Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 9
Значение хронического эндометрита в генезе невынашивания беременности (спонтанные аборты и неразвивающиеся беременности)
ГЛАВА II. Программа, материалы и методы исследования.
2.1 Общее клиническое исследование
2.2 Материалы и методы исследования.
2.3 Математическая обработка полученных результатов .
ГЛАВА III. Клиническая характеристика обследованных женщин .
ГЛАВА IV. Результаты функциональных и лабораторных исследований
4.1 Морфологическое исследование хориона/плаценты
4.2 Особенности морфофункционального состояния тромбоцитов в периферической крови
4.3 Определение иммунореактивности методом Эли-П-Тест
4.4 Определение АМГФ в сыворотке крови
ГЛАВА V. 89
Обсуждение полученных результатов.
Выводы. 103
Практические рекомендации. 105
Указатель литературы.
- Материалы и методы исследования.
- Математическая обработка полученных результатов
- Особенности морфофункционального состояния тромбоцитов в периферической крови
- Определение АМГФ в сыворотке крови
Введение к работе
Актуальность темы.
Проблема хронического эндометрита (ХЭ) в настоящее время весьма актуальна, так как частота этого заболевания, занимающего важное место в структуре воспалительных заболеваний половых органов, в последние годы увеличивается. Это отчасти связано с широким применением различных внутриматочных манипуляций, абортов, ВМС [В.Н.Серов, В.М.Сидельникова, А.А.Агаджанова, Н.К.Тетруашвили, 2004]. ХЭ приобретает не только медицинское, но и социальное значение, так как часто вызывает нарушения репродуктивной функции, являясь причиной бесплодия, неудачных попыток ЭКО, невынашивания беременности (НБ), осложненного течения беременности и родов [Н.К.Тетруашвили, 2008; Л.А.Петросян, 2009].
В последние годы проведены многочисленные исследования по оценке состояния эндометрия при невынашивании беременности с точки зрения иммунных и гормональных взаимоотношений. В связи с тем, что в эндометрии при процессе имплантации и плацентации имеет место взаимодействие этих систем, а при нарушениях течения беременности могут быть вовлечены как гормональные, так и иммунные механизмы, понимание этих проблем чрезвычайно важно с клинической точки зрения.
В настоящее время установлено, что для реализации процессов имплантации, роста и развития эмбриона необходимо создание в эндометрии матери состояния иммунной супрессии, что ведет к формированию защитного барьера и предотвращает отторжение наполовину чужеродного плода. По данным В.М. Сидельниковой и соавт. (2008), у женщин, страдающих привычным невынашиванием, вне беременности диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован у 73,1%, у 86,7% выявлена персистенция условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии, что, безусловно, может служить причиной активации иммунопатологических процессов. Бактериально-вирусная колонизация эндометрия является, как правило, следствием неспособности иммунной системы и неспецифических защитных сил организма (системы комплемента, фагоцитоза) полностью элиминировать инфекционный агент, и в то же время возникает ограничение его распространения за счет активации Т-лимфоцитов (Т-хелперов, естественных киллеров) и макрофагов. Во всех перечисленных выше случаях возникает персистенция микроорганизмов, характеризующаяся привлечением в очаг хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов, естественных киллеров, Т-хелперов, синтезирующих различные цитокины.
По данным ряда авторов [Скворцова М.Ю., Подзолкова Н.М., 2010; Elami-Suzin M., Mankuta D., 2007; Kwak-Kim J.Y. et al., 2005] при воздействии специфических антигенов в ткани эндометрия происходит дифференцировка Т-хелперов на две субпопуляции: Т-хелперы I и II классов (Th-1 и Тh-2), специализированных на синтезе определенных цитокинов. Th-1 синтезируют преимущественно провоспалительные цитокины: интерлейкин-1 (IL-1), g-интерферон (IFNg), факторы некроза опухоли и ,
принимающие участие в росте и дифференцировке Т-, В-лимфоцитов, естественных киллеров, противовирусной и антибактериальной защите. Тh-2 синтезируют IL-4, IL-5, IL-10, обеспечивающие преимущественно гуморальные реакции, гемопоэз, ангиогенез. Гиперфункция Th-1 может вести к развитию избыточно выраженных воспалительных реакций в эндометрии даже в условиях низкой концентрации, а особенно при персистенции инфекционного агента, что нарушает нормальные межклеточные взаимодействия и может служить причиной неполноценной имплантации (Радзинский В.Е., 2009).
