Содержание к диссертации
Введение стр. 5
Глава I Гипергомоцистеинемия и фолатдефицитная анемия в
акушерской практике (Обзор литературы) стр. 10
Глава II Общеклиническая характеристика больных. Материалы
и методы исследования стр. 35
Клиническая характеристика обследованных пациенток стр.35
Методы исследования стр. 40
Глава III Частота генетической гипергомоцистеинемии и анемии
у пациенток с гестозами стр. 46
3.1 Частота генетической гипергомоцистеинемии и анемии
у пациенток с гестозом стр. 47
3.2 Частота генетической гипергомоцистеинемии и анемии
у пациенток с гестозом в анамнезе стр. 58
Глава IV Принципы ведения беременности у пациенток с
гипергомоцистеинемией и фолат-зависимой анемией стр. 69
Глава V Обсуждение полученных результатов стр. 81
Выводы стр. 104
Практические рекомендации стр. 105
Список литературы стр. 107
Сокращения
АВР - активированное время рекальцификации
АГП - антенатальная гибель плода
АД - артериальное давление
АКЛА - антикардиолипиновые антитела
AT III - антитромбин III
АФА - антифосфолипидные антитела
АФС - антифосфолипидный синдром
АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время
ВА - волчаночный антикоагулянт
ВСД - вегето-сосудистая дистония
ГИТ — гепарин-индуцированная тромбоцитопения
ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание
ИМТ - индекс массы тела
КТГ - кардиотокограмма
НМГ - низкомолекулярный гепарин
НО - нормализованное отношение
ПДФ - продукты деградации фибрина / фибриногена
ПОЛ - перикисное окисление липидов
ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты
ПНР - полимеразная цепная реакция
РКМФ - растворимые комплексы мономеров фибрина
СЗВРП - синдром задержки внутриутробного развития плода
СПКЯ - синдром поликистозных яичников
ТАТ - тромбин - антитромбин
ТГВ - тромбоз глубоких вен
ТГФ - тетрагидрофолат
ТЭГ— тромбоэластография
ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии
УЗИ - ультразвуковое исследование
4 ФПН - фето-плацентарная недостаточность
АРС - активированный протеин С
APC-R - резистентность к АРС
CBS - цистатионин-Р-синтазы
FV - фактор V
та - максимальная амплитуда тромбоэластограммы
MS - метионин синтазы
MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза
PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена-1
Введение к работе
Вопросы профилактики гестоза многие годы сохраняют свою актуальность в связи с тяжестью осложнений, возникающих при гестозе и часто неблагоприятном прогнозе для матери и плода в случае его прогрессирования (Савельева Г.М., Сичинава Л.Г., 2005г., Серов В.Н., 2006г.). За последние десять лет специалистами в области молекулярной медицины, генетиками было показано, что в большинстве случаев гестоз имеет конкретную генетическую основу в виде генетических нарушений в том или ином звене гемостаза.
Так, благодаря успехам последних лет в области фундаментальных наук, таких как молекулярная генетика, молекулярная медицина и биология, а также широкому внедрению достижений в области клинической иммунологии и гемостазиологии в акушерстве стало возможным оценить этиологию и патогенез такого акушерского осложнения, как гестоз с принципиально новых позиций. На сегодняшний день результаты мета-анализа позволяют выделить генетические формы тромбофилии в самостоятельную группу факторов риска основных акушерских, не говоря о тромбоэмболических осложнениях. Одной из форм генетической тромбофилии является генетически обусловленная гипергомоцистеинемия (Баркаган З.С., 2002г.; Серов В.Н., 2004г.; Макацария А.Д., 2002г., 2005г.; Савельева Г.М., 2000г., Nelen W.L.D.M., 2000; Kumar K.S., 2003). Установлена высокая частота (по данным ряда авторов до 50%) генетической гипергомоцистеинемии у больных с гестозами.
Однако генетические нарушения, приводящие к развитию тромбозов, а также различных форм акушерской патологии могут затрагивать не только звенья гемостаза, но и другие обменные процессы. Так, к примеру, гомоцистеин, продукт обмена незаменимой аминокислоты метионина, не является участником процессов свертывания, однако нарушения его элиминации, могут заметно влиять на состояние свертывающей системы, причем как сосудистого, так и плазменного ее звеньев, а также фибринолитической системы. В настоящее время известно достаточно
большое количество мутаций, приводящих к повышению концентрации гомоцистеина в плазме крови - гипергомоцистеинемии, основными из них являются мутации ферментов метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR С677Т), цистатионин-р-синтазы (CBS) и метионин синтезы (MS). Однако помимо наследственных причин развития гипергомоцистеинемии огромный вклад имеет и влияние внешних факторов.
