Содержание к диссертации
Введение
Глава I Преждевременная отслойка плаценты. Роль тромбофи лии в этиопатогенезе. (Обзор литературы) стр. 10
Глава II Общеклиническая характеристика больных. Материалы и методы исследования стр. 34
2.1. Клиническая характеристика обследованных пациенток стр.34
2.2. Методы исследования стр.39
Глава III Структура тромбофилии у женщин, перенесших в анамнезеПОНРП стр. 52
Глава IV Подготовка к беременности и принципы ее ведения у пациенток с ПОНРП в анамнезе и тромбофилией стр. 67
Глава V Обсуждение полученных результатов стр. 75
Выводы стр. 101
Практические рекомендации стр. 102
Список литературы стр. 103
- Преждевременная отслойка плаценты. Роль тромбофи лии в этиопатогенезе. (Обзор литературы)
- Общеклиническая характеристика больных. Материалы и методы исследования
- Структура тромбофилии у женщин, перенесших в анамнезеПОНРП
- Подготовка к беременности и принципы ее ведения у пациенток с ПОНРП в анамнезе и тромбофилией
Введение к работе
Актуальность проблемы
Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты -грозное осложнение, опасное для здоровья, а иногда и для жизни женщины и еще в большей степени для плода.
До настоящего времени первичная причина отслойки плаценты остается неизвестной. Этиологическими факторами считали гипертензию, вызванную беременностью, гипертоническую болезнь, гестоз, особенно его тяжелые формы, пиелонефрит, аллергические состояния, заболевания крови (тромбоцитопения), юный и старше 35 лет возраст первородящих, аномалии развития и опухоли матки, многоводие, аутоиммунные состояния и др. (Чернуха Е.А., 1999г.; Серов В.Н., 2003г.; Савельева Г.М., 2004г.; Макацария А.Д., 2004г.).
Появление понятия «тромбофилия», открытие в 90-е годы двадцатого столетия новых форм тромбофилии: приобретенных, к которым относятся антифосфолипидный синдром (АФС) и ряда весьма распространенных генетических форм (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), полиморфизм гена активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов и пр.), прогресс в понимании молекулярных механизмов тромбофилических состояний способствовали выяснению роли различных форм тромбофилии в структуре тромботических осложнений в общеклинической и акушерской практике (Boekholdt S. et al., 2004; Ceberio I. et al, 2000; Dossenbach-Glaninger A. et al, 2003).
На сегодняшний день результаты мета-анализа позволяют выделить генетические и приобретенные формы тромбофилии в самостоятельную группу факторов риска основных акушерских (гестоз, синдром потери плода, синдром задержки внутриутробного развития плода и пр.), не говоря уже о тромбоэмболических осложнениях (Бицадзе В.О., Баймурадоваа СМ., Макацария А.Д. (2004г.).
5 С точки зрения патогенеза преждевременная отслойка плаценты -
результат артериотромбоза сосудов плаценты. Тромбофилия, и
приобретенная, и генетическая, обуславливает эндотелиопатию, которая,
помимо увеличения риска тромбоэмболических осложнений, способствует
нарушению плацентарной перфузии и непосредственно полноценной
плацентации, что и лежит в основе развития основных акушерских
осложнений (гестоз, HELLP-синдром, синдром потери плода, ПОНРП и пр.).
Беременность, которая сама по себе является состоянием в 5-6 раз повышающим риск тромботических осложнений вследствие свойственной ей гиперкоагуляции, способствует реализации скрытой тромбофилии, что находит свое проявление в развитии тромбозов маточно-плацентарно-плодовых сосудов с развитием отслойки плаценты, либо сосудов иной локализации и формированием соответствующих клинических проявлений.
Отслойка плаценты - это своеобразный инсульт во время беременности, при котором развивается острая форма синдрома ДВС с возникновением массивного акушерского кровотечения, циркуляторных расстройств, вплоть до полиорганной недостаточности.
Если ранее акушерские осложнения (например, гестозы и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты) рассматривались в основном как симптомокомплекс, и лечение носило симптоматический характер, то на данном этапе развития современного акушерства интенсивно изучаются этиопатогенетические аспекты развития акушерских осложнений и разрабатываются принципы профилактики, исходящие из патогенетической их обоснованности.
