Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современные представления о неразвивающейся беременности (обзор литературы) 8-37
1.1. Основные этиологические и патогенетические факторы неразвивающейся беременности 10-19
1.2. Особенности клинического течения неразвивающейся беременности 19-23
1.3. Роль эндометриальных белков АМГФ и ПАМГ в диагностике различных нарушений состояний плода 24-32
1.4. Морфофункциональное состояние эндометрия при невынашивании беременности 33-37
Глава II. Материал и методы исследования 38-52
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 3 8-43
2.2. Основные методы исследования 44-52
Глава III. Результаты комплексного обследования пациенток.
3.1. Клинические и ультразвуковые признаки неразвивающейся беременности 53-57
3.2. Морфофункциональная характеристика эндометрия у обследованных пациенток 58-82
3.2.1. Морфофункциональная характеристика эндометрия при физиологической беременности 58-66
3.2.2. Морфофункциональная характеристика эндометрия при неразвивающейся беременности 66-82
3.3. Роль инфекции в генезе неразвивающейся беременности 82-84
3.4. Особенности гормональной функции яичников у пациенток с неразвивающейся беременностью 84-87
3.5. Иммунные и генетические нарушения у пациенток с неразвивающейся беременностью 87-89
Глава IV. Прегравидарная подготовка женщин с неразвивающейся беременностью .
4.1. Алгоритм прегравидарнои подготовки женщин, перенесших неразвивающуюся беременность 90-95
4.2. Оценка эффективности прегравидарнои подготовки женщин с неразвивающейся беременностью 95-98
Глава V. Обсуждение результатов исследования 99-113
Выводы 114-115
Практические рекомендации 115-117
Список литературы 118-149
- Основные этиологические и патогенетические факторы неразвивающейся беременности
- Морфофункциональное состояние эндометрия при невынашивании беременности
- Морфофункциональная характеристика эндометрия у обследованных пациенток
- Алгоритм прегравидарнои подготовки женщин, перенесших неразвивающуюся беременность
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Научный интерес к проблеме невынашивания беременности не только не ослабевает, а в последние годы возрастает в связи с появлением новых технических возможностей, позволяющих уточнить этиологические факторы, и по-новому подойти к выяснению патогенетических механизмов привычных и спонтанных выкидышей.
Среди различных форм невынашивания беременности особое место занимает неразвивающаяся беременность (missed abortion) в I триместре, т. е. гибель эмбриона или анэмбриония с задержкой элементов хориального мешка в полости матки.
Проблема неразвивающейся беременности чрезвычайно актуальна как в клиническом, так и в социальном аспекте, так как частота данной патологии в структуре репродуктивных потерь достаточно высока (10-20 %) и среди ранних репродуктивных потерь составляет 45- 88,6% [109,130].
Наиболее частыми причинами неразвивающейся беременности являются эндокринные и иммунные нарушения у матери, персистирующий эндометрит, хромосомные аномалии [131,140,143].
Стабильно высокая частота и многофакторность этой патологии, тяжесть осложнений для матери диктуют необходимость дальнейшего изучения ее этиологических и патогенетических факторов, совершенствования существующих и разработки новых методов профилактики, лечения и реабилитации женщин с неразвивающейся беременностью.
Современные исследования показали, что материал, полученный в результате выскабливания стенок полости матки, дает большую информацию для диагностики причин и адекватного последующего лечения женщин с данной патологией [140]. Гистологический анализ позволяет выявить этиопатогенетические варианты неразвивающейся беременности на фоне воспалительных, эндокринных, иммунных, генетических изменений или их сочетания. Очень важно при морфологическом исследовании соскоба оценить состояние эндометрия, т.е. адекватность его гестационных изменений. Согласно данным Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., и др. (2001 г.), при неразвивающейся беременности часто наблюдается недоразвитие децидуальной ткани вследствие дефицита прогестерона [35].
Наряду с морфологическим исследованием эндометрия, большое значение имеет оценка его функциональной активности. Эндометрий является основной тканью-мишенью для стероидных гормонов яичника — эстрадиола, стимулирующего пролиферацию стромальных и железистых клеток в фолликулярной фазе менструального цикла и прогестерона, вызывающего секреторную трансформацию эндометрия в лютеиновой фазе.
Уже выделены и известны маркеры функциональной активности эндометрия и децидуальной ткани: белки - АМГФ и ПАМГ [17,102,246].
