Введение к работе
Актуальность темы
Проблема изучения патогенеза тромбозов и тромбоэмболии в общеюшнической и акушерскс—гинекологической практике продолжает оставаться весьма актуальной За последние 15-20 лет достижения в области гемостазиологии и молекулярной биологии открыли новые возможности как для изучения механизмов тромбообразования, так и для патогенетической профилактики тромбозов в общеклинической практике Таковыми явились открытие антифосфолипидного синдрома (1987 год) и целого ряда наиболее распространенных форм генетических дефектов гемостаза, предрасполагающих к разнообразным тромботическим осложнениям К ним относятся мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), полиморфизм гена активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов {1993 -2000 гг.) Особое значение проблема тромбоза приобретает у онкологических больных
После первых наблюдений А.Труссо в 1865 году появилось множество исследований, посвященных взаимоотношениям между раком и тромбозом. В настоящее время уже не вызывает сомнений, что у больных онкологическими заболеваниями тромбозы и тромбоэмболии возникают значительно чаще Риск тромбоэмболии при этом в несколько раз выше, чем у здоровых людей и достигает 35%
Клинически венозный тромбоэмболизм и рак имеют два основных проявления с одной стороны тромбоз может быть единственным клиническим симптомом скрыто протекающего рака, с другой - у пациентов с выявленным раком на всех стадиях заболевания может развиться тромбоз Тромбоз глубоких вен (и как его следствие - тромбоэмболия легочной артерии) является одним из наиболее частых осложнений у больных с различными формами рака.
В структуре причин смерти у онкологических больных тромбоз занимает второе место Согласно обобщенным литературным данным, у 15% таких пациентов имеют место либо тромботические, либо геморрагические осложнения, а у 30% - нарушения коагуляции протекают клинически бессимптомно Тромбоэмболы встречаются у 7-9% госпитализированных раковых больных Среди
гинекологической локализации рака наибольшая частота ТЭЛА, в 34,6% случаев, встречается у пациенток с овариальным раком
Наиболее часто тромботические осложнения возникают у пациентов с опухолями поджелудочной железы, легких и желудка, а у женщин, кроме того, при гинекологическом раке и раке толстой кишки Раковые пациенты имеют вдвое, а то и втрое больший риск по развитию рецидивирующих тромбозов
Риск развития тромбоэмболии у онкологических пациентов в послеоперационном периоде превышает таковой у больных без опухоли в 4 раза В частности в общей хирургии частота тромботических осложнений составляет 29%, в гинекологии 20%, в урологии 41%, в ортопедической хирургии 50-60%, в нейрохирургии 28%
Радикальные операции по поводу генитального рака осложняются тромбозом глубоких вен от 6% случаев при раке яичников и до 20% при раке шейки матки и эндометрия
Объяснить причину частых тромботических осложнений у онкологических больных во многом помогли успехи в области гемостазиологии и молекулярной медицины Когда были обнаружены мутации генов фактора V Leiden, мутация протромбина G20210A, мутации метилентетрагидрофолатредуктазы С677Т Наличие этих генетических мутаций у онкологических больных увеличивает риск возникновения тромбоэмболических осложнений в 3-5 раз Кроме того, диссеминация рака и большое количество опухолевых клеток может потенциально стимулировать образование антифосфолипидных антител, что также может быть причиной увеличения частоты тромбозов глубоких вен при прогрессировании опухоли
Таким образом, изучение генетических дефектов гемостаза у онкогинекологических пациентов становиться важным с точки зрения их влияния на частоту и прогноз тромботических осложнений, а также совершенствование принципов их фармакологической коррекции и профилактики.
Цель работы
Уменьшение тромботических осложнений у больных с доброкачественными и злокачественными заболеваниями женских половых органов и тромбозами в
анамнезе, путем разработки программы фармакологической коррекции вторичных тромботических осложнений
Задачи работы:
-
Определить наличие и спектр генетических дефектов гемостаза у пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий и тромботическими осложнениями в анамнезе,
-
Определить наличие и спектр генетических дефектов гемостаза у пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий без тромботических осложнений в анамнезе,
3 Выявить частоту циркуляции кофакторов антифосфолипидных антител (АФА) у пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий и тромботическими осложнениями в анамнезе;
-
Выявить частоту циркуляции кофакторов антифосфолипидных антител (АФА) у пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий без тромботических осложнений в анамнезе,
-
Совершенствовать принципы профилактики повторных тромбозов у пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий и тромботическими осложнениями в анамнезе
Научная новизна
Впервые в ходе проведенного исследования получены данные, указывающие на роль генетической предрасположенности к тромбозу у больных с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий и тромботическими осложнениями в анамнезе При этом выявлено, что характерной особенностью генетической тромбофилии у онкогинекологических больных с тромботическими осложнениями в анамнезе является носительство мутации метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и полиморфизма гена активатора плазминогена (PAI-1)
Следует отметить, что выявлена неспецифическая роль генетической тромбофилии, как фактора риска тромбозов у больных с доброкачественными образованиями гениталий
Таким образом, впервые на основании полученных данных существенно оптимизирована профилактика повторных тромбозов Одними из ее принципов является предоперационная фармакологическая коррекция повышенной наклонности к тромбообразованию, а также длительное (до 1 месяца) послеоперационное применение низкомолекулярного гепарина - клексана у онкогинекологических больных.
Практическая значимость
Результаты, полученные в процессе изучения тромботических осложнений (в том числе и рецидивирующих) у онкологических больных послужили основой для обоснования необходимости проведения противотромботической профилактики у онкогинекологических больных
Разработаны и даны рекомендации по профилактике повторных тромбоэмболических осложнений у гинекологических больных с доброкачественными и злокачественными заболеваниями гениталий
Внедрение результатов в практику
Результаты исследований и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе Онкологического Клинического Диспансера №1 города Москвы, гинекологического отделения ГКБ №67, а также при проведении практических занятий и лекционных курсов для студентов и клинических ординаторов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им И.М Сеченова.
Основные положения, выносимые на защиту:
1 У пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий и тромботическими осложнениями в анамнезе в подавляющем большинстве случаев выявляется генетическая тромбофилия и/или приобретенная тромбофшшя (антифосфолипидный
синдром) При этом у половины обследованных больных тромбофилия носит сочетанный характер
-
Характерной особенностью тромбофилии со злокачественными новообразованиями гениталий является превалирование полиморфизма MTHFR (предрасполагающее к гипергомоцистеинемии), который в половине случаев носит гомозиготный характер
-
Предоперационная профилактика длительностью 7 дней и послеоперационное применение низкомолекулярного гепарина -клексана позволяет предупредить повторные тромбозы
Личный вклад автора
Автором разработана необходимая документация для сбора данных по проведению диссертационного исследования, материал исследования получен и проанализирован лично Лично Волковой В А. проведено обследование 159 пациенток с доброкачественными и злокачественными новообразованиями гениталий Обработка данных и анализ результатов исследования были проведены с использованием пакета статистических программ SAS при консультации инженера-программиста Обработка и обсуждение полученных результатов исследования, оформление диссертации и автореферата выполнены В.А Волковой лично
Апробация работы
Основные положения работы доложены на международном конгрессе The 9Ш World Congress on controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility, (2007, Barcelona),
Апробация диссертации проведена на расширенном заседании кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им И М Сеченова (07 06 2007)
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 работа в журналах, рекомендованных ВАК России.
Структура и объем диссертации
Диссертация построена в традиционной форме и состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций
Работа изложена на 109 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами и 20 рисунками Библиографический указатель включает 35 работ на русском языке и 140 на иностранных языках