Статистико-популяционные исследования, посвященные роли наследственных дефектов гемостаза и АФС в этиологии ПОНРП, активно ведутся с середины 90-х годов. Благодаря рассмотрению проблемы ПОНРП с точки зрения нарушений гемостаза, появилась возможность иного подхода к ведению пациенток с ПОНРП в анамнезе, что обуславливает актуальность проведенного исследования.
Цель исследования
Разработка рациональных принципов ведения беременных с преждевременной отслойкой плаценты в анамнезе и тромбофилией.
Основные задачи исследования
1. Изучить частоту генетических форм тромбофилии (мутация FV
Leiden, мутация протромбина G20210A, мутация MTHFR С677Т, пр.) у
беременных с ПОНРП в анамнезе.
Изучить частоту антифосфолипидного синдрома (АФС) у беременных с ПОНРП в анамнезе.
Изучить частоту комбинированных форм тромбофилии у беременных с ПОНРП в анамнезе.
Обосновать применение дифференцированной профилактики клинических проявлений тромбофилии у женщин с ПОНРП в анамнезе.
5. Изучить клинические особенности течения гестационного процесса у
женщин с ПОНРП в анамнезе в условиях применения низкомолекулярных
гепаринов, витаминов и антиоксидантов у женщин с ПОНРП в анамнезе.
Научная новизна работы
Впервые были изучены структура тромбофилии и изменения в системе гемостаза у пациенток с ПОНРП в анамнезе. При этом оценена роль циркуляции АФА и различных форм генетической тромбофилии в возникновении ПОНРП и развитии других осложнений беременности.
По результатам проведенного исследования представлен новый взгляд на патогенез ПОНРП и других акушерских осложнений у пациенток с тромбофилией.
Впервые исследована клиническая значимость определения уровней молекулярных маркеров тромбофилии (TAT, F1+2, Д-Димер) в процессе ведения беременности, родов, послеродового и послеоперационного периодов у пациенток, перенесших ПОНРП.
7 На основании полученных данных разработаны мероприятия по
совершенствованию ведения беременности, родов, послеродового и
послеоперационного периодов у пациенток с ПОНРП в анамнезе и
тромбофилией.
Практическая значимость
Проведенное исследование позволило выяснить структуру тромбофилии, клинические и гемостазиологические особенности течения гестационного процесса у пациенток, перенесших преждевременную отслойку плаценты.
Установлено, что ПОНРП развивается у пациенток с мультигенной тромбофилией, обусловленной сочетанием трех гомозиготных форм генетической тромбофилии, либо комбинацией сочетания двух-трех гомо- и гетерозиготных генетических форм тромбофилии с циркуляцией АФА. Такое сочетание генетических и приобретенной тромбофилии представляет чрезвычайно высокий риск развития тромботических осложнений, каковой и представляется ПОНРП и неблагоприятного исхода беременности.
Разработаны принципы патогенетически обоснованной профилактики ПОНРП и ведения пациенток с тромбофилией, начиная с дородовой подготовки или ранних сроков беременности, позволяющие обеспечить полноценную инвазию трофобласта и плацентацию и избежать ПОНРП, равно как и других акушерских осложнений.
Разработанные принципы ведения женщин с ПОНРП в анамнезе включают необходимость скрининга генетических и приобретенной форм тромбофилии, а также определение уровня молекулярных маркеров тромбофилии, что позволяет своевременно выявить и определить степень риска тромботических осложнений, подобрать дозу принимаемых препаратов и оценить эффективность профилактики.
8 Положения, выносимые на защиту
1. Мультигенные и комбинированные с АФС формы тромбофилии
являются неспецифическим фактором риска ПОНРП.
Контроль за уровнем маркеров тромбофилии (TAT, F1+2 протромбина, Д-Димер, агрегационная активность тромбоцитов) является весьма информативным для прогнозирования угрозы ПОНРП, определения степени выраженности тромбофилии и контроля за противотромботической профилактикой.
Противотромботическая профилактика НМГ в комплексе с витаминами группы В, фолиевой кислотой, полиненасыщенными жирными кислотами, начиная с фертильного цикла и продолжающаяся в течение всей беременности у пациенток с ПОНРП в анамнезе, позволяет существенно уменьшить риск ее повторного возникновения.
Внедрение результатов работы в практику
Полученные результаты внедрены в практику Перинатального Центра для беременных с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе городской клинической больнице №67 г. Москвы, специализированного терапевтического отделения той же больницы, родильного дома №4, Медицинского женского центра г. Москвы.
Апробация работы
Основные положения работы доложены на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и врачей городской больницы № 67 г. Москвы.