Данные литературы убедительно свидетельствуют о важной роли эндометриальных белков в процессах имплантации. Наиболее значимым из них является -2- микроглобулин фертильности (АМГФ). Если данный белок отражает секреторную активность эндометрия, остается открытым вопрос, как меняется уровень АМГФ при воспалительных заболеваниях органов малого таза? По-видимому, подобное состояние эндометрия препятствует созданию локальной иммуносупрессии в преимплантационный период, необходимой для формирования защитного барьера и предотвращения отторжения наполовину чужеродного плода.
Выше изложенное обосновывает актуальность дальнейших исследований по проблеме улучшения репродуктивного здоровья женщин с хроническим эндометритом.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: снизить частоту ранних репродуктивных потерь у женщин, страдающих хроническим эндометритом.
выявить морфофункциональные особенности эндометрия при
невынашивании ранней беременности у женщин с хроническим
эндометритом;
оценить состояние иммунореактивности, определяемой по содержанию
эмбриотропных аутоантител у женщин с хроническим эндометритом;
определить характер изменений тромбоцитарного и плазменного звеньев
гемостаза и выявить взаимосвязь цитокинов и факторов гемостаза;
определить изменения содержания АМГФ в сыворотке крови и оценить
его значимость в диагностике невынашивания беременности у женщин с
хроническим эндометритом;
разработать алгоритм прогнозирования и обосновать комплекс лечебных
мероприятий для предотвращения повторных репродуктивных потерь.
Впервые с помощью современных клинических, лабораторных и морфологических методов изучены морфофункциональные особенности эндометрия при хроническом эндометрите, определены некоторые патогенетические механизмы его изменений и возможности восстановления.
Доказана взаимосвязь дисбаланса провоспалительных цитокинов с проявлением нарушений в тромбоцитарном и плазменном звеньях при невынашивании беременности у женщин с хроническим эндометритом. Определены наиболее значимые корреляционные связи между морфофункциональными изменениями эндометрия при хроническом эндометрите и нарушениями тромбоцитарного звены гомеостаза и уровнем цитокинов.
Обоснованы диагностические маркеры и определены возможности восстановления структуры и функции эндометрия у женщин с хроническим эндометритом.
Разработан алгоритм прогнозирования, включающий клинико-анамнестические данные, определение тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, цитокинового статуса, иммунореактивности и АМГФ с последующим гистологическим исследованием эндометрия и на основании полученных результатов обоснован комплекс лечебных мероприятий для предотвращения повторных репродуктивных потерь.
Обоснованы диагностические маркеры и определены возможности восстановления эндометрия у женщин с хроническим эндометритом при невынашивании беременности.
Апробация работы, внедрение результатов исследования в практику и личный вклад автора.
Работа выполнена по плану научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях», № гос. регистрации 01.9.70 007346, шифр темы 317712.
Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. По материалам диссертации читались лекции и проводились практические занятия со студентами и клиническими ординаторами кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО РУДН и с курсантами кафедры акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.
Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в практическую и лечебную деятельность ГКБ №12 г.Москвы. Основные положения работы доложены: на заседании кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ВПО РУДН (2010г). По результатам исследования опубликовано 5 печатных работ.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Морфофункциональной основой эндометрита при спонтанном аборте и неразвивающейся беременности является комбинация двух патогенетических механизмов: хронического продуктивного воспаления (париетальный и базальный децидуит) с местными нарушениями гемостаза в париетальном эндометрии и d.basalis (расслаивающиеся кровоизлияния, тромбоз, ретроплацентарная гематома), несмотря на адекватную децидуализацию эндометрия и достаточную перестройку спиральных артерий в маточно-плацентарные.