Иммуноморфологические и иммунохимические исследования показали, что АМГФ появляется в ткани эндометрия за несколько дней до возможной имплантации, возрастает в секреторной фазе менструального цикла и в случае наступления беременности синтез его продолжается в децидуальной ткани в течение всего периода гестации. Установлено, что АМГФ обладает мощной иммуносупрессивной активностью [248,253].
ПАМГ рассматривают как прогестеронзависимый маркер децидуализации эндометрия, связывающий инсулиноподобные факторы роста, тем самым, модулируя действие гормонов роста. В I триместре беременности ПАМГ участвует в стимуляции пролиферации и миграции клеток цитотрофобласта [246,251].
Следует отметить, что комплексной оценки уровня эндометриальных белков в материалах соскоба и сыворотке крови пациенток с неразвивающейся беременностью не проводилось. А между тем, изучение их содержания в названных биологических средах в сопоставлении с результатами радиоиммунологического, ультразвукового и морфологического методов исследования позволили бы выяснить некоторые патогенетические механизмы этого тяжелого осложнения беременности и разработать адекватную систему его профилактики.
Все это послужило основанием для проведения настоящего исследования, определило его цель и задачи.
Цель исследования: разработать оптимальную систему диагностики и лечения женщин с неразвивающейся беременностью на основании определения роли эндометриальных факторов в генезе данной патологии.
Задачи исследования:
1. Разработать оптимальную схему обследования пациенток с неразвивающейся беременностью с учетом морфофункционольной оценки эндометрия.
2. Определить основные этиологические факторы неразвивающейся беременности на основании сопоставления результатов клинических, лабораторных и морфологического методов исследования.
3. Определить степень и характер нарушений продукции эндометриальных белков АМГФ и ПАМГ в сыворотке крови и гомогенате эндометрия под влиянием различных этиологических факторов неразвивающейся беременности.
4. Выяснить основные патогенетические механизмы неразвивающейся беременности путем корреляции результатов радиоиммунологического, ультразвукового, морфологического и иммуноферментного методов исследования.
5. Оптимизировать систему лечения женщин с неразвивающейся беременностью в прегравидарный период.
6. Разработать систему профилактики репродуктивных потерь в I триместре у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность.
Научная новизна исследования
Впервые изучены особенности продукции АМГФ и ПАМГ в сыворотке крови и гомогенате эндометрия при неразвивающейся беременности, а также взаимосвязь их содержания с гистологическим строением эндометрия и ультразвуковыми характеристиками желтого тела. На основании сопоставления результатов клинического, ультразвукового, радиоиммунологического, иммуноферментного и морфологического методов исследования определены патогенетические варианты неразвивающейся беременности, позволившие разработать систему профилактики данной патологии.
Будет разработана система профилактических мероприятий в I триместре беременности пациенткам, перенесшим неразвивающуюся беременность.
Практическая значимость
Практическому здравоохранению предложен оптимальный алгоритм обследования женщин с неразвивающейся беременностью с момента диагностики данной патологии.
На основании выяснения патогенетических механизмов неразвивающейся беременности оптимизирована система предгравидарной подготовки женщин.
Разработана система профилактики ранних репродуктивных потерь в I триместре у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность.
Положения, выносимые на защиту
1. Обследование пациенток с неразвивающейся беременностью должно включать оценку морфофункционального состояния эндометрия, предполагающую его гистологическое исследование, а также определение эндометриальных белков АМГФ и ПАМГ в гомогенатах эндометрия.
2. Одним из основных патогенетических механизмов неразвивающейся беременности является морфофункциональная неполноценность эндометрия, степень которой зависит от характера воздействующего этиологического фактора.
3. Лечение пациенток, перенесших неразвивающуюся беременность должно быть дифференцированным в зависимости от этиопатогенетического варианта этой патологии.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на областной научно-практической конференции « Актуальные проблемы охраны материнства и детства в Московской области», Москва, ноябрь 2003 года, и на заседании Ученого совета МОНИИАГ 20 января 2004 года.
Реализация полученных результатов
Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы гинекологического отделения роддома г. Люберцы Московской области.
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них: 5 статей, 3 тезисов, информационно-методическое письмо «Прегравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности», приоритетная справка на изобретение «Способ оценки эффективности прегравидарной подготовки женщин к беременности с невынашиванием гормонального генеза в анамнезе» № 2003112181 от 28.04. 2003 года.