9 Структура и объем диссертации
Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Работа представлена на 128 страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками и таблицами.
Библиографический указатель включает 62 работы на русском и 185 на иностранных языках.
Преждевременная отслойка плаценты. Роль тромбофи лии в этиопатогенезе. (Обзор литературы)
Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты -отслойка ее до рождения ребенка во время беременности или родов - грозное осложнение, опасное для здоровья, а иногда и для жизни женщины и еще в большей степени для плода. Степень опасности возрастает по мере увеличения площади отделения плаценты от матки, размеров гематомы, нарушения гемостаза.
Родиной учения о ПОНРП является Франция, где изучением этой патологии занимались крупнейшие акушеры того времени. Уже в 19 веке была подробно описана клиника ПОНРП, с начала 20 века внимание ученых сосредоточилось на вопросах этиологии этого заболевания. Winter (1885) у 70% больных установил связь ПОНРП с заболеванием почек, Hofmeeir (1904) -у 57%.
По мнению А.А.Шевалдышева (1908) и Р.В.Кипарского (1912), заболевания почек приводят к нарушению питания эндометрия и дегенеративным изменениям отпадающей оболочки, что способствует отслойке плаценты. Г.Г.Гентер (1913), О.И.Китнер (1916), Heum (1952) рассматривали ПОНРП как проявление эклампсии. Панков (1929) полагал, что в развитии этой патологии имеют значение те же факторы, что и при токсикозе 2-й половины беременности. Кувелер (1911) впервые выдвинул учение о маточно-плацентарной апоплексии, которая, по его мнению, свидетельствует о токсемии беременных. Представленное им описание матки, имбибированной кровью, стало классическим - «матка Кувелера».
Плацента в течение беременности и родов подвергается давлению маточной стенки и вследствие губчатого строения легко приспосабливается к изменениям давления и размерам площади стенки матки, с которой интимно связана. Кроме того, содержимое плодного яйца оказывает противодавление на плаценту, прижимая ее к стенке матки. Таким образом, давление полого мускула на детское место компенсируется давлением в противоположном направлении, что в общей сложности предотвращает отслойку до тех пор, пока целость плодного пузыря не нарушена. Благодаря уравновешиванию двух сил, действующих в противоположном друг другу направлении, связь между плацентой и стенкой матки не нарушается.
Кроме того, сохранению связи способствует, с одной стороны значительная эластичность плацентарной ткани, с другой - меньшая сокращаемость во время родов стенки матки, соответствующей прикреплению плаценты («прогестероновый блок»), по сравнению с остальной частью маточной мускулатуры. Предсказать время отслойки плаценты трудно. Описаны случаи нормального нестрессового и нормального контрактильного теста за 4 ч до начала отслойки плаценты и быстрой гибели плода.
Частота ПОНРП по обобщенным данным мировой литературы колеблется в пределах 0,4-1,4% по отношению ко всем родам. Столь большие колебания частоты можно объяснить типом акушерского стационара, куда госпитализируют беременную (больше в стационаре высокого риска), оснащенностью стационара современным оборудованием и другими факторами.
ПОНРП является акушерским осложнением, при котором развивается классическая острая форма синдрома ДВС с возникновением массивного акушерского кровотечения, циркуляторных расстройств, вплоть до полиорганной недостаточности. Интересно, что история открытия и изучения общебиологического неспецифического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) связана, прежде всего, с ПОНРП.
Впервые описавший массивное акушерское кровотечение при ПОНРП в 1901г. De Lee называл это состояние «временной гемофилией», поскольку другие причины кровоточивости (особенно приобретенные формы) еще не были открыты. В 1936 году Dieckmann обратил внимание, что у 25% беременных с ПОНРП имеет место снижение концентрации фибриногена ниже ЮОмг/мл и при этом развивается массивное кровотечение.
Jackson и Pitchard в 1955 году обнаружили, что помимо гипофибриногенемии у этих беременных развивается тромбоцитопения и отмечается снижение других факторов свертывания крови.
Патогенез гипофибриногенемии при ПОНРП впервые был предложен Schneider (1955), Seegers (1952), Weiner (1950) и Page et al (1951). Согласно их гипотезе, основой патофизиологических изменений при ПОНРП было попадание плацентарных тканей в материнский кровоток. То, что плацентарные экстракты обладают тромбопластическими свойствами, было доказано Chargaff (1945). Эта гипотеза объясняла экспериментальные данные Obata, который, еще в 1919 году в эксперименте при внутреннем введении экстракта плацентарной ткани обнаружил выраженную гипофибриногемию у всех животных. Характерно, что после ПОНРП в матке обнаруживаются большие количества фибрина (9г и более), что косвенно подтверждает выраженную гипофибриногенемию при ПОНРП.