-
Патогенетическими механизмами структурно-функциональных изменений эндометрия при хроническом эндометрите являются нарушения иммунореактивности организма, тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, связанных с гиперкоагуляцией, изменением гетерогенности циркулирующей популяции тромбоцитов, гиперфункцией тромбоцитов (повышение активности), дисбаланс в системе цитокинового статуса, связанный со снижением противовоспалительных и увеличением провоспалительных цитокинов, а также продукции специфического (АМГФ) белка, снижающих имплантационный потенциал эндометрия и препятствующих успешному развитию беременности.
-
Разработанный комплексный подход к предгравидарной подготовке пациенток с невынашиванием беременности, включающий клинико-анамнестические данные, ультразвуковое исследование органов малого таза, бактериологические и гормональные исследования, определение показателей иммунного статуса, компьютерную фазометрию тромбоцитов и лимфоцитов с последующим гистологическим исследованием, позволяет выявить и определить причины структурно-функциональных изменений эндометрия, а главное - обосновать дифференцированный подход к его восстановлению.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц и 16 рисунков. Библиография включает литературных источников, в том числе 97 – на русском и 36 – на иностранных языках.
Материалы и методы исследования.
Научный интерес к проблеме невынашивания беременности не только не ослабевает, а в последние годы возрастает в связи с появлением новых технических возможностей, позволяющих уточнить этиологические факторы, и по-новому подойти к выяснению патогенетических механизмов привычных и спонтанных выкидышей.
Проблема невынашивания беременности и снижение числа репродуктивных потерь продолжает оставаться одной из самых актуальных проблем современного акушерства [58, 73, 102]. Неблагоприятная демографическая ситуация в нашей стране и большой процент потерь желаемых беременностей, обусловливают не только медицинскую, но и социальную значимость данной проблемы [62, 94, 118]. Репродуктивные потери являются конечным результатом влияния социальных и биологических факторов на исход беременности для матери и плода. Согласно данным литературы, за последние 20 лет число абсолютно здоровых девушек снизилось с 28,3%) до 6,3%, 75% школьниц имеют хронические заболевания, которые могут сказаться на репродуктивной функции. Каждые 5 лет на 20% снижается количество женщин, способных родить ребенка [41, 64, 129]. В настоящее время невынашивание беременности ранних сроков — самая частая причина репродуктивных потерь. Так, по данным разных авторов, она составляет от 2% до 55%, достигая в первом триместре 80%о [60, 74, 38]. Число наблюдений невынашивания беременности от общего числа родов составляет более 15%, при этом около 50% выкидышей приходится на долю привычного невынашивания беременности (ПНБ) [76, 111, 128 ]. Одно из главных мест в структуре невынашивания занимает неразвивающаяся беременность (НБ), частота которой остается стабильно высокой (25-57%). [65, 75, 113]. Перенесенная НБ отрицательно сказывается на репродуктивной функции женщин, так как у 27,4% из них отмечается привычное невынашивание беременности, а хронический эндометрит верифицируется в 80% [39, 50, 109]. Стабильность частоты невынашивания беременности указывает на трудности, возникающие при ведении этой группы пациенток. С одной стороны, они обусловлены многофакторностью этиологии и патогенетических механизмов заболевания. С другой — несовершенством применяемых диагностических методик и отсутствием адекватного мониторинга осложнений, возникающих во время беременности [86, 114].