Структура диссертации
Диссертация изложена на 149 стр. машинописного текста, состоит из. введения, обзора литературы, двух глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 305 источников, из них 173 отечественных авторов и 132 зарубежных. Иллюстрирована 15 таблицами и 25 рисунками.
Основные этиологические и патогенетические факторы неразвивающейся беременности
Этиология невынашивания беременности разнообразна и зависит от многих факторов, действующих одновременно или последовательно [ 67, 150, 143, 136]. Практически невынашивание беременности — это универсальный, интегрированный ответ женского организма на любое неблагополучие в состоянии здоровья беременной, плода, окружающей среды и многих других факторов [96]. Все многообразие причин самопроизвольного аборта можно свести к двум основным группам: 1) связанных с фетальными факторами; 2) связанных с материнскими факторами [121].
В одной из последних классификаций С. И. Слепцовой причинные факторы подразделяются на медицинские и социально-средовые; связанные как с организмом женщины, так и с организмом мужчины и с особенностями развития плода. Из медицинских факторов выделяют генетические, эндокринные, инфекционные, иммунологические, пороки развития гениталий, опухоли матки, экстрагенитальные заболевания.
Частота неразвивающейся беременности увеличивается с возрастом - с 16,9% в 20-25 лет до 20,7% после 40 лет [259].
По данным некоторых авторов отмечены сезонные проявления неразвивающейся беременности, причем пик приходился на осенне-весенние месяцы [108].
К фетальным факторам относятся, прежде всего, нарушения развития зиготы и эмбриона. Невынашивание беременности может быть обусловлено хромосомными аномалиями, генными мутациями и наследственной предрасположенностью [4, 67,127,130,152, 175, 179,189,192,296].
Большинство хромосомных нарушений наследственно не обусловлены и возникают впервые de novo в гаметах родителей или на ранних стадиях деления зиготы [72,94,163,194,242,265].
D. Сагг еще в 1965 году установил, что главной причиной ранних самопроизвольных выкидышей является хромосомная патология зародыша. В последующем исследователи многих стран подтвердили и расширили это очень важное для клинической практики понятие. Так Boue J.G. & Boue А. (1969) отметили, что хромосомная патология является причиной 70% спонтанных абортов, возникающих в первые 6 недель беременности, и 50% абортов - в первые 10 недель [243,265]. Hassold Т. et. al. (1980год) при детальном исследовании 1000 спонтанных абортов обнаружили признаки хромосомной патологии в 81,8% [35].
Приведенные данные в отношении частоты хромосомной патологии являются важным побудительным моментом для проведения соответствующих цитогенетических исследований во всех случаях спонтанного нарушения беременности в первом триместре ее развития. Оптимальным объектом для подобных анализов является ткань эмбриона, а при ее отсутствии — участки ворсин хориона.
Хромосомные аберрации у зародышей человека могут возникать под действием самых разнообразных химических (мутагены), физических (облучение, температурный шок) и биологических факторов (вирусные инфекции). Повреждающие факторы могут иметь экзогенное происхождение (большинство мутагенов любой этиологии), либо возникать внутри организма главным образом вследствие ошибок метаболизма, нарушений функций генов, дезактивации токсических метаболитов (свободные радикалы, перекисные соединения и другие) или генов репарации ДНК, под влиянием стресса или нарушений гормонального гомеостаза. Среди экзогенных факторов рассматривают курение (активное и пассивное), различные химические и лекарственные препараты. Среди факторов эндогенной природы в первую очередь выделяют аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет [96].
В спектре хромосомных аберраций преобладают трисомии по аутосомам, составляющие около 50% от всех хромосомных аномалий, в 20% случаев выявляется моносомия по Х- хромосоме, в 20% случаев — триплоидия, а на долю тетраплоидии, моносомии и структурных мутаций хромосом приходится остальные 10% хромосомных нарушений [61,116,177].
Морфологические проявления хромосомной патологии достаточно неспецифичны, в то же время, любому квалифицированному патоморфологу вполне по силам выявить общие проявления хромосомной патологии, а именно: отсутствие эмбриона или его наличие с множественными пороками развития, пустая и маленькая хорионическая полость, наличие отечных, гиповаскуляризированных ворсин хориона, недоразвитие трофобласта, обнаружение «цитотрофобластических гигантских клеток» в строме ворсин (при трисомии D). Это позволяет направить в должное русло план мероприятий, нацеленных на реабилитацию нарушенной детородной функции женщин [35].
