Комплексное лечение цервикальной интраэпителиальной неоплазии у пациенток после перенесенного генитального хламидиоза [Электронный ресурс] Афанасьев Максим Станиславович

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1 . Роль хламидиоза и дисбиоза влагалища в развитии диспластических процессов эпителия шейки матки (литературный обзор) 10

1.1. Вопросы терминологии и классификации интраэпителиальных поражений шейки матки 10

1.2. Роль хламидиоза и дисбактериоза влагалища в развитии цервикальной интраэпителиальной неоплазии шейки матки 15

1.3.Место интерфероновых препаратов в комплексной терапии больных хламидиозом, дисбактериозом влагалища в сочетании с дисплазией шейки матки ...27

1.3.1.Интерферонотерапия хламидиоза и дисбактериоза влагалища 27

1.3.2.Интерферонотерапия дисплазии шейки матки 31

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования клиническая характеристика обследованных больных 39

2.1. Материалы исследования 39

2.2.Клинико-анамнестические данные Данные общего осмотра наблюдаемых женщин 43

2.3.Методы исследования 49

ГЛАВА 3. Клинико-морфологические данные исследования больных CIN с перенесённым хламидиозом (собственные исследования) 59

3.1 . Роль хламидиоза и других сексуально-трансмиссивных инфекций в патогенезе CIN 59

3.2.Результаты обследования пациенток с CIN после перенесённого хламидиоза 62

3.2.1.Состояние биоценоза и местной иммунологической резистентности больных CIN после перенесённого хламидиоза 62

3.2.2.Результаты кольпоскопического и цитологического обследования больных CIN с перенесённым хламидиозом 66

3.2.3.Морфологическое исследование 72

Выводы 105

Практические рекомендации 105

Список литературы 107

• Вопросы терминологии и классификации интраэпителиальных поражений шейки матки
• Роль хламидиоза и дисбактериоза влагалища в развитии цервикальной интраэпителиальной неоплазии шейки матки
• Материалы исследования
• Роль хламидиоза и других сексуально-трансмиссивных инфекций в патогенезе CIN

Введение к работе

Актуальность исследования 4

Цель и задачи исследования: 6

Положения, выносимые на защиту: 6

Научная новизна: 7

Практическая значимость:.. 8

Апробация диссертации и публикации:.... 8

Объем и структура работы: 9

Вопросы терминологии и классификации интраэпителиальных поражений шейки матки

Дисплазия шейки матки - это морфологическое нарушение процесса созревания клеток многослойного плоского эпителия, нарушения нормального расположения слоев в многослойном плоском эпителии без повреждения базальной мембраны.

Сущность патогенетических изменений заключаются в неоднородности цитоплазматического созревания и ядерных аномалий [20]. Суммируя данные литературы, можно выделить основные морфологические признаки дисплазии шейки матки: активизация процессов пролиферации и появление клеточной атипии; утрата полярности ядер, потеря их базальной ориентации; появление полиморфизма клеток и ядер, нарушение ядерно-цитоплазматических соотношений за счёт укрупнения ядер; : нарушение созревания клеток и аномалии ядер (неоднородность и прерывистость ядерной мембраны, увеличение плотности ядерной окраски); повышение количества митозов, включая появление атипичных форм; увеличение числа примитивных базальных клеток и повышенная кератинизация отдельных клеток; нарушение структуры желёз (неправильная чрезмерно извитая форма, почкования).