Из множества причин, приводящих к невынашиванию, в последние годы выделяют инфекционную как одну из основных причин спонтанного и привычного выкидыша [1, 17, 23, 116]. Длительная, часто бессимптомная персистенция инфекционных агентов в эндометрии приводит к выраженным изменениям в структуре ткани, ее рецепторном аппарате, вызывает дисбаланс цитокинов, что в свою очередь нарушает синтез стероидной сульфатазы и биологическую активность эстрогенов в эндометрии. В результате в нем нарушаются процессы пролиферации и циклической трансформации. Эти изменения усугубляются нарушением эндокринной системы вследствии патологической афферентации в отделы ЦНС, регулирующие гипоталамо — гипофизарно - яичниковые взаимоотношения, а также иммунной и в ряде случаев - системы гемостаза. Таким образом, при хроническом эндометрите нарушаются процессы имплантации, плацентации, нормального развития беременности, приводящие к ее ранним потерям.
Изучение хронического эндометрита началось с работ F. Hitschmann и L. Adler (1907), которые установили, что морфологические изменения при хроническом воспалительном процессе в эндометрии аналогичны таковым при хроническом воспалении в других органах. При морфологической диагностике хронического эндометрита предлагалось основываться на регистрации общих признаков хронического воспаления (наличие воспалительной инфильтрации, состоящей из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток, явлений организации в виде образования грануляционной ткани в строме эндометрия). Однако хронический эндометрит имеет и своеобразные признаки, обусловленные анатомо-функциональными особенностями матки [4, 67, 124]: - циклическое отторжение функционального слоя эндометрия во время менструации и регенерация его за счет размножения неповрежденных клеточных элементов базального слоя;
- своеобразие клеточного состава эндометрия. В норме в слизистой оболочке матки определяются диффузные скопления лимфоцитов, отдельно расположенные лимфоидные, плазматические клетки, тканевые макрофаги, нейтрофилы. На сегодняшний день общепризнанной является точка зрения, подтвержденная иммуногистохимическими методами, согласно которой в нормальном функционирующем эндометрии обязательно присутствуют X-лимфоциты, большие гранулярные лимфоциты и макрофаги.
По этой причине при постановке морфологического диагноза хронический эндометрит необходимо производить забор материала в первой фазе менструального цикла, когда, наблюдается минимальное количество лимфоцитов, учитывать всю совокупность признаков. В противном случае наличие эндометриальных гранулоцитов, лимфоцитов и нейтрофильных лейкоцитов может быть ошибочно расценено как признак хронического эндометрита. Изменения морфологических свойств эндометрия при данном заболевании указывают на иммунные механизмы прогрессирования заболевания. Так, например, неотъемлемым признаком хронического эндометрита является наличие лимфогистиоцитарной инфильтрации различной выраженности и плазматических клеток. Лимфоидные скопления располагаются в виде очагов вокруг желез и кровеносных сосудов под покровным эпителием, реже - диффузно во всех отделах функционального слоя слизистой оболочки, в некоторых случаях образуют фолликулы. Отмечается повышенное количество больших гранулярных лимфоцитов и макрофагов [69, 98]. При этом в стенках сосудов эндометрия развивается гипертрофия мышечного слоя с развитием периваскулярного склероза, что вызвано тромбозом микроциркуляторного русла глубокого слоя слизистой оболочки матки иммунокомплексного происхождения [71, 130]. Косвенные признаки (снижение количества цитокератинов, снижение распределения тенасцина) свидетельствуют о снижении процессов пролиферации и созревания эндометрия при хроническом эндометрите [79, 125].
Таким образом, для морфологических проявлений хронического эндометрита характерны общие признаки, возникающие в большинстве органов при хроническом воспалении. Однако трактовать их следует с учетом структурных и функциональных особенностей эндометрия. Метод иммуногистохимии дает развернутое представление о местных иммунных процессах.
Одной из важных причин невынашивания беременности является хронический эндометрит. На Международном конгрессе в Барселоне в 2007 году принято решение ставить диагноз и лечить хронический эндометрит у всех женщин, перенесших хотя бы одну неразвивающуюся беременность. Среди женщин с верифицированным хроническим эндометритом бесплодие диагностируется у 60,4 %, неудачные попытки ЭКО и переноса эмбрионов в анамнезе отмечены у 37 % женщин.