Исследования, проведенные Сухановой Н.Н. и соавт. позволили установить, что с возрастанием тяжести нарушения эмбрионального развития в ряду собственно спонтанный аборт—внутриутробная гибель плода— анэмбриония увеличивается и частота аномалий кариотипа: (31,3% - 54% -55,8%). Важно подчеркнуть, что результаты этих авторов были получены путем анализа некультивированных клеток с низкой пролиферативной активностью при помощи современных молекулярно-цитогенетических методов (флюоресцентная гибридизация in situ -FISH) [152].
Назаренко С.А. и соавт. [94] провели генетическое исследование супружеских пар и пришли к выводу, что хромосомные аномалии у абортусов чаще всего не связаны с аномалиями кариотипа родителей. В основе возникновения большей части хромосомных аномалий у плодов при невынашивании беременности лежат спорадические хромосомные аберрации, возникающие на ранних этапах эмбрионального развития, в том числе анэуплоидии — в результате нерасхождения хромосом в мейозе или при первых делениях зиготы. Генетические дефекты родителей, предрасполагающие к несостоятельности беременности, выявляются лишь в 5,7% случаев. При этом наряду с очевидным дисбалансом хромосом у супружеских пар с неясным генезом невынапшвания выявлен высокий уровень незначительных изменений кариотипа, которые относятся к вариантам нормы (вторичные перетяжки gh на 9 хромосоме, увеличенная Y-хромосома) [127]. Эти данные подтверждены также в работах последних лет: результаты прямого кариотипирования ворсин хориона свидетельствуют о наличии аномального кариотипа в 42,1% наблюдений — выявлены трисомиии, триплоидии. Описанные хромосомные аномалии обнаружены только при прямом кариотипировании клеток ворсин хориона, но не выявлены при последующем (постгравидарном) цитогенетическом обследовании супружеских пар. Чаще всего хромосомные аномалии носят спорадический характер, т. е. возникают в результате слияния дефектных гамет, патологии бластогенеза и раннего эмбриогенеза [108,109,189].
Аналогичные данные представлены авторами, которые выявили хромосомные аномалии в 37,8% наблюдений среди ранних осложнений беременности. По рекомендации ВОЗ и приказа МЗ РФ № 361 (1993год) всем супружеским парам с привычным невынашиванием ранних сроков показано пренатальное кариотипирование плодов.
Еще 20 лет назад полагали, что наиболее частой причиной невынашивания беременности, особенно ранних сроков, являются гормональные нарушения в виде истинной гипофункции яичников, связанной со снижением продукции гормонов, и гиперандрогении, причем для невынашивания беременности характерны стертые формы гормональных расстройств.
Морфофункциональное состояние эндометрия при невынашивании беременности
С ранних сроков физиологической беременности эндометрий претерпевает изменения, направленные на обеспечение жизнеспособности эмбриона и формирование плаценты.
Сразу после выхода бластоцисты в полость матки (4-5 дни после оплодотворения), она оказывается в секрете, поступающим из многочисленных устьев эндометриальных желез; бластоциста начинает молекулярный диалог с маточным эпителием для достижения максимальной рецептивности с «окном имплантации». Важно подчеркнуть, что свободная бластоциста 1,5-2 суток находится в окружении муцина (Мисс-1) и АМГФ, которые защищают от инфекций, других вредных воздействий и осуществляют иммунную защиту бластоцисты.
Сигнальные функции бластоцисты начинаются с продукции внешним слоем трофобластических клеток небольшого количества хорионического гонадотропина человека - ХГЧ (b-hGC); он является мощным стимулом для продолжения роста желтого тела яичника и продукции им прогестерона. Кроме резкой активации предецидуальной реакции стромы, прогестерон вызывает дополнительное ветвление эндометриальных желез и гипертрофию эпителиоцитов, которые продолжают синтезировать эндометриальные белки и факторы роста.
Как уже говорилось, при наступлении беременности концентрация АМГФ в сыворотке крови женщины быстро увеличивается, достигая максимума на 7-8 нед. Экспрессия АМГФ обнаружена в апикальных частях отдельных эпителиоцитов и в составе секрета желез. В дальнейшем, секреция АМГФ из желез вокруг места имплантации распространялась на железы париетального эндометрия, т.е. вдали от развивающегося зародыша.
