Содержание к диссертации
СТР.
ВВЕДЕНИЕ 6
ГЛАВА 1. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ И ГОРМОНАЛЬНОГО
ГОМЕОСТАЗА ПРИ ОЖИРЕНИИ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И
МЕТОДЫ ИХ КОРРЕКЦИИ В КЛИМАКТЕРИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ *
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 13
ГЛАВА 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:
2.1.Объем исследований 40
2.2.Методы исследования:
2.2.1 Клинические методы исследования... 41
2.2.2.Биохимические исследования 44
2.2.3.Гормональные методы исследования... 47
2.3.Методика лечения медикаментозными препаратами... 48
2.4.Статистический анализ 50
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДУЕМЫХ
ПАЦИЕНТОК:
3.1.Анамнестические сведения 51
3.1.1.Анамнестические данные о репродуктивной
функции 51
3.1.2.Сведения о наследственности и динамике
формирования избыточной массы тела 52
3.2.Социальный состав обследуемых женщин 53
3.3 .Характер и структура предъявляемых жалоб 54
3.4.Структура гинекологической заболеваемости у
обследуемого контингента женщин 55
3.5.Экстрагенитальная патология обследуемых женщин 56
З.б.Данные объективного осмотра 59
3.7.Данные гинекологического осмотра 60
ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ГОРМОНАЛЬНО-
МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ПЕРИМЕНОПАУЗЕ У ЖЕНЩИН С
АБДОМИНАЛЬНЫМ ТИПОМ ОЖИРЕНИЯ 62
4.1 .Характеристика углеводного обмена и оценка состоя
ния инсулинорезистентности у женщин с
абдоминальным ожирением в перименопаузе... 63
4.2.Характеристика липидного спектра в перименопаузе у
женщин с абдоминальным ожирением 68
4.3.Характеристика гормонального фона перименопау-
зальных женщин с абдоминальным ожирением 72
4.3.1.Ось гипофиз-яичники. 72
4.3.2. Характеристика аидрогенной функции 74
4.3.3. Ось АКТГ-кортизол 81
4.3.4.Характеристика тиреоидного статуса
перименопаузальных женщин с абдоминальным
ожирением... 85
ГЛАВА 5 ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ И ГОРМОНАЛЬНО-
МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ В ПЕРИМЕНОПАУЗЕ У ЖЕНЩИН С
АБДОМИНАЛНЫМ ОЖИРЕНИЕМ В ХОДЕ ПРИМЕНЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ
СХЕМ КОРРЕКЦИИ.
5.1.Основные принципы формирования групп пациенток
по группам лечения. 91
5.2.Динамика клинических показателей у женщин с
абдоминальным ожирением в ходе применения
различных схем коррекции 93
5.3.Динамика показателей углеводного обмена и
инсулинорезистентности у женщин с абдоминальным
ожирением в ходе применения различных схем
коррекции. 97
5.4.Динамика показателей липидного обмена у женщин
с абдоминальным ожирением в ходе применения
различных схем коррекции. 99
5.5.Динамика гормонального фона в перименопаузе у
женщин с абдоминальным ожирением в ходе
применения различных схем коррекции 103
5.5.1. Ось гипофиз-яичники 103
5.5.2.Динамика андрогенной функции
в результате проведения 6-месячной коррекции
перименопаузальных нарушений 105
5.5.3.Динамика функционирования гипофизарно-
надпочечниковой оси в ходе применения различных
схем коррекции 109
5.5.4.Динамика тиреоидного статуса в процессе
лечения ПО
ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЯ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 115
ВЫВОДЫ 147
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 148
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 150
5 Список сокращений:
АО - абдоминальное ожирение
АИТ- аутоиммунный тиреоидит
АКТГ аденокортикотропный гормон
ГСПС - глобулин, связывающий половые стероиды
ДГЭА-С- дегидроэпиандростерон-сульфат
ЗТТ - заместительная гормональная терапия
ИБС- ишемическая болезнь сердца
ИМТ - индекс массы тела
ИРИ - иммунореактивный инсулин
К- атерогенности - коэффициент атерогенности
К- кортизол
ЛГ - лютеинизирующий гормон
ММИ - модифицированный менопаузальный индекс
ОБ - объем бедер
ОТ- объем талии
Прог. - прогестерон