В настоящее время различные классификации используются в цитологии, гистологии и кольпоскопии для систематизации неинвазивных плоскоклеточных заболеваний шейки и матки. Первым доказательством существования предраковых поражений шейки матки явилось наблюдение, сделанное в конце XIX века, что неинвазивные эпителиальные пролиферации часто существуют по соседству и имеют сходство с инвазивнои плоскоклеточной карциномой шейки матки. J. Schottlander и F. Jermauner (1912) первыми предложили термин внутриэпителиальной карциномы (carcinoma in situ - CIS), a A. Broders популяризировал этот термин в 30-х годах XX века. После широкого внедрения программ цитологического скрининга для обнаружения цервикального рака и C-r in situ в 50-годах стало очевидным, что имеется большая группа цервикальных поражений с некоторыми цитологическими и гистологическими признаками C-r in situ, но менее выраженными. Эти поражения первоначально называли различными терминами: анаплазия, базально-клеточная гиперактивность, индивидуально-клеточная пролиферация, атипическая гиперплазия, простой атипичный эпителий, возрастающая атипия. В 1953 г. Reagan J.W. предложил термин дисплазия для обозначения этих поражений. Дисплазия, по определению Reagan, включала цитологический и гистологический спектр поражений, занимающих промежуточное положение между C-r in situ и нормальным цервикальным эпителием. Он подразделил дисплазию на три категории, обозначенные слабой, умеренной, и тяжёлой дисплазией, на основании степени атипии и выраженности клеточных изменений в эпителии. Терминология, включающая слабую, умеренную, тяжёлую дисплазию и С-г in situ, была принята и утверждена ВОЗ в качестве цитологической и гистологической классификаций. В 60 годах с внедрением молекулярно-биологических исследований начали накапливаться данные, свидетельствующие, что различия между стадиями дисплазии, как и между дисплазией и C-r in situ, скорее количественные, чем качественные. На основании этих лабораторных исследований было сделано заключение, что дисплазия и C-r in situ составляют гистологическую непрерывность и имеют единую сущность. Для обозначения этой морфологической непрерывности был предложен термин цервикальная интраэпителиальная неоплазия — CIN (R.M. Richart, 1968, который был рекомендован на II Международном конгрессе по патологии шейки матки и кольпоскопии (1975) вместо наименования «дисплазия и преинвазивная карцинома»).

Диспластические процессы подразделяются на три стадии: CIN I, включающую недифференцированные клетки на протяжении одной трети расстояния от базальной мамбраны до поверхности эпителия - соответствует слабой дисплазии; CIN II — на протяжении двух третей этого расстояния (соответствует умеренной дисплазии) и CIN III - на протяжении более чем двух третей толщи эпителиального пласта (соответствует тяжёлой дисплазии и CIS).

В настоящее время CIN (cervical intraepithelial neoplasia - CIN) рассматривается как вирус индуцированное предраковое состояние плоского эпителия шейки матки [51]. Этот термин был предложен R.M. Richard (1968г.) для обозначения морфологической непрерывности между стадиями диспластического процесса (рекомендован на II Международном конгрессе по патологии шейки матки и кольпоскопии (1975) вместо наименования «дисплазия и преинвазивная карцинома»).

Вызываемые вирусами и патогенной флорой патоморфологические изменения различной степени тяжести и преинвазивная карцинома, авторами в своих наблюдениях классифицируются [196, 197] как: 1) доброкачественная атипия; 2) CIN I относят к низкой степени интраэпителиальных поражений (low-grade squamous intraepithelial lesion -LSIL) - дисплазия лёгкой степени без койлоцитоза или с койлоцитозом; 3) CIN П-Ш к высокой степени интраэпитетлиальных поражений (high grade squamous intraepithelial lesion - HSIL), включая умеренную, выраженную дисплазию, а также интраэпителиальный рак - согласно Бетесда системе, которая была внедрена в 1989 году [183].

Роль хламидиоза и дисбактериоза влагалища в развитии цервикальной интраэпителиальной неоплазии шейки матки

За последние 15-20 лет удельный вес заболеваний вирусной, хламидийной, микоплазменной этиологии и их сочетаний (ассоциированных и моноинфекций) резко возрос на фоне успехов в борьбе с бактериальными и протозойными инфекциями. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется более 300 миллионов случаев урогенитальных инфекций (УГИ). При этом необходимо отметить, что хронизация инфекционного процесса возникает в 50-70% случаев [19, 37].

Среди хронических заболеваний мочеполовых органов, обусловленных этими моно- или ассоциированными инфекциями, возбудители которых ранее не считались патогенными, установлена этиологическая роль этих возбудителей и выявились атипичные, стертые, инаппарантные формы и скрытое их носительство [40, 42, 71, 72, 97, 109, ПО, 111, 117, 126].

