
Полученные результаты внедрены в практику работы Ростовского Центра репродукции человека и ЭКО, гинекологического отделения Ростовского НИИ акушерства и педиатрии. Разработанные практические рекомендации используются в лекционных курсах на семинарах врачей ЮФО.
Апробация работы
Материалы диссертационной работы представлены на научно-практической городской конференции акушеров-гинекологов (г. Ростов-на-Дону, 2005, 2006 г.г.). Результаты работы доложены на заседаниях проблемной комиссии Ростовского НИИАП (2005, 2006 г.г.).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ. Структура и объем работы
Диссертация изложена на 129 страницах и содержит введение, обзор литературы, главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, библиографический указатель, который включает 122 отечественных и 72 иностранных источников литературы. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 12 рисунками. Научные положения, выносимые на защиту
1. Утрата одного яичника после односторонней оварио- или аднексэктомии у женщин репродуктивного возраста приводит к выраженным дисгормональным нарушениям (снижению выработки эстрадиола и прогестерона и повышению продукции тестостерона), а также морфологическим (гипертрофии яичниковой ткани за счет стромального
компонента) и функциональным (снижению количества полноценных фолликулов и ооцитов) изменениям в оставшемся яичнике.
У женщин, перенесших одностороннюю оварио- или аднексэктомию, овариальная недостаточность сохраняется даже на фоне гонадотропной стимуляции яичников в программах ВРТ, что проявляется снижением количества созревающих преовуляторных фолликулов, аспирированных в момент пункции ооцитов, культивируемых эмбрионов.
Функциональная неполноценность сохраненного яичника приводит к нарушению процессов адекватного кровоснабжения матки (дисбалансу маточной гемодинамики в контуре сохраненного яичника), что препятствует нормальной имплантации плодного яйца и повышает вероятность невынашивания беременности.
Профилактикой процессов кистообразования в сохраненном яичнике у женщин, перенесших одностороннюю оварио- или аднексэктомию, является длительное использование комбинированных оральных контрацептивов, назначаемых с момента оперативного вмешательства.
Оптимальной схемой индукции суперовуляции в программах ВРТ у женщин с единственным яичником является использование рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) и агониста гонадолиберина (аГЛ) по коротким протоколам стимуляции.