Математическая обработка полученных результатов
В отечественной научной литературе также имеются работы, посвященные этой проблеме. При морфологической оценке внутрисосудистой активации тромбоцитов методом фазово-контрастной микроскопии выделила следующие формы тромбоцитов: дискоциты, дискэхиноциты, сфероциты, сфероэхиноциты. Автор указывала, что изменение формы тромбоцитов является объективным свидетельством их активации, которые применили данный способ для анализа гемостатической активности тромбоцитов и эффективности коррекции нарушений гемостаза.
Используя метод компьютерной фазометрии, идентифицировала 6 различных типов тромбоцитов: дискоциты гладкие и рифленые, дискэхиноциты I и II порядка, сфероциты, дегенеративно-измененные клетки. Было показано, что изменение формы клеток и их размерных параметров отражает уровень активации тромбоцитарного звена гемостаза в III триместре при физиологической беременности и тяжелой степени гестоза. Был предложен оригинальный метод, позволяющий определять оптические константы тромбоцитов - их эффективные коэффициенты преломления и поглощения, что дает возможность характеризовать активацию клеток не только изменением их количества и СОТ, но и степенью изменений оптических коэффициентов. Такая двухпараметровая оценка состояния тромбоцитов, по мнению авторов, позволяет объяснить изменение светопропускания тромбоцитарной плазмы в случае, когда активация клеток не приводит к их агрегации.
На возможность эффективного использования компьютерной морфометрии тромбоцитов в акушерской практике указывают работы (6, 28, 99). Таким образом, суммируя вышеизложенное, можно сделать заключение, что детальное изучение тромбоцитарного звена гемостаза имеет не только большое научное значение в плане дальнейшего исследования патогенетических звеньев гестоза, но и весьма важный практический выход. Особую актуальность приобретают результаты научных изысканий, посвященных развитию и совершенствованию способов ранней диагностики угрозы ранних репродуктивных потерь и оценке эффективности предгравидарной подготовки или лечебных мероприятий.
Кроме того, особое внимание необходимо уделить новым методам диагностики общей иммунорезистентности организма. Сывороточное содержание некоторых регуляторных антител у здоровых женщин поддерживается в узких пределах и отклоняется при нарушении репродуктивной функции [11, 26, 31]. На . этом основана методика диагностики общей иммунореактивности организма — ЭЛИ-П-тест (ELI-Pest - ELISA-detected Probability of Pathology in Pregnancy, т.е. иммуноферментный тест, направленный на выявление риска патологии беременности). Рекомендовано применение метода ЭЛИ-П-тест для клинического обследования женщин с целью выяснения состояния иммунного звена регуляции эмбриогенеза за 1-2 месяца до планируемой беременности; женщин, страдающих бесплодием неясного генеза; в первом триместре беременности с целью выявления группы повышенного риска патологии беременности; для мониторинга эффективности проводимого лечения в период предгравидарной подготовки и во время беременности [12, 21, 100]. В ряде исследований доказано стойкое длительное снижение показателей ЭЛИ-П-теста при подтвержденном наличии в организме вирусов или другой патогенной флоры (хламидии, трихомонады, микоплазма и т.д.), что часто свидетельствует об угнетении иммунореактивности организма женщины [24, 32, 46]. Работы ряда авторов показали определяющую роль иммунореактивности в прогнозировании и лечении трубно-перитонеального бесплодия [29, 36, 56]. На основании выше изложенного мы считаем обоснованным изучение особенностей ЭЛИ-П-теста при спонтанных абортах и неразвивающейся беременности у женщин с хроническим эндометритом.
Перспективным, на наш взгляд, представляется изучение прогестерон-зависимого белка эндометрия АМГФ, который продуцируется эпителиоцитами желез эндометрия. Известно, что АМГФ является мощным иммуносупрессором. Совместно с ПАМГ, ингибитором инсулиноподобных факторов роста, данный белок участвует в защите эмбриона от иммунологического отторжения материнским организмом. Активная роль эндометрия в формировании оптимального микроокружения для развивающегося эмбриона и защите стенки матки от чрезмерной инвазии цитотрофобласта обеспечивается изменением функциональной активности клеток-продуцентов эндометриальных белков.