Интерес изучения вызван, прежде всего, тем, что такие заболевания как урогенитальный герпес, хламидиоз, уреаплазмоз и др. инфекции, вызывают 40-60% всех воспалительных процессов урогенитального тракта. При этом значительно нарушается состояние микробиоценоза влагалища, которое сопровождается обильным ростом условно-патогенной флоры [8, 9, 54, 112, 128, 56].

Несмотря на резкое различие в биологических свойствах возбудителей (вирусы, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы), многие из них вызывают сходные клинические проявления заболеваний мочеполовой сферы человека, что дает возможность условно объединить их по клинической характеристике в единую группу [83, 74, 75, 76, 77, 87, 34, 35, 36, 101, 113, 114] и на основании полученных данных предложить различные высокоэффективные специфические методы лечения и профилактики.

Отмечено также, что указанные инфекции не оставляют после себя стойкого иммунитета. Наблюдаются повторные реинфекции и рецидивы заболевания, которые протекают в клинически выраженной или инаппарантной форме [71, 70, 79, 108, 104, 109, 111]. Среди гинекологических больных с воспалительными заболеваниями гениталий их вирусная природа установлена в 25,4% случаев. Генитальная герпетическая инфекция выявлена в 16,8%, хламидийная урогенитальная - в 21,8% и цитомегаловирусная в 8,6% случаев.

Практически все эти инфекции возникают на фоне вторичного иммунодефицитного состояния и провоцируют его дальнейшее развитие, усугубляя течение заболевания [37, 34, 43, 59, 60]. При этом наблюдаются изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, снижение уровня интерферонов, недостаточность в системе фагоцитоза, а также выраженное повреждение иммунокомпетентных клеток слизистых оболочек, что проявляется в виде явлений дисбактериоза кишечника и нарушением микробиоценоза влагалища. Это закономерно при хронической вирусно-бактериальной инфекции, и является показателем реактивности организма в целом [8, 9, 109,112, 127, 129].

При смешанных инфекциях одни возбудители могут создавать благоприятные условия для проникновения, персистенции и размножения других микроорганизмов. Так, выявлена связь между гонококковой инфекцией и инфицированностью M.hominis и U.urealyticum. Колонии микоплазм и уреаплазм растут, как выяснилось, на поверхности колоний гонококков. При электронно-микроскопическом исследовании подтверждена тесная связь гонококков с мембраной уреаплазм. Отмечается возможность синергидного действия U. urealyticum и Gardnerella vaginalis [179].

Со значительной частотой одновременно выделяют уреаплазмы и хламидии. Уреаплазменная инфекция может сопровождаться воспалительными процессами гениталий, приводящими к бесплодию, прерыванию беременности, преждевременным родам, пренатальной патологии плода, а также вызывать уретриты, простатиты и бесплодие у мужчин [97, 8, 9, 13].

Заболевания, обусловленные смешанной инфекцией, клинически протекают тяжелее, длительнее, на их фоне часто возникают различные осложнения. Смешанные инфекции не всегда наблюдаются в манифестной форме. Они могут давать большое разнообразие клинических симптомов, что создаёт трудности в клиническом изучении инфекционной патологии. Смешанную вирусно-бактериальную инфекцию можно охарактеризовать как сложный процесс взаимодействия между двумя или более патогенными агентами и организмом хозяина [112, 6, 10, 8, 9, 12, 39, 40, 43, 62, 71, 79]

Нарушения микрофлоры влагалища женщин с 3111111 (хронические рецидивирующие заболевания урогенитального тракта) характеризуются снижением количества лактобацилл и бифидобактерий. На этом фоне выявляется рост в большом процентном соотношении стафилококков и стрептококков - 68 и 79% соответственно. Реже высеваются грибы рода Candida - 46%, Esherichla coli - 28% и Proteus - 12% [13, 116].