До настоящего времени первичная причина отслойки плаценты остается неизвестной. Этиологическими факторами считали гипертензию, вызванную беременностью, гипертоническую болезнь, гестоз, особенно его тяжелые формы, пиелонефрит, аллергические состояния, заболевания крови (тромбоцитопения), юный и пожилой возраст первородящих (юный и старше 35 лет). Отслойка плаценты может произойти у многорожавших женщин при аномалиях развития и опухолях матки, при многоводии, аутоиммунных состояниях (волчаночный антиген) и др.
Ранее основной причиной отслойки плаценты считали механические факторы - травму (удар, ушиб), сдавление нижней полой вены беременной маткой, наличие короткой пуповины, запоздалый и преждевременный разрыв плодного пузыря, наружный поворот плода, быстрое излитие околоплодных вод и др. (Kettel LM, et al., 1988, Stafford PA. et al., 1988, Feinkind L. et al., 1990, Sciscione A.C. et ah, 1993). Однако более правильно механическую травму
считать разрешающим моментом на фоне предрасполагающих факторов.
При наружной травме, короткой пуповине, аномалиях или опухолях матки редко наблюдается тяжелая форма отслойки плаценты.
Одной из ведущих причин преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты продолжают считать гестоз, особенно его тяжелые формы (12,6-90,0%).
Большую роль в отслойке плаценты играет гипертензия у беременных, при которой отмечается уменьшение внутрисосудистого кровотока, а во многих случаях хроническое заболевание сосудов. При указанных состояниях отслойка плаценты проявляется в тяжелой форме. Способствует отслойке снижение активности тромбоцитов.
Отслойка плаценты наблюдается при декомпрессии матки после излития вод при многоводии, после рождения первого плода при многоплодии, а также при преждевременном излитии вод. Реже отслойка плаценты наблюдается перед рождением плода, после излития вод и нахождении головки на тазовом дне.
Отслойка плаценты может быть вызвана амниоцентезом вследствие повреждения сосудов плаценты (Feinkind L. et ah, 1990).
Одной из причин отслойки плаценты является миома матки, особенно, если плацента локализуется в области расположения миоматозных узлов (Шмаков Г.С., 1997, Rice J P. et ah, 1989). Субмукозные фиброидные узлы могут стать причиной аномальной плацентации и, если плацента имплантируется проксимально к узлу, риск отслойки плаценты может значительно повышаться. Отслойка плаценты может быть обусловлена также медикаментозной (окситоцин и др.) гиперстимуляцией матки.
Общеклиническая характеристика больных. Материалы и методы исследования
Для достижения основной цели и решения поставленных в настоящей работе задач было обследовано 155 женщин, из которых 105 - пациентки с ПОНРП в анамнезе, составили две изучаемые группы (ретроспективную и проспективную).
Первая (ретроспективная) группа включала 75 женщин с ПОНРП в анамнезе, которые в свою очередь были разделены на две подгруппы.
Первую исследуемую подгруппу составили 52 женщины, у которых ПОНРП развилась на фоне гестоза, вторую — остальные 23 пациентки с ПОНРП без гестоза.
Проспективную группу составили 30 пациенток с ПОНРП в анамнезе, которые были консультированы и обследованы нами до наступления беременности и велись с ранних сроков беременности вплоть до родоразрешения и послеродового периода.
Контрольную группу составили 50 беременных с физиологическим течением беременности. Все беременные, составляющие контрольную группу, были соматически здоровы, в их анамнезе отсутствовали наследственные заболевания, отягощенный акушерский и тромботический анамнез.
Возраст обследованных колебался от 21 до 45 лет.