ПАМГ секретируется во время имплантации большинством эпителиоцитов желез, но с другим типом распределения, чем АМГФ: он определяется в цитоплазме эпителиоцитов с постепенным снижением экспрессии ПАМГ к 7-8-ой неделе. Иммунногистохимическим методом выявлено, что в строме децидуальные клетки промежуточного типа были ПАМГ - негативны на 3-5 нед. Только отдельные из них, особенно, в адвентиции спиральных артериол были иммуноокрашены. Однако, к 7-8 нед. Число ПАМГ-положительных клеток увеличивалось. В конце I триместра они образовывали компактные зоны децидуальных клеток [19].
В процессе погружения бластоцисты в функциональный слой эндометрия появляется принципиально новый механизм репродукции-цитотрофобластическая инвазия, когда из наружного трофобластического слоя бластоцисты пролиферируют вначале симпластические комплексы, а затем изолированные клетки цитотрофобласта, составляющие в целом цитотрофобластический щит. Он активно продуцирует каскад особых цинк-зависимых металлопротеаз, которые «протравливают» дорогу для погружающейся бластоцисты [88]. Кроме осуществления собственно имплантации, инвазия цитотрофобласта направлена в сторону спиральных артериол базального эндометрия, то есть его функционального слоя в зоне погружения бластоцисты, а затем — хориального мешка.
Все остальные процессы в базальном эндометрии сопряжены с цитотрофобластической инвазией. Максимальная плотность распределения цитотрофобласта в базальном эндометрии выявлена на 6-ой неделе после оплодотворения (п.о.) [87, 89] с последующим уменьшением их числа с 9-10-ой нед., что соответствует первой волне цитотрофобластической инвазии [221,271,266, 88].
Темпы и глубина цитотрофобластической инвазии определяются местной пара - и аутокринной регуляцией. Показано, что отдельные представители семейства IGFS, в частности IGF-II экспрессируются в цитотрофобласте, инвазирующем стенки спиральных артериол, и стимулируют лизирующую способность металлопротеаз, которые разрушают стенки спиральных артериол и способствуют возникновению их устьв, открывающихся в первичное межворсинчатое пространство ворсин [257,215, 220]. Этот процесс чрезвычайно важен для репродукции, поскольку инвазивная способность цитотрофобласта обеспечивает приток материнской крови к эпителиальному покрытию ворсин; т.е. определяет формирование гемохориального типа жизнеобеспечения эмбриона.
Существуют и ограничители цитотрофобластической инвазии, которые продуцируются децидуальными клетками: это ингибиторы металлопротеаз (ПМР 1и 2), а также трансформирующий фактор роста (р-3 TGF). Они сдерживают синтетическую активность цитотрофобласта [88, 183, 184, 213, 227].
Важной паракринной функцией ингибиции цитотрофобластической инвазии обладает ПАМГ (IGFBP-I), то есть местный эндометриальный белок, синтезируемый децидуальными клетками промежуточного типа [183,19].
Следовательно, кроме вышеперечисленных факторов, регуляция цитотрофобластической инвазии в маточно-плацентарной области осуществляется соотношениями аутокринной стимуляции цитотрофобласта посредством синтезируемого им самим IGF-II и паракринным сдерживающим эффектом ПАМГ. Оба фактора, вероятно, попеременно участвуют в материнско- плацентарном молекулярном диалоге: материнские децидуальные клетки как продуценты ПАМГ и TIMP-I и П с инвазирующим цитотрофобластом, происходящим из ворсинчатого цитотрофобласта в составе якорных ворсин плаценты [257]. Столь сложные молекулярные и структурные взаимоотношения эндометрия с развивающимся хориальным мешком, эмбрионом и плацентой создают предпосылки для многообразных нарушений в I триместре беременности.
Морфофункциональная характеристика эндометрия у обследованных пациенток
Гистологическая структура эндометрия в I триместре характеризует продолжение его развития, начиная с поздней секреторной фазы, после оплодотворения и имплантации бластоцисты и до формирования плаценты Эндометрий как важнейший компонент микроокружения эмбриона подвергается существенной гестационной перестройке, которая касается его двух частей:
1.Париетальный эндометрий, расположенный вне хориального мешка, составляет большую часть всего эндометрия, и в свою очередь подразделяется на поверхностный - компактный слой и спонгиозный слой — основной массив маточных желез, граничащий с миометрием.