Выраженность дисбактериоза коррелировала с нарушениями в иммунном статусе макроорганизма. Исследование зависимости между показателями клеточного иммунитета и нормофлорой влагалища у женщин (п=57) выявило сильную прямую связь cr = 0,78 при mr = 0,21; прямую среднюю связь нормофлоры влагалища с показателями фагоцитарной активности с г=0,62 при mr=0,17; среднюю обратную связь между фагоцитарной активностью и условно-патогенной флорой (г =-0,69 при mr= -0,17. Зависимость между показателями клеточного иммунитета и количеством условно-патогенной флоры влагалища была определена как сильная обратная связь с г = -0,92 при mr = -0,27 (r/mr 3). Установлена сильная прямая связь интерферонового статуса (альфа- и гамма-интерферона) с нормофлорой влагалища с г = 0,85 при mr = 0,28 и г = 0,76 при mr = 0,22 (r/mr 3), а также сильная обратная связь в отношении с условно патогенной флорой с г = -0,89 при mr = -0,26. В отношении сывороточных иммуноглобулинов выявить корреляционную зависимость с состоянием микрофлоры влагалища не удалось [116].

Заболевания, вызываемые одним возбудителем, - моноинфекции урогенитального тракта — наблюдаются относительно редко, и, как правило, остаются незамеченными до тех пор, пока не присоединяются более выраженные симптомы воспаления, дисбактериоза ЖКТ, влагалища [37, 92, 97]. Инфекционный процесс в условиях дисбактериоза приобретает затяжное рецидивирующее течение, что требует назначения повторных или длительных курсов антибактериальной терапии, ещё более усугубляющих дисбиоз [12, 57]. Резидентная сапрофитная микрофлора влагалища обладает большей чувствительностью к антибиотикам, чем патогенная, поэтому применение антибиотиков нередко способствует угнетению роста и исчезновению резидентной флоры и в меньшей степени воздействует на патогенную микрофлору [112, 121, 129].

В результате этого образуются устойчивые к антибиотикам штаммы и персистирующие формы патогенных микроорганизмов, что приводит к возникновению латентных, скрытых форм течения воспалительных процессов, хронизации инфекции и определённым трудностям в диагностике. Возможность развития устойчивости к этиотропным средствам установлена не только у хламидий, бактерий и грибов, вызывающих воспаления половых органов, но и у трихомонад.

У вирусов отмечена резистентность дефектных по тимидинкиназе штаммов вируса простого герпеса к аналогам нуклеозидов: ацикловиру, валацикловиру и пенцикловиру-фамцикловиру [19, 37, 54, 79, 99, 131, 135, 15]. Установлено также, что в возникновении персистенции хламидий важную роль могут играть дисбактериоз и особенности синтеза в организме цитокинов [10, 42, 40, 75, 109].