Обследование женщин ретроспективной группы включало несколько этапов. Сначала тщательно изучались истории беременности и родов (где внимательно анализировался анамнез: возраст, экстрагенитальные заболевания, менструальная функция, акушерский анамнез, особенности течения беременности, осложненной ПОНРП, данные гемостазиограммы во время беременности, осложненной ПОНРП). Затем женщины приглашались на консультацию, где проводился дополнительный опрос женщин на наличие отягощенной наследственности (ранний инсульт, инфаркты, тромбозы до 50 лет, осложнения беременности тромботи-ческого характера (СПП, гестоз, ПОНРП и др.) по материнской линии); бралась кровь для гемостазиологического исследования (маркеры тромбофилии (ТАТ, F1+2 протромбина, Д-Димер), агрегационной функции тромбоцитов на разных индукторах — АДФ, ристомицин, коллаген, параметры тромбоэластограммы r+k, ma, ИТП), выявление приобретенных дефектов гемостаза - ВА и АКА, генетических форм тромбофилии: мутации MTHFR С677Т, фактора V Лейден, мутация протромбина G20210A, полиморфизм PAI-1 и пр. При условии выявления мутации MTHFR С677Т определялась концентрация гомоцистеина в плазме крови.
Параметры гемостазиограммы во время беременности, осложненной ПОНРП, и вне беременности подвергались анализу и сравнению.
Первобеременных было 23 (30,7%), повторнобеременных первородящих 42 (56%), повторнородящих 10 (13,3%), по подгруппам 17 (32,7%), 30 (57,9%), 5 (9,6%) и 6 (26,1%), 12 (52,2%), 5 (21,7%) соответственно.
Анализ характера менструальной функции показал, что средний возраст менархе составил 13,7±1,2 и 13,5±0,6 года, длительность менструального цикла 26,5±0,7 и 26,5±0,7 дня по подгруппам соответственно. Нарушения менструального цикла выявлены у 12 беременных I подгруппы (у 3 - олигоменорея, у 2 - гипоменорея, у 7 - альгодисменорея) и у 6 женщин II подгруппы: (у 3 (8,7%)-альгодисменорея, у 3 (8,7%) - нерегулярные менструации).
Средний возраст начала менструации у обследованных беременных контрольной группы составил в среднем 13,3±0,4 года, длительность менструации-5±0,7дня, продолжительность менструального цикла 28,7±0,8 дня. Нарушений менструального цикла у беременных контрольной группы не выявлено.
Из гинекологических заболеваний в I подгруппе у 4 (7,7%) отмечалось бесплодие в анамнезе, у 2 (3,8%) - интерстициальная миома матки малых размеров, у 1 (1,9%) - двурогая матка, в связи с чем производилась лапароскопи 36 ческая операция; у 3 (5,8%) - эктопия цилиндрического эпителия шейки матки; у 2 (3,8%) - дисплазия шейки матки, в связи с чем до беременности им была произведена криотерапия.
Во II подгруппе - миома матки у 2 (8,7%), бесплодие в анамнезе у 3 (13,1%), эрозия шейки матки у 1 (4,3%), воспалительные заболевания гениталий у 2 (8,7%), эндометриоз у 2 (8,7%), у 1 (4,3%) - гистероскопия (миомэкто-мия подслизистого узла небольших размеров), у 1 (4,3%) - тубэктомия, показанием для которой явилась внематочная беременность.
Достаточно высоким в обеих подгруппах был инфекционный индекс: у 23 (44,2%) и 9 (39,1%) - кандидоз влагалища, у 13 (25%) и 6 (26,1%) - гарднере-лез, у 4 (7,7%) и 2 (8,7%) - уреаплазмоз, у 2 (3,8%) и 3 (13,1%) - хламидиоз, у 7 (13,5%) и 2 (8,7%) - ВПГ-инфекция.
Соматический анамнез оказался отягощенным у 28 (53,8%) пациенток I подгруппы и 10 (43,5%) пациенток II подгруппы. Среди экстрагенитальных заболеваний достаточно часто выявлялись артериальная гипертензия, хронический пиелонефрит, пролапс митрального клапана, вегето-сосудистая дистония, нарушение жирового обмена. У 7 (13,5%) и 3 (13,0%) беременных соответственно отмечались тромбозы в анамнезе.
Особо тщательно изучался семейный тромботический анамнез: он оказался отягощенным у 19 (36,5%) пациенток I подгруппы и 9 (39,1%) II подгруппы, что составило 25,3% и 12% относительно всей группы соответственно. При этом 16% имели тромботические проявления в возрасте до 55 лет.
Акушерские осложнения в виде привычного невынашивания, гестоза, ПОНРП, преждевременных родов и пр. у кровных родственников были у 23 пациенток (44,2%) I подгруппы и 12 (52,2%) II подгруппы. Это составило 30,6% и 16% в целом по группе соответственно
Помимо ПОНРП при изучении историй родов обращал на себя внимание довольно высокий процент других акушерских осложнений.