Прол. -пролактин
РИА - радиоиммунологический метод
СвТс- свободный тестостерон
СвТ4- свободный тироксин
СД - сахарный диабет
ТГ - триглицериды
Тс - тестостерон
ТТГ - тиреотропный гормон
ФСГ- фолликулостимулирующий гормон
ХС - общий холестерин
ХСЛІІВП - холестерин липопротеиды высокой плотности
ХС JlllHll - холестерин липопротеиды низкой плотности
ЦПА- ципротерона ацетат
ЩЖ- щитовидная железа
Эг- эстрадиол
ЭВ - эстрадиола валерат
Введение к работе
Актуальность проблемы. Ожирение стоит в ряду самых серьезных и неотложных проблем здравоохранения, с которыми в настоящее время столкнулись развитые страны. На сегодняшний день в мире насчитывается около 250 млн. людей с ожирением, а более миллиарда жителей планеты имеют избыточный вес. Ожирение признано ВОЗ новой хронической неинфекционной «эпидемией». Оно является важным фактором, предрасполагающим к артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца, нарушениям углеводного и липид-ного обмена, некоторым формам рака и многим другим заболеваниям (J. Seidell, 1995, R.H. Eckel et al., 1998), увеличивая показатели смертности пропорционально степени ожирения (А.С.Аметов, 2001; J.E. Manson et al., 1995).
Ожирение является компонентом метаболического синдрома X, описанного G.M Reaven (1988). Синдром X, наряду со снижением толерантности к глюкозе различной степени выраженности, дислипидемий и гипертензией, включает в себя центральное (андроидное) ожирение и играет ведущую роль в возникновении заболевания коронарных сосудов сердца, потенцируя атерогенез (A. Laws et al., 1993; J.P. Despres et al., 1996).
Женщины страдают ожирением чаще, чем мужчины (JC.Lovejoy,1998). Важным жизненным этапом, увеличивающим риск развития ожирения, является перименопауза (L.R. Simkin-Silverman, R.R.Wing, 2000). При физиологическом старении (особенно в период менопаузы) отмечается увеличение количества висцерального жира, который может оказывать влияние на метаболические процессы вне зависимости от степени выраженности подкожной жировой клетчатки.
Увеличение массы жировой ткани у женщин в постменопаузе является важным фактором, приводящим к развитию нарушений в действии инсулина, и, следовательно, к инсулинорезистентности и гиперинсулинемии (G.M.Reaven, AXaws, 1999). В последние годы получены убедительные данные о тесной связи инсулинорезистентности с гиперандрогенией (P.W.Speiser et al.,1993, А.Е. Teilor et al., 1998 и др.), причем последняя является сильным и независимым
7 фактором, повышающим риск развития болезней сердечно-сосудистой системы, сахарного диабета, и обусловливающим увеличение общей смертности. При этом инсулинорезистентность может быть как причиной гиперандрогении, так и ее следствием (Н. Shimokata et al. 1989, A.R.Folsom, S.A.Kaye, 1993 и др.). Характер гормональных изменений при формировании метаболического синдрома в перименопаузальном периоде пока до конца не уточнен, хотя определен основной этиологический фактор - снижение уровня половых гормонов (СР. Spencer et al 1997; I.F. Godsland, 1996). В этой области остается множество спорных и нерешенных вопросов, например, о роли возрастных изменений функции других эндокринных систем, в частности, гипофизарно-надпочечниковой (Y.Touitou, E.Haus, 1994; G. Copinschi, E. Van Cauter 1995) и гипофизарно-тиреоидной (J.Kobayashi, K.Yamazari et al, 1997, G.P.Redmond, 2002). Развитие инсулинорезистентности происходит в результате взаимодействия генетических факторов, обусловливающих дефекты нарушения действия инсулина на уровне рецепторов, и приобретенных изменений в организме (ожирение, дислипидемии, дисфункция гипофизарно-надпочечниковои системы), складывающихся в процессе длительного воздействия неблагоприятных влияний современного стиля жизни (переедание, малоподвижный образ жизни, психоэмоциональные перегрузки, курение и т.п.) (М.И.Балаболкин, 2000; H.U. Maring, 1990).