В России, где более 40% первых беременностей прерываются искусственными абортами, роль хронического персистирующего эндометрита, сопровождающего каждую 4-ю нормальную беременность (А.П. Милованов, 1998), играет существенную роль в генезе невынашивания. Как было показано В.Г.Митковым (2004), И.А.Алеевым (2005), именно хронический аутоиммунный эндометрит остается причиной невынашивания в 2 раза более значимой, чем дефицит прогестерона, обнаруживаемый не более чем у 12% женщин с ранним невынашиванием.
Особенности морфофункционального состояния тромбоцитов в периферической крови
Однако данная беременность была первой у каждой четвертой -пятой пациентки с неосложненной и неразвивающейся беременностью, а более половины женщин с угрожающим и самопроизвольным абортом имели в анамнезе три и более беременностей. Следует отметить, что практически у женщин всех групп, за исключением пациенток с неразвивающейся беременностью, данная беременность была третьей и более. Выявлена прямая корреляционная зависимость (р 0,05) количества беременностей от возраста женщины (г=0,55).
Генеративная функция обследованных женщин представлена в табл. При изучении генеративной функции выявили, что среднее число І родов не имело достоверных различий по группам, однако у женщин с самопроизвольным выкидышем этот показатель составил 1,43±0,23, что значительно выше в сравнении с пациентками с неразвивающейся беременностью — 1,01±0,03. Представленные в табл.3.9. данные показывают, что более половины пациенток с неразвивающейся беременностью и угрожающим абортом не рожали, что в два раза больше, чем среди женщин с неосложненным течением беременности. Одни роды в анамнезе были только у каждой третьей пациентки с угрожающим абортом и неразвивающейся беременностью и более чем у каждой второй с неосложненной беременностью (р 0,05).
Количество женщин, родивших двоих детей, также было несколько выше среди пациенток с неосложненной беременностью. Выявлена прямая корреляционная зависимость количества родов от возраста женщины и количества беременностей (г=0,51) в обоих случаях.
Количество медицинских и самопроизвольных абортов представлено в табл. 3.9. Среднее количество медицинских абортов, которые предшествовали настоящей беременности, было достоверно больше (р 0,05) у пациенток с неосложненным течением беременности и неразвивающейся беременностью, чем у женщин с угрожающим абортом. Практически каждая вторая пациентка с неосложненной, неразвивающейся беременностью и угрожающим абортом медицинских абортов не имела, однако все пациентки с самопроизвольным абортом перенесли ранее операцию медицинского аборта. Большинство пациенток, перенесших ранее медицинский аборт, делали его однократно, однако практически каждая четвертая пациентка с самопроизвольным абортом и неразвивающейся беременностью ранее имела два, три и более медицинских абортов. Самопроизвольные аборты в анамнезе были у исследуемых в первом триместре беременности, поздних выкидышей не было ни у одной пациентки. Каждая четвертая пациентка из группы с угрожающим абортом ранее перенесла самопроизвольный выкидыш в первом триместре беременности, что значительно больше, чем в остальных группах. По две женщины из групп с угрожающим абортом и неразвивающейся беременностью ранее отмечали наличие неразвивающейся беременности, что составило 6,9% и 9,5% соответственно. Необходимо отметить, что ни одна пациентка с самопроизвольным абортом ранее осложнений беременности не отмечала. При анализе количества абортов у исследуемых пациенток выявлена прямая корреляционная зависимость количества абортов от количества беременностей и возраста женщины (г=0,87) и (г=0,65) соответственно.