Все женщины были родоразрешены экстренно путем операции кесарево сечение: 12 женщины в сроке 28-31 неделя, 10 - в сроке 32-33 недели, 16 -34-37 недель, 34 - в сроке 38-40 недель и 3 женщины в сроке 40 недель. Общая кровопотеря составила 350-500 мл у 23 родильниц, 500-1000 мл у 38, более 1000 мл (1200-2400 мл) у 14 родильниц. У 3 из этих 14 женщин в связи с обширной отслойкой плаценты, формированием матки Кювелера, внутриутробной гибелью плода и тяжелым геморрагическим шоком произведена экстирпация матки.
С целью коррекции микроциркуляторных нарушений и восполнения кровопотери во время операции, а также в послеродовом периоде проводили умеренную гемодилюцию, переливание свежезамороженной плазмы и другие мероприятия, направленные на восстановление ОЦК.
Структура тромбофилии у женщин, перенесших в анамнезеПОНРП
1. Работа с историями беременности (подробное изучение анамнеза: возраст, экстрагенитальные заболевания, менструальная функция, акушерский анамнез, особенности течения беременности, осложненной ПОНРП, данные гемостазиограммы во время беременности, осложненной ПОНРП).
2. Дополнительный опрос женщин на наличие отягощенной наследственности (ранний инсульт, инфаркты, тромбозы до 50 лет, осложнения беременности тромботического характера (СПП, гестоз, ПОНРП и др.) по материнской линии).
3. Исследование на маркеры тромбофилии (TAT, F1+2 протромбина, Д-Димер, агрегационной функции тромбоцитов на разных индукторах - АДФ, ристомицин, коллаген, параметры тромбоэластограммы r+k, ma, ИТП).
4. Выявление приобретенных дефектов гемостаза - ВА и АКА.
5. Сравнительная оценка параметров гемостазиограммы во время беременности, осложненной ПОНРП и вне беременности. 6. Исследование на наличие генетических форм тромбофилии: мутации
MTHFR С677Т, фактора V Лейден, мутация протромбина G20210A, полиморфизм PAI-1 и пр.
7. При условии выявления мутации MTHFR С677Т - определение концентрации гомоцистеина в плазме крови.
У 32 (42,7%) женщин отслойка плаценты произошла во время беременности (в сроке - 28-37 недель), у 43 (57,3%) женщин (срок беременности от 35 до 40 недель) - в родах. В 19 (25,3%) случаях наблюдалась массивная ПОНРП, у 47 (62,7%) - прогрессирующая, у 9 (12%) пациенток ПОНРП не имела выраженных клинических проявлений и была определена при ультразвуковом исследовании.
У 52 обследованных ПОНРП развилась на фоне гестоза (эти женщины составили I исследуемую подгруппу), у остальных 23 - в отсутствие гестоза (II подгруппа). Контрольную группу составили 50 беременных с физиологическим течением беременности. Все беременные, составляющие контрольную группу, были соматически здоровы, в их анамнезе отсутствовали наследственные заболевания и не наблюдалось отягощенного акушерского и тромботического анамнеза.
Распределение женщин по возрасту и генеративной функции представлено в таблице 5.
В первой подгруппе первобеременных первородящих было 17 (32,7%о), повторнобеременных первородящих - 30 (57,9%), повторнородящих - 5 (9,6%). Во второй - 6 (26,1%), 12 (52,2%) и 5 (21,7%) соответственно.
Несмотря на количественное преимущество повторнобеременных, среди женщин обеих подгрупп почти 2/3 приходилось на первородящих, что обусловлено преобладанием отягощенного акушерского анамнеза (самопроизвольных выкидышей, привычного невынашивания).
Анализ характера менструальной функции показал, что средний возраст менархе составил 13,7±1,2 и 13,5±0,6 года, длительность менструального цикла 26,5±0,7 и 26,5±0,7 дня по подгруппам соответственно. Нарушения менструального цикла выявлены у 12 беременных I подгруппы (у 3 олигоменорея, у 2 - гипоменорея, у 7 - альгодисменорея) и у 6 женщин II подгруппы: (у 3 (8,7%)- альгодисменорея, у 3 (8,7%) - нерегулярные менструации).