В последние годы особое внимание уделяется здоровью женщины переходного возраста, при этом одним из важнейших аспектов остается поиск эффективных мероприятий по коррекции возрастных инсулинорезистентных состояний. Назначение гипокалорийной низкожировой диеты и расширение диапазона физической активности может быть одним из эффективных путей немедикаментозной коррекции (F. Berrino et al., 2001). Медикаментозное лечение осуществляется проведением заместительной гормонотерапии (О.Р. Григорян и соавт., 2002, В.П. Сметник, 2002) и назначением препаратов, улучшающих чувствительность к инсулину (А.Т. Шубина и соавт., 2002).
Несмотря на то, что положительное действие ЗГТ на инсулинорезистент-ность подтверждено многими исследованиями (The PEPI Trial, 1995; L.Chmouliovski et a!., 1999 и др.), спектр препаратов ЗГТ для женщин с ожирением ограничен вследствие существующего опасения спровоцировать нежелательные изменения липидного обмена, в частности, повышение уровня тригли-церидов (В.П.Сметник и соавт., 2001). Тем не менее, частое сочетание абдоминального ожирения с гиперандрогенией делает допустимым использование препаратов, содержащих гестаген с антиандрогенным действием (ЭВ и ЦПА), для проведения ЗГТ у женщин с 1-2-й степенью висцерального ожирения (Г.А.Мельниченко и соавт., 2001).
Имеются многочисленные данные о положительном действии препаратов, улучшающих инсулиночувствительность (метформин), на уровень гиперандро-гении и восстановление менструальной и овуляторной функции у пациенток с синдромом поликистозных яичников, у которых часто отмечается сочетание инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и гиперандрогении (В.И.Орлов, Е.В.Зинкина, 2002; И.И.Дедов и соавт., 2003, Velasquez, 1994 и др.). Однако, роль и место препаратов данной группы в коррекции метаболических и гормональных нарушений в перименопаузе у женщин с абдоминальным типом ожи-рения, гиперинсулинемией и гиперандрогенией в литературе не освещены.
Отсутствие четкого взгляда на эффективность и оптимальное использование препаратов ЭВ и ЦПА и метформина у женщин в перименопаузе с абдоминальным типом ожирения, гиперандрогенией и гиперинсулинемией обусловливает необходимость проведения сравнительного изучения различных схем коррекции с участием данных препаратов и сопоставления динамики клинических, метаболических и гормональных изменений, происходящих в результате такого лечения.
9 Цель исследования: Определить наиболее эффективную схему коррекции гормональных и метаболических нарушений в перименопаузе у женщин с абдоминальным ожирением, включающую препарат для ЗГТ эстрадиола валерат и ципротерона ацетат и инсулиновый сенситайзер метформин.
Задачи исследования:
Оценить состояние углеводного обмена, липидного спектра крови, анд-рогенного фона, гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной оси в перименопаузе у женщин с абдоминальным типом ожирения.
Изучить динамику массы тела, степени выраженности абдоминального ожирения и проявлений климактерического синдрома в результате 6-месячного применения ЭВ и ЦПА, метформина, а также их комбинации, в перименопаузе у женщин с абдоминальным типом ожирения.
Изучить влияние ЭВ и ЦПА, метформина, а также их комбинации, на состояние углеводного и липидного обмена, показатели инсулинорезистентно-сти у данного контингента женщин.
Провести сопоставительный анализ динамики показателей андрогенного фона, а также особенностей функционирования гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной оси в результате как монотерапии препаратами ЭВ и ЦПА, метформина, так и комбинированного применения у данного контингента женщин.
провести сравнительный анализ эффективности различных схем коррекции гормональных и метаболических нарушений в перименопаузе у женщин с абдоминальным типом ожирения, включающих препарат ЗГТ с антиандро-генным гестагеном (ЭВ и ЦПА) и инсулиновый сенситайзер — метформин, с определением наиболее оптимальной схемы лечения.