2. Базальный эндометрий, расположенный вокруг хориального мешка, граничит с межворсинчатым пространством и поэтому его компактный слой становится маточноплацентарной областью — на границе соприкосновения якорных ворсин, слоя фибриноида и подлежащих желез; спонгиозный слой в этой области тонкий и сливается с миометрием.
В материале 50 соскобов из полости матки женщин контрольной группы, после медицинского аборта на 6-10 неделях после оплодотворения (п.о.) преобладали разрозненные фрагменты париетального эндометрия, преимущественно его компактный и спонгиозный слои, а также части базального эндометрия (маточноплацентарная область и подлежащий спонгиозный слой).
Компактный слой был представлен поверхностным маточным эпителием. Это объясняется тем, что, если во время менструального цикла маточному эпителию отводится важная роль в формированиии «окна имплантации» (6-7-ые сутки п.о.), то после внедрения бластоцисты он подвергается регрессии, истончается и в конце I триместра исчезает, способствуя образованию плодных оболочек [89]. На 6-10-ой неделе маточный эпителий сохранял волнообразный рельеф, создаваемый глубокими впадинами - устьями эндометриальных желез. Составляющие его эпителиоциты теряли тесные связи друг с другом. Только на поверхности отдельных эпителиоцитов сохранялись реснички, то есть пограничная щеточная кайма. Значительное утолщение компактного слоя париетального эндометрия во время первых недель беременности происходит за счет возрастающего кровенаполнения и серозного пропитывания стромы, а также вследствие возникновения компактного массива децидуальных клеток, которые формируются из предецидуальных клеток, выявляемых в поздней секреторной фазе цикла. Они возникают вначале возле хориального мешка, а затем — под маточным эпителием и вокруг спиральных артерий компактного слоя париетального эндометрия. Первоначально децидуализация представлена клетками промежуточного типа, которые крупнее предецидуальных клеток за счет возросшего объема цитоплазмы, но они сохраняют небольшие отростки и расположены рыхло, вдали друг от друга в отечной строме среди расширенных и полнокровных микрососудов, (рис.3). В дальнейшем, на 6-7 неделях компактный слой превращается в сплошную децидуальную ткань, поскольку децидуальные клетки промежуточного типа превращаются в высокодифференцированные, очень крупные клетки со светлой цитоплазмой и небольшим ядром. Они имеют утолщенную наружную оболочку, называемую «аурой», и тесно прилежат друг к другу. Выводные протоки желез спонгиозного типа сдавливаются массивом децидуальных клеток и превращаются в узкие щели с атрофичным эпителием (рис.4). Во фрагментах спонгиозного слоя париетального эндометрия железы имели пилообразный рельеф и высокую активность эпителиоцитов, что Основные компоненты поверхностного слоя эндометрия при физиологической беременности (6 недель п.о.): справа вверху- маточный эпителий, слева - два выводных протока желез; справа - сечения спиральных артерий, остальной объем занимают децидуальные клетки промежуточного и высокодифференцированного типов. Окраска гематоксилином и эозином, х выражалось в накоплении секрета в их просветах. Процесс децидуализации здесь ограничивался скоплениями децидуальных клеток промежуточного и высокодифференцированного типов вокруг спиральных артерий. Между большинством желез сохранялись небольшие прослойки соединительной ткани. В целом, железы спонгиозного слоя париетального эндометрия сохраняли структурные черты поздней стадии секреторной фазы цикла и достаточно высокую функциональную активность. Вследствие появления множества микрососочков, выбухающих в просвет желез, их внутренние контуры приобретают звездчатые очертания на поперечных срезах эндометрия и пилорообразные — на продольных срезах. Микрососочки покрыты светлыми эпителиоцитами, которые выбухают в просвет. Вместе с тем, на 6-10 неделях беременности железы спонгиозного слоя начинают регрессировать, поскольку в большинстве из них отсутствует секрет, либо он представлен скудными нитями или хлопьями розоватого цвета (рис.5). Высокая функциональная активность маточных желез у пациенток контрольной группы — одно из необходимых условий нормального развития эмбриона. Это подтверждалось результатами иммунноферментного анализа гомогенатов эндометрия.
Алгоритм прегравидарнои подготовки женщин, перенесших неразвивающуюся беременность
Комплексное обследование пациенток с неразвивающейся беременностью позволило определить основные этиопатогенетические варианты этой патологии, которые соответствовали выделенным подгруппам.