В табл. 3.10 представлены методы контрацепции, используемые ранее обследованными женщинами. Как следует из представленных данных, наиболее часто используемым методом была барьерная контрацепция, ее использовали практически каждая третья - четвертая пациентка. Внутриматочную контрацепцию, применяемую ранее, отмечали чаще пациентки с неосложненной беременностью - четыре 16%. Оральные контрацептивы применяли от 8,7% женщин с самопроизвольным абортом до 19% пациенток с неразвивающейся беременностью, без достоверных различий. Заслуживает внимания факт, что каждая вторая - третья женщина контрацепцию ранее не использовала, наибольшее количество пациенток, не применявших контрацепцию, было в группе с самопроизвольным абортом - 56,5%.
Гинекологическая заболеваемость пациенток представлена в табл. 3.11. Наиболее часто на перенесенные гинекологические заболевания в анамнезе указывали пациентки с угрожающим абортом — 72,4%, что достоверно чаще (р 0,05), чем среди пациенток с самопроизвольным абортом - 39,1%. Гинекологические заболевания перенесли ранее все пациентки с самопроизвольным абортом и неразвивающейся беременностью. Более трети женщин всех групп перенесли воспалительные заболевания матки и придатков, наибольшее количество болезней шейки матки отмечалось среди пациенток с неосложненной беременностью - 16% , в остальных группах данными заболеваниями страдала практически каждая четвертая. При анализе гинекологической заболеваемости выявлена прямая корреляционная зависимость воспалительных заболеваний гениталий и болезней шейки матки (г=0,25). Кисты яичников несколько чаще были диагносцированы у женщин с угрожающим и самопроизвольным абортом. Бесплодие отмечалось ранее только у одной пациентки 4% с неосложненным течением беременности. Дисфункции яичников перенесла каждая десятая женщина с самопроизвольным абортом, а миома матки диагностирована у одной пациентки с неосложненной беременностью.
Таким образом, в структуре гинекологических заболеваний женщин с неосложненной беременностью преобладали болезни шейки матки, а у пациенток с осложненным течением беременности несколько чаще отмечались воспалительные заболевания гениталий, а также кисты и дисфункции яичников. Анализ перенесенных акушерских и гинекологических операций показал, что две пациентки с угрожающим абортом перенесли ранее резекцию одного яичника по поводу разрыва кисты. Родоразрешение путем операции кесарево сечения в анамнезе было у трех пациенток 12% с неосложненной беременностью и двух женщин 8,7% с самопроизвольным абортом. Показанием к оперативному родоразрешению была слабость родовой деятельности у двух женщин, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты у одной пациентки и длительно текущий гестоз - у двоих.
Клинико-статистический анализ состояния здоровья обследованных женщин выявил сопоставимость групп по возрасту, соматической и гинекологической заболеваемости, генеративной функции. Необходимо отметить, что при изучении клинических особенностей женщин с неосложненной и осложненной беременностью выявлена самая сильная корреляционная зависимость выявлена между количеством беременностей и абортов (г=0,87), что доказывает, что основным методов планирования рождаемости среди обследованных женщин явился медицинский аборт.
Определение АМГФ в сыворотке крови
Проблема невынашивания беременности (НБ) до настоящего времени остается одной из наиболее сложных и социально значимых в современном акушерстве. Частота этой патологии стабильно высокая и составляет по данным ВОЗ 15-20%) исходов всех беременностей, причем в большинстве случаев - в раннем эмбриональном периоде. Если принять общее число пренатальных потерь за 100%, то в первые 8-12 недель внутриутробного развития погибает от 45 до 85% зародышей, гибель бластоцист до или вскоре после имплантации составляет 30-40%. Несмотря на многочисленные исследования в этой области, в 25-57% случаев генез невынашивания остается невыясненным.
Внимание к проблеме НБ особенно усилилось в последнее время, что связано с демографической обстановкой в стране, увеличением числа матерей, откладывающих рождение ребенка на возраст старше 30 лет, снижением индекса здоровья женщин в целом, высокой частотой неудач после экстракорпорального оплодотворения, а также возрастанием риска потери желанной беременности после первого выкидыша.