Материалы исследования

В настоящее исследование включены результаты наблюдений за 160 больными хламидиозом, которые проходили клиническое обследование на кафедре акушерства и гинекологии факультета послевузовского профессионального образования ММА им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой, член-корр. РАМН, профессор И.С. Сидорова, базы кафедры: 33 ГКБ, ЦКВГ ФСБ РФ) совместно с ФГУН Московским научно-исследовательским институтом эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора (клинико-диагностическое отделение, директор профессор В.А. Алёшкин) с 2002 по 2004 гг. Материалы исследования представлены проспективным, рандомизированным, плацебо-контролируемым наблюдением над 160 больными хламидиозом, который подтверждён лабораторными исследованиями. Патология шейки матки у исследуемых групп была выявлена при выполнении алгоритма обследования, предложенного на кафедре акушерства и гинекологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова: мазки на цитологическое исследование с экто- и эндоцервикса; кольпоскопическое исследование; исследование на урогенитальную инфекцию; исследование биоценоза влагалища и местной иммунологической резистентности; ножевая биопсия шейки матки, выскабливание цервикального канала. Критериями включения женщин в исследование было: Средний возраст пациенток 26 ± 2 лет, в пределах от 21 до 31 года; Диагноз хламидиоза (сочетание положительных результатов ПЦР и ПИФ); Наличие CIN I-II степени, подтверждёнными кольпоскопическим и морфологическим/цитологическим исследованиями; Анамнез заболевания: длительность заболевания 1-1,5 лет; Информированное согласие больной о включении в исследование. Группы формировались методом случайной выборки, обеспечивающей равноценность по возрасту и клиническим проявлениям инфекционного заболевания. До начала лечения и через 3 недели после окончания антибиотикотерапии проводилась лабораторная диагностика хламидиоза методами прямой иммунофлюоресценции (ПИФ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР). У больных до начала лечения оценивалось содержание в крови антител к антигенам хламидий методом иммуноферментного анализа (ИФА). Проведенное до лечения определение противохламидийных антител в диагностически значимом титре методом ИФА почти в половине случаев дало отрицательные результаты. Критерием исключения больных из исследования, была восходящая хламидийная инфекция, которая сопровождалась клиническими признаками эндометрита, сальпингоофорита, перигепатита. Основными клиническими проявлениями хламидиоза у женщин во всех группах были цервицит, вульвовагинит, уретрит. Диагноз хламидиоза у всех женщин ставился на основании клинических данных и сочетания положительных результатов ПЦР и ПИФ. Средний возраст пациенток составил 26 + 2 лет и был в пределах от 21 до 31 года (см. таблицу 4). Всем обследованным женщинам с верифицированным диагнозом хламидиоз была проведена иммуномодулирующая, антибактериальная противовоспалительная терапия. Свечи Кипферон назначались по 1 св. х 2 р/д 10 дней на фоне базовой терапии, включающей антибиотикотерапию абакталом по 1т х 2р/д 10 дней с 6-го дня от начала иммунотерапии, противогрибковый препарат флюкостат 150 мг однократно, пероральный прием бифидумбактерина (по 5 доз 3 раза в день в течение 20 дней). В конце лечения осуществлялась коррекция микробиоценоза влагалища интравагинальным введением ацилакта по 5 доз ежедневно в течение 10 дней пациенткам всех групп. Осмотр пациентки врачом в процессе лечения проводился в амбулаторных условиях ежедневно или через день. При осмотре оценивалась температура тела, фиксировались общие реакции. Местная реакция оценивалась по динамике имеющихся у пациенток проявлений хламидиоза. Через 3 недели после окончания антибиотикотерапии проводилась лабораторная диагностика хламидиоза. Через 4 недели после проведённого лечения наблюдаемым больным проводилось кольпоскопическое исследование с цитологическим исследованием шейки матки. Одновременно проводилась оценка микробиоценоза влагалища, а также гуморальных компонентов местного иммунитета. По данным цитологического исследования у 49 (30,6%) женщин после лечения хламидиоза выявлены нормальные цитологические соскобы с шейки матки — этим больным рекомендовано динамичное наблюдение. Данные пациентки вошли в 4 группу наблюдения. С целью профилактики рецидива хламидиоза после лечения был назначен КИПферон по 1 св. х 2 р/д в течение 10 дней.