В IA подгруппе пациенток гибель эмбриона или его отсутствие наблюдалось на фоне выраженных гормональных нарушений, главным образом стертых форм СПКЯ и гиперандрогении, в сочетании с явными проявлениями хронического эндометрита. Это обусловило значительные изменения гистологической структуры эндометрия, характеризующиеся выраженным отставанием его децидуализации, недоразвитием эндометриальных желез и резким снижением их функциональной активности, о чем свидетельствовало наиболее выраженное уменьшение продукции АМГФ и ПАМГ. Во всех случаях при этом отмечалось отсутствие желтого тела в яичнике. У пациенток ІБ подгруппы неразвивающаяся беременность наблюдалась на фоне гормональных нарушений, характеризующихся преимущественно снижением уровня прогестерона в сыворотке крови, что также часто (72,0%) сопровождалось отсутствием желтого тела в яичнике, либо уменьшением его размеров (28,0%). Морфологически при этом наблюдалось снижение децидуализации эндометрия и уменьшением его функциональной активности, на которую указывали сниженные уровни АМГФ; а также нарушение цитотрофобластической инвазии, сопровождающееся увеличением концентрации ПАМГ в месте синтеза.
В IB подгруппе пациенток морфологическое исследование не выявило патологических изменений эндометрия, однако степень цитотрофобластической инвазии у них была различной; уровни эндометриальных белков при этом были выше нормы. У 46,2% этих пациенток были выявлены аутоиммуные нарушения (персистенция ВА, анти-ХГ, АФС) и у 3 (23,1%) — особенности кариотипа, что значительно больше общепопуляционного уровня. В этой подгруппе значительно чаще отмечалась анэмбриония (61,5%), чем в IA и ІБ подгруппах (33,3% и 32,0% соответственно).
В соответствии с выявленными этиопатогенетическими вариантами разработан дифференцированный подход к лечению пациенток, перенесших неразвивающуюся беременность. Пациенткам IA подгруппы лечение проводилось поэтапно: Противовоспалительная терапия с применением антибиотиков широкого спектра действия или с учетом чувствительности бактериальной микрофлоры, эубиотиков, противомикотических, иммунномодулирующих, метаболических препаратов, физиотерапевтических процедур [79, 82,97]. При наличии микозов лечение начиналось с назначения противомикотических препаратов: орунгал 100 мг 2 раза в день per os в течение 3 дней, гинопеварил (Cilag LTD) по 1 свече 150 мг в день в течение 3 дней, или по 1 свече 50 мг в течение 15 дней. Во всех случаях с учетом наличия хронической инфекции назначались иммуномодуляторы, повышающие специфическую и неспецифическую защиту организма, а именно, имунофан (1 мл внутримышечно 1 раз в день) или т-активин (по 1 мл подкожно 1 раз в день) в течение 10 дней. Использовались также препараты интерферона (виферон-500 в свечах, ректально, по 10-20 свечей на курс). Антибактериальная терапия применялась по общепринятым схемам [135] с использованием антибиотиков широкого спектра действия, таких как вильпрафен (джозамицин) по 500 мг 2 раза в день в течение 10-15 дней или рулид по 150-300 мг 2 раза в день в течение 10 дней. Использовали также препараты фторхинолонового ряда: заноцин-200 (по 200 мг 2 раза в день в течение 10-15 дней) или цифран (по 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней) и др. Для подавления анаэробной микрофлоры назначались препараты метронидазола (метронидазол или трихопол 25 мг 3-4 раза в день в течение 10 дней). С целью нормализации микробиоценоза влагалища рекомендовались эубиотики. Последовательно применялись бифидумбактерин и ацилакт перорально (5 доз на 1 прием в течение 10-30 дней) и в свечах для вагинального применения (по 1 свече в день в течение 10 дней). При наличии вирусной инфекции (ВПГ, ЦМВ) в случаях активного или часто рецидивирующего процесса использовалась химиотерапия препаратами: ацикловир (по 0.2 г 4-5 раз в день в течение 10-30 дней), валацикловир (по 0.5 г 2 раза в день в течение 5-10 дней) или фамцикловир (по 0.25 г 2 раза в день в течение 5-10 дней). Всем пациенткам применяли препараты, улучшающие обменные процессы в тканях: (вобэнзим), комплексы метаболитов и адаптогенов (витамины группы В, фолиевая кислота, патнотенат кальция, кокарбоксилаза, аскорбиновая кислота, витамин "Е" и др.).