Обмен гомоцистеина тесно связан с обменом фолатов, следствием чего у пациенток с гипергомоцистеинемией нередко имеет место анемия. Последнее имеет огромное значение, ввиду высокой частоты анемии у больных с гестозами и малой эффективностью широко распространенной терапии анемии у беременных, направленной на купирование дефицита железа в организме.
Целью научного поиска явилось разработка принципов профилактики таких осложнений беременности как гестоз и анемия, исходящих из их патогенетической обоснованности, что подчеркивает актуальность проведенного исследования.
Целью нашего исследования явилось совершенствование принципов ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с генетической формой гипергомоцистеинемии.
Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:
1. Изучить частоту генетически обусловленной гипергомоцистеинемии у
беременных с гестозом.
Изучить частоту и характер анемии у беременных с гестозом и генетически обусловленной (гетеро- и гомозиготные формы) дефицита фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR).
Изучить корреляцию между степенью выраженности анемии и гипергомоцистеинемии у беременных с гестозом.
4. Изучить возможности профилактики гипергомоцистеинемии и анемии
у пациенток с гетеро- и гомозиготной формой мутации метилентетрагтадрофолатредуктазы (MTHFR).
5. Патогенетически обосновать принципы профилактики гестозов и
анемии у беременных с гипергомоцистеинемией.
Научная новизна работы:
Впервые в нашей стране проведено исследование, посвященное изучению роли приобретенной и генетической форм гипергомоцистеинемии в патогенезе таких осложнений беременности как гестоз и анемия.
Изучена частота анемии у беременных с гестозом и гипергомоцистеинемией, корреляция степени выраженности анемии и тромбофилии.
Впервые сформулированы основные методологические принципы ранней профилактики развития указанных акушерских осложнений беременности у пациенток с гипергомоцистеинемией. Обоснована необходимость системного подхода к ведению беременности высокого риска развития гестоза при наличии гипергомоцистеинемии.
Выявлены управляемые факторы риска, влияющие на характер и распространенность гипергомоцистеинемии и сопутствующих ей осложнений в течение беременности.
Практическая значимость:
Проведенное исследование позволило взглянуть на механизмы развития гестоза и некоторых форм анемии у беременных с точки зрения патогенетической роли гипергомоцистеинемии.
Разработан алгоритм обследования беременных с гестозом в анамнезе и анемией с учетом патогенетической роли генетической и приобретенной форм гипергомоцистеинемии.
8 Патогенетически обоснована ранняя профилактика возможных
акушерских осложнений, направленная на коррекцию диеты, применение
фолиевой кислоты, витаминов группы В, антиоксидантов, полиненасыщенных
жирных кислот и низкомолекулярного гепарина в группах риска. Все это
позволит значительно улучшить исходы беременности, перинатальные
показатели и предупредить тромботические и тромбоэмболические
осложнения.
Основные положения, выносимые на защиту:
Гипергомоцистеинемия и гомозиготная форма мутации MTHFR С677Т являются доминирующей формой тромбофилии у пациенток с гестозами. Клинические проявления гипергомоцистеинемии значительно потенцируется в случае ее сочетания с циркуляцией АФА и другими формами генетических тромбофилии.
Анемия у пациенток с мутацией MTHFR С677Т может быть обусловлена дефицитом фолатов и маскироваться снижением железа в организме.
Наиболее эффективная профилактика развития основных форм гестоза и другой акушерской патологии у пациенток с гипергомоцистеинемией, в том числе и в составе мультигенных форм тромбофилии возможна при условии раннего начала (в фертильном цикле) и использования больших доз фолиевой кислоты, витаминов группы В, антиоксидантов, полиненасыщенных жирных кислот и препаратов трехвалентного железа Fe . При повышении концентрации маркеров тромбофилии показана одновременная противотромботическая профилактика с использованием низкомолекулярного гепарина.
Апробация диссертационного материала
Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета
9 Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и врачей родильного
дома при городской клинической больнице № 67 г. Москвы 6 июня 2006 г.
(Протокол № 11).
Внедрение результатов в практику:
Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе консультативно-диагностического центра родильного дома при городской клинической больнице № 67 г.Москвы, Медицинского Женского Центра г.Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.
Публикации:
По представленной работе опубликованы 4 научные работы.
Объем и структура диссертации:
Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 124 страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками и таблицами. Библиографический указатель включает 185 источников литературы, из которых 48 - отечественных и 137 - иностранных авторов.