Из множества причин, приводящих к невынашиванию, в последние годы выделяют инфекционную как одну из основных причин спонтанного и привычного выкидыша. Длительная, часто бессимптомная персистенция инфекционных агентов в эндометрии приводит к выраженным изменениям в структуре ткани, ее рецепторном аппарате, вызывает дисбаланс цитокинов, что в свою очередь нарушает синтез стероидной сульфатазы и биологическую активность эстрогенов в эндометрии. В результате в нем нарушаются процессы пролиферации и циклической трансформации. Эти изменения усугубляются нарушением эндокринной системы вследствии патологической афферентации в отделы ЦНС, регулирующие гипоталамо-гипофизарно-яичииковые взаимоотношения, а также иммунной и в ряде случаев - системы гемостаза. Таким образом, при хроническом эндометрите нарушаются процессы имплантации, плацентации, нормального развития беременности, приводящие к ее ранним потерям.
При воздействии специфических антигенов в ткани эндометрия происходит дифференцировка Т-хелперов на две субпопуляции: Т-хелперы I и II классов (Th-І и Th-2), специализированных на синтезе определенных цитокинов. Th-І синтезируют преимущественно провоспалительные цитокины: интерлейкин-1 (IL-1), у-интерферон (IFNy), факторы некроза опухоли аир, принимающие участие в росте и дифференцировке Т-, В лимфоцитов, естественных киллеров, противовирусной и антибактериальной защите. Th-2 синтезируют IL-4, IL-5, IL-10, обеспечивающие преимущественно гуморальные реакции, гемопоэз, ангиогенез. Гиперфункция Th-І может вести к развитию избыточно выраженных воспалительных реакций в эндометрии даже в условиях низкой концентрации, а особенно при персистенции инфекционного агента, что нарушает нормальные межклеточные взаимодействия и может служить причиной неполноценной имплантации [Радзинский В.Е., 2009].
Данные литературы убедительно свидетельствуют о важной роли эндометриальных белков в процессах имплантации. Наиболее значимым из них является а-2- микроглобулин фертильности (АМГФ). Если данный белок отражает секреторную активность эндометрия, остается открытым вопрос, как меняется уровень АМГФ при воспалительных заболеваниях органов малого таза? По-видимому, подобное состояние эндометрия препятствует созданию локальной иммуносупрессии в преимплантационный период, необходимой для формирования защитного барьера и предотвращения отторжения наполовину чужеродного плода.
Выше изложенное обосновывает актуальность дальнейших исследований по проблеме улучшения репродуктивного здоровья женщин с хроническим эндометритом. Цель исследования - снизить частоту ранних репродуктивных потерь у женщин, страдающих хроническим эндометритом.
В задачи исследования входило: выявить морфофункциональные особенности эндометрия при невынашивании ранней беременности у женщин с хроническим эндометритом; оценить состояние иммунореактивности, определяемой по содержанию эмбриотропных аутоантител у женщин с хроническим эндометритом; определить характер изменений тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза и выявить взаимосвязь цитокинов и факторов гемостаза; определить изменения содержания АМГФ в сыворотке крови и оценить его значимость в диагностике невынашивания беременности у женщин с хроническим эндометритом; разработать алгоритм прогнозирования и обосновать комплекс лечебных мероприятий для предотвращения повторных репродуктивных потерь.
Настоящее исследование выполнено в 2009-2011 гг. в ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор В.Е. Радзинский).
Всего были обследованы 73 беременные в первом триместре, из них: 29 - с неосложненной беременностью в сроки 6-12 нед., поступивших на артифициальный аборт, 23 - со спонтанным абортом и 21 - с неразвивающейся беременностью.
Критерии включения в основную группу: возраст 18-45 лет; наличие абортов и репродуктивных потерь в анамнезе; отсутствие гинекологических и экстрагенитальных заболеваний в острой и подострой стадиях.
Критерии включения в группу сравнения: возраст 18-45 лет; отсутствие абортов и репродуктивных потерь в анамнезе; отсутствие гинекологических и экстрагенитальных заболеваний в острой и подострой стадиях.