Средний возраст начала менструации у обследованных беременных контрольной группы составил в среднем 13,3±0,4 года, длительность менструации- 5±0,7дня, продолжительность менструального цикла 28,7±0,8 дня. Нарушений менструального цикла у беременных контрольной группы не выявлено.
Из гинекологических заболеваний в I подгруппе у 4 (7,7%) отмечалось бесплодие в анамнезе, у 2 (3,8%) - интерстициальная миома матки малых размеров, у 1 (1,9%) - двурогая матка, в связи с чем производилась лапароскопическая операция; у 3 (5,8%) - эктопия цилиндрического эпителия шейки матки; у 2 (3,8%) - дисплазия шейки матки, в связи с чем до беременности им была произведена криотерапия.
По данным катамнеза у пациенток II подгруппы обнаружены следующие гинекологические заболевания: миома матки у 2 (8,7%), бесплодие в анамнезе у 3 (13,1%о), эрозия шейки матки у 1 (4,3% ), воспалительные заболевания гениталий у 2 (8,7%), эндометриоз у 2 (8,7% ), у 1 (4,3% ) - гистероскопия (миомэктомия подслизистого узла небольших размеров), у 1 (4,3% ) -тубэктомия, показанием для которой явилась внематочная беременность.
Достаточно высоким в обеих подгруппах был инфекционный индекс: у 23 (44,2%) и 9 (39,1%) - кандидоз влагалища, у 13 (25%) и 6 (26,1%) -гарднерелез, у 4 (7,7%) и 2 (8,7%о) - уреаплазмоз, у 2 (3,8%) и 3 (13,1%) -хламидиоз, у 7 (13,5% ) и 2 (8,7% ) - ВПГ-инфекция.
Подготовка к беременности и принципы ее ведения у пациенток с ПОНРП в анамнезе и тромбофилией
Проспективную группу составили 30 пациенток с ПОНРП в анамнезе, которые были нами консультированы и обследованы до наступления беременности и велись с ранних сроков беременности вплоть до родоразрешения и послеродового периода. Контрольную группу составили 50 беременных с неотягощенным течением гестации.
Акушерский анамнез у всех обследованных был отягощен, часто отмечались поздние выкидыши, СЗВРП, гестозы (рис. 11).
Личный тромботический анамнез был отягощен у 6 пациенток. Из них 4 пациентки с тромбозом и 2 с ТЭЛА.
Из 30 пациенток 18 готовились нами к беременности и велись с ранних сроков вплоть до родоразрешения и послеродового периода. Остальные 12 женщин обратились в сроке беременности 7-14 недель.
У всех 30 обследованных имела место маточная беременность, у 7 женщин, обратившихся в сроки беременности 7-10 недель, отмечался повышенный тонус матки. У одной пациентки, обратившейся в сроке 14 недель, на ранних сроках был эпизод отслойки небольшого участка хориона, однако при УЗИ-контроле в 14 недель участок отслойки не обнаруживался.
Несмотря на то, что профилактика могла носить дифференцированный характер, в зависимости от имеющегося дефекта гемостаза, базисной являлась терапия противотромботическими препаратами в фертильном цикле - аспирин 75 мг; с наступлением беременности - низкомолекулярный гепарин — фраксипарин (от 0,3 до 0,6 мл 1 раз в сутки подкожно). Дополнительная терапия: витамины для беременных; фолиевая кислота (у пациенток с мутацией MTHFR С677Т не менее 4 мг/сутки в качестве базисной терапии + витамины В6, В12); полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3, омега-6).
Перед назначением НМГ обязательно производилось УЗИ с целью:
1) уточнения маточной локализации плодного яйца;
2) отсутствия участков отслойки хориона (особенно при скудных мажущих кровянистых выделениях из половых путей).
Что касается дозы применяемых препаратов, то она корректировалась в зависимости от уровня маркеров тромбофилии TAT, F1+2, Д-Димер, агрегационной активности тромбоцитов и результатов глобального теста, оценивающего функцию протеина С.
Всем пациенткам до назначения фраксипарина, а затем через 10 дней и далее ежемесячно проводился контроль уровня маркеров тромбофилии ТАТ, Д-димера, измерялся уровень гомоцистеина в плазме, агрегационная активность тромбоцитов, а также значения НО по данным глобального теста оценки функции протеина С («Парус»-тест), уровень РАІ-1. Это было необходимо с точки зрения определения исходного уровня тромбофилии, выбора исходно адекватной дозы антикоагулянта и антиагреганта и контроля эффективности и безопасности применения препаратов. 9 пациенток получали, кроме того, утрожестан вплоть до 4-16 недель беременности в связи с выявленной у них прогестероновой недостаточностью. 3 пациентки с рецидивирующей герпесвирусной инфекцией и циркуляцией АФА, получали внутривенно иммуноглобулин (ВВИТ) человеческий 25,0 мл №3 через день, как до беременности, так и во время беременности каждый триместр.