Научная новизна и теоретическое значение работы. Впервые проведено проспективное исследование гормональных и метаболических нарушений в перименопаузе у женщин с абдоминальным ожирением, инсулинорезистентно-стыо и гиперандрогенией в процессе применения различных схем лечения,
включающих препарат ЗГТ с антиандрогенным гестагеном (ЭВ и ЦПА) и ин-сулиновый сенситайзер - метформин.
Впервые определены положительные и отрицательные аспекты применения ЭВ и ЦПА и метформина в коррекции ожирения, проявлений климактерического синдрома, инсулинорезистентности, нарушений углеводного обмена и липидного спектра крови в перименопаузе у женщин с абдоминальным ожирением.
Впервые представлены данные о наличии особенностей андрогенного фона, функционирования гипофизарно-надпочечниковой оси и гипофизарно-тиреоидной оси у данного контингента женщин, а также об их динамике в результате осуществления различных схем лечения.
Впервые обоснована целесообразность комбинации метформина с ЭВ и ЦПА и определена наиболее эффективная лечения гормонально-метаболических нарушений в перименопаузе у женщин с абдоминальным ожирением.
Впервые показана возможность применения метформина в качестве альтернативного варианта коррекции гормонально-метаболических нарушений в перименопаузе у женщин с абдоминальным ожирением при наличии у них про-тивопоказаний к проведению ЗГТ.
Впервые показано, что проведение ЗГТ ЭВ и ЦПА как в качестве монотерапии, так и в сочетании с метформином не позволяет восстановить нарушения функционирования гипофизарно-глюкокортикоидной и гипофизарно-тиреоидной оси у данного контингента женщин.
Практическая значимость. Данные проведенного исследования позволяют обосновать необходимость проведения медикаментозной коррекции и осуществить выбор наиболее эффективной схемы лечения гормональных и метаболических нарушений в перименопаузе женщин с абдоминальным ожирением.
Целесообразность этого подхода у данного контингента пациенток обусловлена наличием выраженной инсулинорезистентности, нарушений липидно-
го спектра, гиперандрогении, которые не могут быть надежно корригированы применением диетических мероприятий.
Обоснована необходимость мониторинга показателей липидного спектра и тиреоидной системы при проведении ЗГТ ЭВ и ЦПА в перименопаузе у женщин с абдоминальным ожирением.
На защиту диссертации выносятся следующие положения:
1. Спектр метаболических нарушений в перименопаузе у женщин с абдо
минальным типом ожирения и с нормальной толерантностью к глюкозе опре
деляется наличием инсулинорезистентности, базальной гиперинсулинемии и
дислипидемии.
Особенностью гормонального фона данного контингента женщин является повышение уровня биодоступных андрогенов, обусловленного преимущественным влиянием инсулинорезистентности, а также нарушения функциональной активности гипофизарно-глюкокортикоидной оси и гипофизарно-тиреоидной оси.
Применение эстрадиола валерата и ципротерона ацетата в циклическом режиме в течение 6 месяцев в форме монотерапии и в комбинации с метформи-ном позволяет эффективно снизить тяжесть проявлений климактерического синдрома, степень выраженности абдоминального ожирения, уровень базальной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, гиперандрогении. Комбинация метформина с ЭВ и ЦПА позволяет усилить благоприятное действие каждого из препаратов на выявленные гормонально-метаболические нарушения и уменьшить возможное неблагоприятное действие ЭВ и ЦПА на некоторые звенья липидного обмена.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на врачебных конференциях, семинарах, лекциях, проводившихся на базе Ростовского НИИ акушерства и педиатрии и Министерством здравоохранения Ростовской области в период 2001- 2003 гг.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ - все в центральной печати.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в работу консультативной поликлиники Ростовского НИИ акушерства и педиатрии, женской консультации больницы Северо-Кавказской железной дороги, женской консультации поликлиники №16.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 154 отечественных и 201 зарубежный источник литературы. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 19 рисунками.
