Введение к работе
Актуальность исследования. В структуре ранних репродуктивных потерь одно из лидирующих мест в настоящее время отводится неразвивающейся беременности (НБ). По мнению различных авторов, частота НБ находится в пределах от 18-20% (Серова О.Ф., 2001) до 70-80% (Подзолкова Н.М., 2003.; Аржанова О.Н., 2004) Длительное нахождение погибшего плодного яйца в полости матки представляет огромный риск здоровью и жизни женщины из-за развития гемостазиологических осложнений, нарушения сосудисто- тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза с развитием ДВС-синдрома, который в 15-29% наблюдений приобретает декомпенсированное течение (Сидельникова В.М., 2005; Сидорова И.С., 2007).
Генез НБ рассматривается с полиэтиологических позиций, и выделяется комплекс различных факторов, которые приводят к возникновению данной патологии (Подзолкова Н.М., 2003, Якорева И.Г., 2003; Радзинский В.Е., 2009). Необходимо отметить, что в 26-66% этиология НБ остается невыясненной (Липовенко Л.Н., 2004; Shawky ZA., 2000). В настоящее время не вызывает сомнения наличие факта генетической предопределенности гибели эмбриона. По различным данным, 18-80% НБ в I триместре связано с различной геномной патологией родителей и плода (Баранов B.C. и соавт., 2007, Хамадьянов и соавт., 2007). Известно, что чем меньше срок беременности на момент гибели плодного яйца, тем выше частота хромосомных аберраций, выявляемых в абортивном материале. Так, в сроке 6-7 недель беременности хромосомные аномалии выявлялись в 60-75%, 12-17 недель - в 20-25%, в 17-28 недель - только в 2-7% (Лебедев И.Н. и соавт., 2003; Сидорова И.С., Шешукова Н.Ф., 2006). Однако необходимо отметить, что если остановка развития эмбриона с аберрантным кариотипом представляется логичной, то причины НБ при нормальном кариотипе плода часто остаются невыясненными (Евдокимова В.Н. и соавт., 2000; Серова
О.Ф., Милованов А.П., 2001; Радзинский В.Е. и соавт., 2005). Учитывая
прогресе современной молекулярной генетики и геномики, становится все более реальным изучение скрытых и тонких генетических механизмов НБ.
Вариабельность генов, ограниченная одним видом, получила название генного полиморфизма (ГП). Полиморфные гены представлены в популяции несколькими разновидностями - аллелями, что обусловливает разнообразие признаков внутри вида (Wang S., Moult J., 2001).
Гены, аллельные варианты которых при определенных воздействиях среды предрасполагают к возникновению различных заболеваний, получили название генов предрасположенности (Wang S., Moult J., 2001; Yang Q at al., 2003). В комплексе с неблагоприятными внешними факторами гены предрасположенности обуславливают развитие целого ряда состояний, в частности, привычное невынашивание беременности, неразвивающаяся беременность, бесплодие. Следовательно, в генетический компонент НБ необходимо включать не только эффект спорадических генных и хромосомных мутаций, но и генетические факторы предрасположенности. Выявление таких генов предрасположенности представляет собой перспективный раздел медицины в целом, и репродуктивной ее отрасли особенно. Возможность прогнозирования различных патологических состояний, формирование групп риска по развитию заболеваний позволит применять терапию, базируясь на геномных особенностях каждого человека. Изучение генов предрасположенности к НБ позволит расширить спектр генетических факторов НБ и откроет новые возможности влияния на данную патологию, с учетом биохимического профиля конкретного пациента.
Учитывая вышеописанное, представляет научный и практический
интерес исследование тех генов, полиморфизм которых способен оказать
негативное влияние на ключевые моменты первого триместра беременности.