В процессе ведения беременных контроль эффективности проводимой терапии регулярно осуществлялся также и клинико-функциональными методами. К ним мы относили отсутствие признаков развития ФІШ, СЗВРП, гестоза и ПОНРГТ.
Глобальные общеоценочные тесты, такие как АЧТВ, ТЭГ, протромбиновое время использовались нами только перед назначением НМГ и накануне родоразрешения с целью исключения геморрагической наклонности.
Исследование системы гемостаза перед назначением НМГ фраксипарина ни в одном случае не показало повышенной геморрагической наклонности, в то же время у 18 (60%) пациенток был повышен уровень комплексов ТАТ, у 10 (33,3%) - уровень Д-димера. Агрегационная активность тромбоцитов была повышена у 20 (66,7%) пациенток. Уровень PAI-1 - у 14 (46,7%) пациенток При том, что результаты общеоценочных тестов у пациенток обследуемой группы не отличались от таковых в контрольной группе, уровни ТАТ, Д-димера, агрегационной активности тромбоцитов были выше в группе беременных с тромбофилией. После назначения фраксипарина и аспирина уже по истечении 10 дней была отмечена положительная динамика их снижения.
71 К III триместру на фоне антикоагулянтной терапии уровень исследуемых маркеров тромбофилии ТАТ, Д-димера был сравним с таковым в контрольной группе пациенток с физиологическим течением беременности и составил, соответственно, 3,9+ЛД и 1,1+0,9 мкг/мл, р 0,05. Назначение фраксипарина (наряду с витаминотерапией и аспирином) нормализовало как уровень молекулярных маркеров тромбофилии, так и агрегационной активности тромбоцитов. Следует отметить, что уровень PAI-1 был также выше в группе беременных с тромбофилией (5,75+0,25 р 0,001), но на фоне терапии фраксипарином уровень его достоверно не снижался (5,25±0,15 р 0,001). По-видимому, повышенный уровень PAI-1 в обследуемой группе был связан с высоким процентом полиморфизма гена PAI-1, в частности с аллелем 4G. Средние значения маркеров тромбофилии до и после назначения НМГ фраксипарина приведены в таблице 2. 72 Обращала на себя внимание и дисфункция протеина С в обследуемой группе. На фоне терапии фраксипарином по данным теста глобальной оценки системы протеина С («Парус»-тест, Технология-Стандарт) отмечалась положительная динамика в функционировании системы протеина С, о чем свидетельствовало увеличение коэффициента НО (нормализованное отношение) с 0,65±0,24 до 0,78±0,14 (р 0,001).
В среднем отмечалась высокая агрегационная активность тромбоцитов в исследуемой группе, что объяснялось, по-видимому, не только наличием АФС, но и полиморфизма тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов.
У всех женщин в 32, 34, 36 и 38 недель помимо УЗИ, осуществлялся контроль маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока с использованием цветного допплера.
Течение беременности у 8 пациенток осложнилось гестозом легкой степени, у 4 пациенток - СЗВРП, не было ни одного случая тромбоза или ТЭЛА, равно как и ПОНРП. Пациентки с СЗВРП дополнительно получали актовегин внутривенно капельно. В процессе ведения беременности у 4 женщин отмечалось снижение кровотока в маточных артериях ІБ степени и у 2 пациентки II степени. Следует отметить, что нарушения маточно-плацентарного кровотока наблюдались у пациенток, которые получали антикоагулянтную терапию с более поздних сроков беременности. У одной пациентки при неизмененном маточно-плацентарном кровотоке отмечалось преждевременное созревание плаценты и симметричная гипотрофия в сроке 38 недель. Интересно, что в этом же случае отмечалась киста яичника у плода. Инфекционный профиль у данной популяции не выявил наличия какой-либо вирусной или бактериальной инфекции. В связи с несостоятельностью рубца на матке и СЗВРП (после малоэффективной терапии актовегином) пациентка была планово родоразрешена путем операции кесарева сечения.