Роль хламидиоза и других сексуально-трансмиссивных инфекций в патогенезе CIN

Современные эпидемиологические данные указывают на то, что наличие, по меньшей мере, одного, а возможно и нескольких 3111111, ускоряет развитие цервикальной неоплазии и является фактором риска злокачественных заболеваний. В нашем исследовании мы ставили задачей определить значимость инфекционных агентов в развитии цервикальной неоплазии. 146 (91,3%) женщин, из общего числа обследованных, имели признаки инфицирования нижнего отдела гениталий бактериями, вирусами, грибами (см. табл. 7). При этом у 41 (25,6%) больных диагностирована микоуреаплазменная инфекция, у 54 (33,6%) - гарднереллёз, 39 (24,4%) больных диагностирована ВПЧ-инфекция. У 22 (13,6%) из последних -выявлены типы ВПЧ-инфекции высокого риска: в 1 группе 4 (8,7%) пациентки, во 2 - 5 (10,6%), в 3 - 10 (55,6%) и в 4 группе этот показатель был самым низким и составил 3 (6,12%) пациентки. У 25 (15,6%) женщин диагностирован ВПГ-2. Больные с диагностированной гонореей и трихомониазом не входили в наше исследование. Основными клиническими проявлениями хламидиоза у женщин во всех группах были цервицит, вульвовагинит и уретрит. Диагноз хламидиоза у всех женщин ставился на основании клинических данных и сочетания положительных результатов ПЦР и ПИФ. Клиническая эффективность использования интерферона на фоне базового лечения хламидиоза у женщин оценивалась по разрешению клинических симптомов заболевания. Чаще всего проявления инфекции мочеполовых органов сохранялись у пациенток в 1 группе. Регистрировались обострения (у 1 больной, 2,3%), рецидивы хламидиоза после полного разрешения клинических симптомов заболевания в результате лечения (2 больных, 4.3%). В двух случаях (4,3%) у пациенток 1 группы во время лечения развился сальпингоофорит. Достаточно эффективным, с клинической точки зрения, было использование Кипферона во 2 группе. Немногочисленные сохраняющиеся клинические симптомы заболевания имели тенденцию к разрешению. В этой группе так же, как и в 4 группе, не было зарегистрировано обострений и рецидивов заболевания. В 3 группе женщин после лечения клинические симптомы хламидиоза регистрировались несколько реже. Наблюдались обострения (в 2 случаях, 11%) и рецидивы заболевания (у 1 больной, 5,5%). В 4 группе пациенток клиническая эффективность лечения была наиболее высокой. При использовании Кипферон, суппозиториев у всех пациенток разрешились проявления уретрита, вульвовагинита. Разрешение клинических признаков заболевания сопровождалось нормализацией картины мазков соскобного материала из уретры, влагалища, цервикального канала: уменьшением числа лейкоцитов, количества слизи, исчезновением дрожжевого мицелия, уменьшением числа кокков, мелких палочек, появлением большого числа палочек Додерляйна. 61 Элиминация хламидий, устанавливаемая на основании ПЦР, была достигнута почти у всех пациентов в 4 группе (см. табл.. 9). Несколько больше лиц, инфицированных хламидиями после лечения, было в 3 группе. Следует отметить, что ПИФ давала положительные результаты во всех случаях при сохранении после лечения клинических проявлений заболевания. ПЦР же была положительной как во всех случаях наличия клинических симптомов хламидиоза, так и в единичных случаях при отсутствии клинических признаков инфекции после лечения. До лечения нарушение микрофлоры влагалища у всех женщин характеризовалось снижением количества лактобацилл. Достаточно часто выявлялось повышенное количество грибов рода Candida. Реже высевались представители условно-патогенной микрофлоры: Staphylococcus aureus, Esherichia coli и микроорганизмы рода Proteus (см. табл. 10). Имело место нарушение в микробиоценозе влагалища, сопровождающееся снижением содержания лактобацилл и бифидобактерий, что отражает состояние местной резистентности нижних отделов генитального тракта.

Похожие диссертации на Комплексное лечение цервикальной интраэпителиальной неоплазии у пациенток после перенесенного генитального хламидиоза [Электронный ресурс]

Совершенствование диагностики и лечения урогенитального хламидиоза у женщинКурманова, Алмагуль Медеубаевна

Современные принципы лечения урогенитального хламидиоза у беременныхГалимова Эльмира Рамилевна

Комплексное лечение урогенитального хламидиоза во время беременностиМисюкевич Ольга Александровна

Усовершенствование методов диагностики и лечения урогенитального хламидиоза у женщин репродуктивного возрастаАкаева Фатима Салимгереевна

Комплекс лечения хронического урогенитального хламидиоза с применением лазеротерапииЮрьев, Сергей Юрьевич

Лечение хронического урогенитального хламидиоза во время беременности с применением электромагнитного излучения крайне высокой частотыАрсеньева Алла Алексеевна

Оценка клинической эффективности комплексного лечения пациенток репродуктивного возраста с наружным генитальным эндометриозом после хирургического леченияСтрыгина Карине Хачиковна

Оценка клинической эффективности комплексного лечения пациенток репродуктивного возраста с наружным генитальным эндометриозом после хирургического леченияСтрыгина Каринэ Хачиковна

Комплексное обследование и дифференцированный подход к лечению пациенток при сочетании генитального эндометриоза и воспалительных заболеваний репродуктивной системыПивкина Ольга Анатольевна

Комплексное обследование и дифференцированный подход к лечению пациенток при сочетании генитального эндометриоза и воспалительных заболеваний репродуктивной системыПивкина Ольга Анальевна