Полиморфизм гена SOD2, продуктом экспрессии которого является
супероксиддисмутаза - основной фермент антиоксидантной защиты,
поскольку даже физиологически протекающая беременность
сопровождается оксидативным стрессом (Хашукоева А.З., Маматиева М.А.,
2007; Золотухин П.В., 2010; Jaenich R., Bird A., 2003; Jauniaux E. at al., 2004; L. Cui X., 2004), который играет важную роль в процессах имплантации плодного яйца и апоптозе эндометрия (Levine A.J. at al., 2006; Mikolajczyk M. at al., 2007) и полиморфизм генов семейства CYP1A1 (CYP1A1T3801C, CYP1A1A4889G, CYP1A1G606T), ферментативные продукты которого обеспечивают утилизацию токсических продуктов внешней среды (Lewis D.F, Lake B.G., 2004; Sowers M.R. at al., 2006). Кроме того нам представлялось важным провести генотипирование не только беременных, но и их супругов, поскольку в процессе гестации принимают участие равно как мать, так и плод, а приспособительные ресурсы плода определяются геномом обоих родителей.
Цель исследования Определение роли генных полиморфизмов в генезе неразвивающейся беременности для профилактики репродуктивных потерь.
Задачи исследования
-
Определить частоту различных генотипов CYP1A1, SOD2, Тр53 у мужчин и женщин контрольной группы и группы с НБI триместра.
-
Определить значение полиморфизма генов CYP1A1, SOD2, Тр53 у супругов в генезе неразвивающейся беременности I триместра.
-
Выявить зависимость сроков остановки развития эмбриона от полиморфизма генов CYP1A1, SOD2, Тр53 .
-
Установить степень риска возникновения НБ у мужчин и женщин в супружеской паре - носителей полиморфных аллелей генов CYP1A1, SOD2, Тр53.
-
Сформировать группы риска по возникновению НБ в зависимости от результатов генотипирования супружеской пары.
Научная новизна
Впервые изучено влияние полиморфизма генов SOD2, Тр53, CYP1A1A606C у супружеских пар с НБ. Впервые доказано, что наличие аллельного полиморфизма генов SOD2, Тр53, CYP1A1A606C повышает риск НБ в супружеской паре в 1,8-6,6 раз. Показано нарастание негативного эффекта генных полиморфизмов с 8-12 недель гестации. Впервые изучена частота встречаемости различных генотипов SOD2, Тр53, CYP1A1A606C, CYP1A1T3801C, CYP1A1A4889G у мужчин и женщин в супружеских парах с НБ.
Практическая значимость работы
На основании проведенных исследований установлено, что аллельный полиморфизм генов SOD2, Тр53, CYP1A1A606C является фактором риска НБ в супружеской паре. Генотипирование супружеских пар с НБ в анамнезе может быть рекомендовано, при исключении других причин НБ, как способ формирования групп риска, с целью проведения специфической терапии в I триместре беременности.
Положения, выносимые на защиту:
-
Аллельный полиморфизм генов SOD2, Тр53, CYP1A1A606C является фактором риска НБ в супружеской паре.
-
Прогностически наиболее неблагоприятным для возникновения НБ является наличие гомозиготного минорного генотипа С/С гена50)2и гомозиготного мажорного генотипа G/GTp53, как для матерей, так и для отцов, а также носительство гомозиготного мажорного генотипа А/А CYP1A1A606C у матерей.
-
При наличии аллельного полиморфизма генов SOD2, Тр53, CYPIA1A606C риск НБ в супружеской паре возрастает в 1,8-6,6 раз.
-
Негативный фенотипический эффект полиморфизмов наиболее
выражен в сроке 8-12 недель гестации.
Внедрение результатов исследования
Материалы диссертационного исследования используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.ИЛирогова, в практической работе гинекологических отделений ГКБ №55, родильного дома №1 г. Москвы.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РЫИМУ им. Н.И. Пирогова, врачей гинекологических отделений Московской городской клинической больницы №55 и сотрудников института общей генетики ИМ.Н.И. Вавилова 29 марта 2011г, протокол №8.
Публикации результатов исследования
По теме диссертации опубликованы 4 научные работы, отражающие ее основное содержание, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации
