Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления об этиопатогенезе и методах лечения сочетания миомы матки и аденомиз (обзор литературы) 13
1.1 Современные аспекты патогенеза миомы матки 13
1.2 Современные аспекты патогенеза аденомиоза 24
1.3 Консервативные методы лечения сочетания миомы матки и аденомиоза 34
1.4 Фитонутриенты. Патогенетическое воздействие на гиперпластические процессы 47
Глава 2. Общая характеристика больных и методы исследования 70
2.1 Общая характеристика больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза 70
2.2 Методы и объём исследований 72
Глава 3. Результаты собственных исследований 82
3.1 Клинико-анамнестические и диагностические особенности сочетания миомы матки и аденомиоза 82
3.2 Лечение больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза 125
3.3 Влияние патогенетически обоснованной терапии на молекулярно-биологические процессы — апоптоз, пролиферацию, неоангиогенез, инвазию у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза 148
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 174
Выводы. 198
Практические рекомендации 200
Список литературы 201
- Современные аспекты патогенеза аденомиоза
- Общая характеристика больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза
- Клинико-анамнестические и диагностические особенности сочетания миомы матки и аденомиоза
- Влияние патогенетически обоснованной терапии на молекулярно-биологические процессы — апоптоз, пролиферацию, неоангиогенез, инвазию у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза
Введение к работе
Актуальность
Миома матки и аденомиоз относятся к наиболее частым гинекологическим заболеваниям, а также отмечается высокая частота (85%) совместной встречаемости миомы и аденомиоза (Уварова Е.В., 1993; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1994; Серов В.Н., Прилепская В.Н.и соавт., 1995; Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Вихляева Е.М., 1998; Becker Е., 2002).
Миома матки является частым заболеванием у женщин репродуктивного возраста, составляя 10-30%. Среди женщин при профилактических осмотрах впервые миому матки выявляют у 1-5% обследуемых, среди гинекологических больных до 30-35% (Сидорова И.С., 2003).
Миома матки может обнаружиться у совсем юных пациенток, однако риск заболевания существенно возрастает после 35-40 лет. Первые клинические проявления заболевания значительно чаще возникают в позднем репродуктивном (35-45 лет) и пременопаузальном периодах (46-55 лет), однако полагают, что развитие опухоли происходит раньше, задолго до её выявления. Замечено, что средний возраст выявления миомы матки составляет 32-33 года, а показания к активному хирургическому вмешательству возникают значительно позже - в 44-45 лет (Вихляева Е.М., 1997).
Эндометриоз встречается у женщин любого возраста, независимо от социального положения и этноса (Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998). По данным некоторых ученых, частота генитального эндометриоза колеблется от 12 до 50% (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Баскаков В.П. и соавт., 1998; Wheeler J. 1992).
Частота совместной встречаемости миомы матки и аденомиоза достаточно велика, учитывая этиопатогенетическую общность данных заболеваний, и колеблется от 35 до 87% (Гуриев Т.Д., 2005; Zhou Y., Wu В.,
5 1995). Известно, что вокруг очаговых и узловых форм аденомиоза всегда
выявляется гиперплазия гладкомышечной ткани и довольно часто развивается
миома матки (Toth F., Toth К. et aL, 1974).
Миома матки и аденомиоз являются наиболее частыми показаниями к оперативному лечению в гинекологической практике. Такой радикальный подход: « нет органа — нет проблемы», в современной гинекологии связан еще и с тем, что миому матки рассматривают доброкачественной, но всё же опухолью. И как любая доброкачественная опухоль - она представляется как этап на пути к злокачественной трансформации.
Актуальной задачей гинекологии является органосохраняющее лечение больных миомой матки и аденомиозом. Оперативное вмешательство чревато риском осложнений серьёзнее, чем миома и аденомиоз — кровотечения, повреждение соседних органов (перевязка мочеточника, ранение мочевого пузыря, кишечника), гнойными осложнениями, осложнениями наркоза. Удаление матки влечет за собой в последующем целый ряд осложнений, таких как спаечная болезнь, снижение функции яичников, требующее длительного медикаментозного, и даже хирургического вмешательства (Broder М. S., Bovone S., 2002; Healey S., Buzaglo К., Seti L., 2004).
Существующая в настоящее время гормональная терапия миомы матки и аденомиоза имеет ряд существенных недостатков. После прекращения гормонального лечения у большинства пациенток происходит рецидив клинической симптоматики. Заслуживает также внимания выраженность побочных эффектов и большое число противопоказаний к гормональной терапии.
Увеличение частоты встречаемости миомы матки после менархе, увеличение миомы матки во время беременности, а также её регрессия после менопаузы свидетельствует о зависимости роста миомы от половых гормонов (Koutsilieris М., 1992). Однако в результате многочисленных исследований гормонального статуса, рецепторов гормонов при миоме матки получены
неоднозначные результаты, свидетельствующие о гетерогенности миомы. Есть данные об особенностях распределения рецепторов стероидных гормонов при распространенном эндометриозе (Schweppe K.-W., Wynn R., Beller F., 1984). Авторы сделали вывод о том, что гормональное влияние на ткань гетеротопий ограничено. В связи с чем, применение гормональной терапии недостаточно патогенетически обоснованно.
В настоящее время доказана роль других, раннее неизвестных факторов в генезе сочетания миомы матки и аденомиоза, а именно, нарушение процессов апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза, стромообразования в развитии указанных заболеваний.
Апоптоз - это особая гибель клеток, регулируемая на генно-
молекулярном уровне, позволяющая сохранить генетически
запрограммированное постоянство числа клеток для каждой ткани (органа) на протяжении жизни человека. Путём апоптоза ликвидируются только атипичные, постаревшие, больные, заражённые вирусом клетки. При этом процесс уничтожения (самоликвидации) клеток происходит быстро и незаметно, без видимой реакции воспаления, некроза или отторжения. Ядро клетки, получив соответствующий сигнал, запускает «суицидальную» программу и распадается на глыбки (апоптозные тельца) с сохранением цитоплазматической мембраны (поэтому содержимое не выходит из клетки). Далее апоптозные тельца поглощаются либо соседними здоровыми клетками, либо макрофагами.
Снижение процессов апоптоза способствует выживанию атипичных клеток, которые начинают размножаться и образовывать опухоли.
Важным компонентом любой опухоли является стромообразование и неоангиогенез.
Строма в опухоли выполняет опорную, модулирующую и трофическую функцию. Строма опухоли состоит из клеток и экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ). Опухолевые клетки активно участвуют в образовании стромы:
7
-трансформированные клетки стимулируют пролиферацию
соединительнотканных клеток по паракринному механизму, продуцируют
факторы роста (фактор роста фибробластов, фактор роста тромбоцитов, фактор
некроза опухоли, фибронектин, инсулиноподобные факторы роста и др.),
некоторые онкобелки (c-sis, c-myc).
- опухолевые клетки способны стимулировать синтез и секрецию
соединительнотканными клетками компонентов ЭЦМ.
- сами опухолевые клетки способны секретировать определённые
компоненты ЭЦМ.
- опухолевые клетки продуцируют ферменты (коллагеназы и др.), их
ингибиторы и активаторы, способствующие или препятствующие
инвазивному росту опухоли.
Рост опухоли таюке зависит от степени васкуляризации их ткани.
Неоангиогенез в опухоли обеспечивается группой ангиогенных факторов роста: факторы роста фибробластов, эндотелия, сосудов глиомы, кератиноцитов, эпидермоидный фактор роста, ангиогенин и др. Наряду с факторами роста в формировании новых сосудов большое значение имеет состав ЭЦМ. Формирование сосудов происходит на фоне извращённой опухолевой стимуляции и изменённого ЭЦМ.
Таким образом, роль стромы не ограничивается только трофическими и опорными функциями. Строма оказывает модифицирующее воздействие на поведение опухолевых клеток, то есть регуляторно влияет на пролиферацию, дифференцировку опухолевых клеток, возможность инвазии.
Под опухолевой инвазией понимают инфильтрирующий рост в ткани. В опухоли появляются развитая сосудистая сеть и строма, выраженная в различной степени. Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определёнными генетическими перестройками:
- Первая фаза характеризуется ослаблением контактов между клетками, о
чём свидетельствуют уменьшение количества межклеточных контактов,
8 снижение концентрации некоторых адгезивных молекул из семейства CD 44 и
других, наоборот, усиление экспрессии прочих, обеспечивающих мобильность
опухолевых клеток и их контакт с ЭЦМ. На клеточной поверхности снижается
концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного
заряда опухолевых клеток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов,
обеспечивающих прикрепление клетки к компонентам ЭЦМ - ламинину,
фибронектину, коллагенам.
- Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические
ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию ЭЦМ,
освобождая тем самым ей путь для инвазии
- В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина
являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в
зону деградации в ходе третьей фазы инвазии, а затем процесс повторяется
снова (Коган Е.А., 1998).
С помощью новейших технологий TUNEL — метода, ApopDETEK теста возможно с высокой достоверностью оценить процесс апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза и инвазии в различных органах и тканях.
В литературе описаны препараты, обладающие антипролиферативным, антиангиогенным и проапоптотическим действием (Кисилёв В.И., Ляшенко А.А., 2005; Сао Y., Сао R., 1999; Bertolini et al., 2000; Brignall M.S., 2001; Jung Y.D., et al., 2001; Chinni S.D., Sarcar F.N., 2002; Howells L.M., et al., 2002; Ahmed S., et al., 2004). Это препараты, содержащие индол-3-карбинол (ВС) и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG). Однако недостаточно научных исследований по воздействию этих препаратов на основные звенья патогенеза сочетанной патологии матки.
Цель исследования
Выявление новых аспектов патогенетически обоснованной терапии больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза на основе применения
9 препаратов, влияющих на молекулярные звенья патогенеза (индол-3 -карбинол
и эпигаллокатехин-3-галлат).
Задачи исследования
Изучить клинико-анамнестические особенности, состояние преморбидного фона, сопутствующие заболевания у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза.
Выявить клиническую эффективность применения препаратов 13 С и EGCG у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза.
Оценить терапевтическую эффективность комбинированного приема препаратов 13С, EGCG и гормонмодулирующих средств в комплексном консервативном лечении сочетания миомы матки и аденомиоза.
Исследовать влияние I3C и EGCG на молекулярно-биологические процессы апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза и инвазии у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза.
Определить уровни экспрессии антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы (СОД) в тканях эндо- и миометрия, а также в очагах аденомиоза и в узлах миомы на фоне проведенной терапии препаратами 13 С и EGCG.
Научная новизна
1. Впервые в гинекологической практике использованы препараты,
содержащие ТЗС и EGCG у пациенток с сочетанием миомы матки и аденомиоза.
2. Впервые представлена сравнительная оценка клинической
эффективности применения гормональной терапии и препаратов, содержащих
BChEGCG.
3. Исследованы молекулярно-биологические особенности
процессов апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза, инвазии и особенностей
10 антиоксидантной защиты в очагах аденомиоза и узлах миомы матки (при их
сочетании) после проведенной терапии препаратами 13 С и EGCG.
4. На основе полученных результатов исследования предложено
патогенетически обоснованное лечение пациенток с сочетанием миомы матки и
аденомиоза.
Практическая значимость
Практическая значимость исследования состоит в изучении клинической и молекулярно-биологической эффективности препаратов, содержащих 13 С и EGCG при сочетании миомы и аденомиоза.
Учитывая недостаточную патогенетическую и клиническую эффективность гормональных препаратов, необходимо в дополнение гормональной терапии или в качестве альтернативы гормональным средствам осуществлять прием препаратов, содержащих 13 С и EGCG.
Применив новейшие технологии в иммуногистохимии, проведено изучение молекулярно-биологических показателей у женщин с сочетанием миомы и аденомиоза. Показано снижение процессов апоптоза, повышение пролиферативной, неоангиогенной и инвазивной активности в очагах аденомиоза и узлах миомы миомы матки при их сочетании. Выявлено положительное влияние на указанные процессы у женщин с миомой и аденомиозом после использования средств, содержащих 13 С и EGCG. Даны конкретные рекомендации по использованию данных препаратов при сочетанном заболевании матки.
Положения, выносимые на защиту
Больные с сочетанием миомы матки и аденомиоза характеризуются отягощенным акушерско-гинекологическим, наследственным и соматическим анамнезом, преморбидным фоном, частым сочетанием с гиперпластическими процессами эндометрия и патологией молочных желёз.
Использование препаратов, содержащих ВС и EGCG вызывает уменьшение выраженности основных клинических симптомов у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза.
Препараты, содержащие I3C и EGCG, оказывают влияние на ключевые молекулярные звенья патогенеза сочетания миомы матки и аденомиоза: индуцируют апоптоз, ингибируют пролиферативную, неоангиогенную и инвазивную активность, а также стимулируют антиоксидантную защиту.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в практику работы гинекологических отделений ГКБ № 40 и 33, клинических роддомов № 11 и 27 Москвы; используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии факультета послевузовского профессионального образования врачей (ФППОВ) и кафедре патологической анатомии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.
Апробация работы и публикации
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на следующих конференциях, конгрессах и форумах: XX Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2007); VIII Всероссийском
12 научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006); Международном конгрессе
«Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии»
(Москва, 2006); XIV и XV Российском национальном конгрессе «Человек и
лекарство» (Москва, 2007, 2008); I Всероссийской конференции «Проблемы
женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2007).
Апробация материалов диссертации состоялась на совместной научной
конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ и
патологической анатомии ММА им. И.М. Сеченова, практических врачей ГКБ
№ 40 и 33, врачей-курсантов сертификационного цикла.
Современные аспекты патогенеза аденомиоза
Аденомиоз — частая разновидность эндометриоза, при которой гетеротопии эндометриоидной ткани обнаруживаются в миометрии.
По данным литературы, в последние годы частота генитального эндометриоза увеличивается, при этом аденомиоз составляет от 15% до 90% (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996).
Эндометриоз — эстроген-зависимое пролиферативное заболевание, при котором наблюдается локализация эндометриоидной ткани вне полости матки. Функциональный эндометрий образуется на трубах, яичниках, других близлежащих тканях, при этом наблюдается активный рост железистых и стромальных клеток эндометрия. Патофизиология эндометриоза довольно сложна и изучена не полностью. Присутствуют комплексные нарушения, сопровождающиеся локальной воспалительной реакцией, системной иммуносупрессией, усиленным ангиогенезом, сильнейшим пролиферативным потенциалом. Одна из теорий возникновения эндометриоза, предложенная Sampson J.A. (1927) о ретроградном забросе менструальной крови в брюшную полость, не подходит для этиологии аденомиоза. Эндометриоз является гормонально-зависимым заболеванием, однако это нарушение не является единственным. Каким бы путём не проникли в ткани эктопированные элементы эндометрия, для их приживления, установления биологического контакта и функционирования необходима совокупность целого ряда факторов, важнейшим из которых являются нарушения функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и лимбико-ретикулярного комплекса ЦНС, которые могут возникать ещё в пубертатном периоде (Азимова Д.А., 1975; Адамян Л.В., 1977). Следует отметить, что этих нарушений может оказаться недостаточно для развития эндометриоза. Прогрессированию патологического процесса способствуют различные дополнительные факторы. К ним, прежде всего, относится изменение общего и местного тканевого иммунитета, препятствующее отторжению эктопических очагов эндометрия (Баскаков В.П., 1979; Супрун ЛЯ., 1983; Bartosik D. et al., 1986). Существенная роль в возможности приживления клеток эндометрия на новом месте отводится генетической предрасположенности, реализуемой через индивидуальные особенности продукции факторов роста и цитокинов, а также возникающим иммунным нарушениям (Стрижаков А.Н., 1977; Горбушин СМ. и соавт., 1996; Chegini N. et al., 1994). Хорошо известны данные анализа случаев семейного эндометриоза, показавшие, что предрасположенность к заболеванию передаётся по доминантному типу, по женской линии. (Серов B.H., Прилепская В.Н. и др., 1995). В.П. Баскаковым и соавт. (2002) было обнаружено повышение риска развития заболевания у сестёр, больных эндометриозом в 2,7 раза по сравнению с контрольной группой. По мнению Л.В. Адамян, В.И. Кулакова (1998), ведущая роль в развитии генитального эндометриоза как мультифакторной патологии принадлежит генетической предрасположенности. Однако способ наследования этой патологии до настоящего времени не установлен, а наблюдаемая семейственность эндометриоза может свидетельствовать о возможном участии в патогенезе заболевания сложных генетических дефектов, создающих генетическую предрасположенность к его развитию. Особое мнение в патогенезе эндометриоза принадлежит изменениям в нейроэндокринном звене репродуктивной системы: гипоталамусе — гипофизе -яичниках. Наиболее распространённым мнением считается представление об эндометриозе как о гормонально-зависимом заболевании. О гормональной природе эндометриоза свидетельствуют следующие клинические наблюдения: -эндометриоз редко встречается до менархе и редко возникает после менопаузы; - двухсторонняя овариоэктомия обычно приводит к полному и быстрому регрессу очагов эндометриоза; эндометриоз стабилизируется или регрессирует во время физиологической беременности или искусственно вызванной менопаузы; - эндометриоз редко наблюдается у женщин с аменореей; - раннее начало половой жизни, беременность и неоднократные физиологические роды не способствуют развитию эндометриоза (Баскаков В.П., 2002). Есть мнение учёных, согласно которому, для развития эндометриоза (аденомиоза) необходима абсолютная или относительная гиперэстрогения (Basdevant Т., Raison S., 1986). Ответом на длительную эстрогенную стимуляцию является пролиферация клеток, развитие гиперпластических процессов эндометрия и аденомиоза. Нарушение гормонального статуса у больных аденомиозом (абсолютная или относительная гиперэстрогения) приводят к гиперплазии базального слоя эндометрия, побуждая эпителий и строму к врастанию в подлежащий миометрий (Гаршин В.Г., 1939). Повышенное содержание эстрогенов усиливает инвазивность эндометрия и расслабляет сопротивляемость миометрия (Bird С.С., Мс Elin T.W., 1983) Проведенные Л.В. Адамян и В.И. Кулаковым (1998) исследования состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы у больных генитальным эндометриозом, показали увеличение базальной секреции на протяжении первой и второй фаз менструального цикла с дополнительным выбросом в кровоток ЛГ и ФСГ, величина которых в ряде индивидуальных циклов превышала овуляторный пик. Однако специфического гормонального нарушения, характерного для эндометриоза до настоящего времени не обнаружено: Несмотря на весомую роль гормональных нарушений в развитии аденомиоза, придавать ей решающее значение было бы ошибочным, так как они являются только одним из звеньев в сложных обменных, биохимических, структурных изменениях, происходящих в организме.
Общая характеристика больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза
В настоящее исследование были включены 202 больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза, находившиеся на стационарном лечении в 2004-2007 гг. в гинекологическом и онкогинекологическом отделениях ГКБ №40 г. Москвы (главный врач - д.м.н., профессор А.Я. Самохин) и 11 род. доме, являющихся клиническими базами кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой - член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор И.С. Сидорова).
После комплексного обследования, включающем клинико-анамнестические, лабораторные, эхографические, эндоскопические методы пациентам назначалась комплексная консервативная терапия; пациентам, у которых были выявлены показания к операции, проведено оперативное вмешательство.
Показаниями к оперативному лечению были большие размеры матки, быстрый рост опухоли, сочетание с опухолями яичников, заболеваниями шейки матки, рецидивирующий гиперпластический процесс эндометрия, неэффективность гормональной терапии, некорригируемая постгеморрагическая анемия на фоне мено- и метроррагий. У подавляющего большинства больных имело место сочетание нескольких показаний к операции (65%). Критерием отбора 202 больных был установленный клинический диагноз сочетания миомы матки и аденомиоза на основании тщательного анализа клинико-анамнестических и инструментально-диагностических данных. В случаях, когда после комплексного клинико-инструментального обследования клинический диагноз вызывал сомнения, данный факт являлся критерием исключения. Критерием исключения также явились пациентки с верифицированными онкологическими заболеваниями матки и придатков. Средний возраст пациенток составил 42,1 ±3,4 года. В зависимости от тактики ведения и метода лечения, ретроспективно были выделены следующие группы: Первую группу составили 46 (22,8%) пациенток, у которых отсутствовали показания к оперативному лечению и применялись препараты 13 С и EGCG. Пациентки этой группы отказались от приёма гормональных препаратов (п= 11; 23,9%) или у них отмечена недостаточная эффективность раннее проведенной гормональной терапии (п=22; 47,8%), а также имелись противопоказания к гормональной терапии у 13 пациентов (28,3%). Во вторую группу вошли 45 (22,3%) человек, получавшие терапию гормональными препаратами (агонисты ГнРГ) и средства, содержащие индол-3-карбинол (13 С) и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG). Третью группу составили 47 (23,3%) пациентки, у которых отсутствовали показания к оперативному лечению и им была назначена комплексная консервативная терапия с использованием гормональных препаратов (агонисты ГнРГ). Результаты лечения у пациентов 1, 2 и 3 групп оценены клинически и эхографически. В четвёртую группу входили 23 (11,4%) пациентки. Показания к оперативному лечению имелись у всех женщин этой группы. Из них: отказались от операции, но позже были прооперированы - 7 пациентов (30,4%); отложили операцию по семейным обстоятельствам — 8 пациентов (34,8%); отсрочка от операции была по медицинским показаниям (обострение хронических соматических заболеваний, острые инфекционные заболевания) - 8 пациентов (34,8%). Всем пациентам этой группы были назначены препараты, содержащие ВС и EGCG до оперативного вмешательства. Длительность приёма препаратов была различной и составила от 3 мес. до 4,5 мес, в среднем 3 мес. 18 дней. Пятую (контрольную) группу составили 41 (20,3%) пациентка с сочетанием миомы матки и аденомиоза, у которых при поступлении имелись показания к оперативному лечению. Им была выполнена гистерэктомия в различном сочетании, лапароскопическим или лапаротомическим доступом. В четвёртой оперативной группе проведено сравнительное патоморфологическое и иммуногистохимическое исследование в очагах аденомиоза и узлах миомы при сочетанной патологии матки после лечения препаратами, содержащими ВС и EGCG и полученные результаты сравнены с пятой (контрольной) группой В процессе комплексного обследования у всех пациентов использовались следующие методы: клинико-анамнестические, лабораторные, инструментальные (УЗИ, ЦДК, допплерометрия, гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание), гистологические, иммуногистохимические, статистические методы исследования. Клинические методы. У всех 202 больных изучались жалобы, анамнез заболевания, анамнез жизни, аллергоанамнез, оценивалась наследственная отягощённость, перенесенные заболевания, объективный статус. Сведения заносились в индивидуальную регистрационную карту. Уточнялись характер менструальной функции: возраст менархе, наличие пред- и постменструальных выделений, болезненность, длительность менструаций, а также характер менструального цикла. Для оценки половой и репродуктивной функции уточнялись наличие диспареунии, регулярность половой жизни, паритет, количество прерванных беременностей. Учитывались сведения об экстрагенитальных и гинекологических заболеваниях, наличие предшествующих оперативных вмешательств, особенно на органах малого таза. Тщательно изучался анамнез настоящего заболевания: время появления первых симптомов, предшествующее лечение, эффективность раннее проводимой терапии, оперативные вмешательства (гистероскопии, раздельные диагностические выскабливания) и результаты гистологического исследования, размеры матки, миоматозных узлов, характер роста. Большое внимание уделялось факторам риска возникновения миомы матки и аденомиоза, чтобы по возможности исключить провоцирующие факторы в каждом конкретном случае. Объективный статус включал в себя: особенности телосложения, состояние кожных покровов (цвет, стрии, гирсутизм), подсчитывался индекс массы тела, оценивалось состояние молочных и щитовидной железы. Гинекологическое исследование проводилось в I фазу менструального цикла при первичном обращении, далее ежемесячно в течение 6 месяцев, затем ещё через 3 и через 6 месяцев. Гинекологическое исследование осуществлялось по общепринятым правилам, включало в себя осмотр наружных половых органов, оценку слизистых влагалища и шейки матки, наличие патологических выделений. При бимануальном исследовании оценивались размеры, положение, консистенция тела матки, расположение и величина миоматозных узлов, болезненность при пальпации, смещаемость, наличие образований в области придатков матки, спаечного процесса в малом тазу. Пациентам всех групп, подвергшимся оперативному вмешательству (гистерэктомия и/или гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание), проведено полное обследование, включающее RW, ВИЧ, Hb-s АГ, AT к HCV, группу крови, резус фактор, клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ, гемостазиограмму, анализ крови на сахар, мазки на флору, онкоцитологию, расширенную кольпоскопию, рентгенографию органов грудной клетки, ЭКГ. Пациентам 1, 2 и 3 групп, получавшим комплексную консервативную терапию обязательно исследовался клинический анализ крови, гемостазиограмма оценивалась до- и после лечения. Ультразвуковое исследование, проведенное всем 202 больным, является неинвазивной процедурой, с помощью которой возможно диагностировать сочетанную патологию матки, определять дальнейшую тактику ведения и лечения, оценивать эффективность проводимой терапии.
Клинико-анамнестические и диагностические особенности сочетания миомы матки и аденомиоза
Изучить клиническую характеристику больных с сочетанным заболеванием матки (миома матки и аденомиоз), сравнить действие терапии с применением гормональных средств и препаратов, содержащих индол-3-карбинол (I3C) и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) на указанную патологию матки, оценить клиническую эффективность применения препаратов 13С и EGCG, выявить их влияние на основные молекулярные механизмы развития патологических процессов в миометрии.
В исследование включены 202 пациентки с сочетанием миомы матки и аденомиоза репродуктивного и пременопаузального возраста. В зависимости от тактики ведения, метода лечения и результатов патоморфологического исследования, ретроспективно были выделены следующие 5 групп пациентов:
Первую группу составили 46 пациенток, у которых отсутствовали показания к оперативному лечению и применялись препараты, содержащие 13 С и EGCG. Пациентки этой группы отказались от приёма гормональных препаратов (п= 11; 23,9%) или у них отмечена недостаточная эффективность раннее проведенной гормональной терапии (п=22; 47,8%), а также имелись противопоказания к гормональной терапии у 13 пациентов (28,3%).
Во вторую группу вошли 45 человек, у которых также отсутствовали показания к оперативному лечению и им были назначены гормональные средства и препараты, содержащие I3C и EGCG. Третью группу составили 47 пациентов, у которых отсутствовали показания к оперативному лечению и им была назначена терапия гормональными препаратами. Результаты лечения у пациентов первых трёх групп оценены клинически и эхографически (УЗИ, ЦДК, ИД). В четвёртую группу вошли 23 пациентки. Показания к оперативному лечению имелись у всех женщин этой группы. Из них: отказались от операции, но позже были прооперированы — 7 пациентов (30,4%); отложили операцию по семейным обстоятельствам — 8 пациентов (34,8%); отсрочка от операции была по медицинским показаниям (обострение хронических соматических заболеваний, острые инфекционные заболевания) — 8 пациентов (34,8%). Всем пациентам этой группы были назначены препараты, содержащие 13С и EGCG до оперативного вмешательства. Длительность приёма препаратов была различной и составила от 3 мес. до 4,5 мес, в среднем 3 мес. 18 дней. Пятую (контрольную) группу составили 41 пациентка с сочетанием миомы матки и аденомиоза, у которых при поступлении имелись показания к оперативному лечению. До операции эти женщины не получали консервативной терапии не менее, чем за 3 месяца. Им. была вьшолнена гистерэктомия в различном сочетании, лапароскопическим или лапаротомическим доступом. В четвёртой и пятой оперативных группах проведен сравнительный патоморфологический и иммуногистохимический анализ удалённых препаратов матки. Оценены молекулярно-биологические показатели у женщин, получавших препараты 13С и EGCG. Эти показатели сопоставлены с показателями у женщин 5 (контрольной) группы. Обследованные больные были в возрасте от 36 до 51 лет. При этом -возраст пациенток первой группы от 36 до 41 лет (средний возраст 38,5±2,5 лет); -возраст пациенток второй группы был от 36 до 42 лет (средний возраст 39,1±2,3 лет); -возраст пациенток третьей группы колебался от 35 до 44 лет (средний возраст 39,5±3,7 лет); - возраст пациенток четвёртой группы от 41 до 48 лет (средний возраст 44,2± 3,2 лет); - пятой - от 44 до 51 лет (средний возраст 47,3±3,4 лет). Показатели возраста различались в разных группах. В 1, 2 и 3 (консервативных) группах все пациенты были репродуктивного возраста (100%), а в 4 и 5 (оперативных) группах - встречались пациенты репродуктивного и пременопаузального периода. Средний возраст в первых трёх группах исследуемых пациентов составлял 39,0 лет (р 0,05), а в 4 и 5 группах - 45,8 лет (р 0,05). Это подтверждает концепцию о том, миома и аденомиоз требуют активной лечебной тактики в репродуктивном периоде, а показания к оперативному лечению формируются позже, в пременопаузальном периоде. Изучение наследственного анамнеза у пациентов с сочетанной патологией матки позволило установить довольно высокую частоту наследственной патологии, таких как доброкачественные и злокачественные опухоли, эндокринные нарушения. Близкие родственники пациенток всех исследуемых групп имели опухолевые заболевания генитальной и экстрагенитальнои локализации, у многих кровных родственников встречались эндокринопатии: ожирение, сахарный диабет обоих типов, заболевания щитовидной железы и т. д. Данные о частоте встречаемости приведены в следующей таблице: На наличие генитальной патологии в виде доброкачественных заболеваний матки указывают более 50% женщин всех групп: в первых трёх группах эти цифры сопоставимы и составляют от 51,1% до 55,5%; а в 4-й и 5-й - до 78,3% женщин указывают на эту наследственную патологию. Обращает на себя внимание, что цифры заболеваемости доброкачественной патологией матки значительны во всех группах. Злокачественные заболевания гениталий у кровных родственниц исследуемых встречались у 14,9% - 29,3%. Отмечается преобладание этих опухолей в 4-й и 5-й группе пациентов (21,7-29,3%). Опухоли экстрагенитальнои локализации (органов ЖКТ, органов дыхания и др.) встречались у 11,1-15,2% родственников пациентов первых трёх групп, и каждая четвёртая пациентка 4-й и 5-й групп (26,1-26,8%) указывала на наличие экстрагенитальных опухолей у своих родных. Обращает внимание высокая частота встречаемости эндокринопатиями, особенно ожирением. Каждая пятая женщина 1, 2 и 3 групп (19,1-22,2%), и каждая четвёртая в 4 и 5 группах (26,1-26,8%) указали на имеющуюся проблему с лишним весом у своих родственников. Таким образом, среди факторов, имеющих прогностическое значение в развитии сочетанной патологии матки, имеет место фактор отягощенной наследственности по опухолевым заболеваниям генитальной и экстрагенитальнои локализации, чаще по материнской линии, а также имеющиеся у кровных родственников эндокринопатии, в особенности, ожирение.
Влияние патогенетически обоснованной терапии на молекулярно-биологические процессы — апоптоз, пролиферацию, неоангиогенез, инвазию у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза
Из данной таблицы видно, что пролиферирующая миома встречалась достоверно чаще во всех исследуемых группах. В 1, 2 и 3 группах в 51,1—54,3% встречался пролиферирующий вариант строения миомы, в 4 и 5 группах — пролиферирующая миома встречалась в 2 раза чаще (65,2 — 68,3%). Морфологический вариант строения миомы матки, особенно при сочетании с аденомиозом должен учитываться у пациентов при выборе тактики ведения и метода лечения. Пролиферирующая миома в сочетании с аденомиозом характеризуется быстрым ростом, множественностью поражения, выраженной клинической симптоматикой и требует активной тактики со стороны пациента и врача.
1 группу составили 46 пациенток (22,7% от общего числа) репродуктивного возраста. Средний возраст в этой группе составлял 38,5± 2,5 лет. Пациенты этой группы получали препараты, содержащие 13 С и EGCG.
Жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость предъявляли 21,7% пациентов, гиперполименорея была у 65,2%, дисменорея у 45,7%, перименструальные выделения у 39,1%. Пациенток беспокоили ациклические кровотечения (10,9%), боли внизу живота (15,2%), нарушение функции соседних органов у 15,2%.
В наследственном анамнезе отмечалась отягощённость по опухолевым заболеваниям генитальной (до 54,3%) и экстрагенитальной (до 15,2%) локализации, а также по эндокринопатиям (до 21,7%) со стороны кровных родственников. Однако эти показатели не отличались от показателей пациентов других групп.
Для пациентов этой группы характерен высокий индекс перенесенных инфекционных и соматических заболеваний. Пациентки переносили заболевания дыхательных путей (пневмонии —15,2%, бронхиты -26,1%), заболевания ЖКТ: гастриты (47,8%), холециститы (15,2%), в том числе -холецистэктомию (4,3%). Варикозное расширение вен встречалось у каждой третьей пациентки этой группы (32,6%), избыточная масса тела и заболевания щитовидной железы — у каждой десятой (13%), а также у 76,1% патология матки сочеталась с патологией молочных желёз.
В репродуктивном анамнезе роды имели 69,6% женщин этой группы. В среднем, количество абортов составляло 2,4 на 1 пациентку этой группы. По поводу внематочной беременности оперировано 8,7% пациентов. Также имела место высокая частота осложнений беременности (67,4%), родов (26,1%) и абортов (34,8%). Пациенты этой группы были заинтересованы в дальнейшем выполнить репродуктивную функцию. Частота перенесенных гинекологических заболеваний сопоставима с частотой у пациентов второй и третьей групп. На перенесенную гиперплазию эндометрия указывает 54,3% женщин. Обращает на себя внимание высокая частота перенесенных оперативных вмешательств на матке: кесарево сечение, консервативная миомэктомия (13%) и придатках: резекция яичников, аднексэктомия, овариоэктомия, удаление параовариальной кисты (8,7%). Патология шейки матки встречалась у каждой второй пациентки этой группы (47,8%). Анемия наблюдалась у 6 (13%) пациентов этой группы. В основном, как и у пациентов 2 и 3 групп анемия была I или II степени, и показатели гемоглобина составляли 90-110 г/л. Длительность заболевания у подавляющего большинства (78,3%) пациентов 1 группы составляла от 1 до 10 лет, у 4,3% - менее 1 года, и у 17,4% - более 10 лет, практически не отличаясь от длительности заболевания пациентов 2 и 3 групп. Размеры тела матки у пациентов 1 группы, составляли от 6 до 10 нед. беременности (82,6%), у некоторых пациенток (17,4%) — 5 нед. По вариантам строения миоматозных узлов, незначительно преобладал (54,3%) пролиферирующий вариант строения миомы. В эту группу включены пациенты, которые отказались от терапии гормональными препаратами. Большинство из них (п=25; 54,3%, р 0,05) получали раньше терапию гормональными средствами с недостаточным эффектом. В основном, гормональные препараты назначались им в связи с гиперпластическими процессами эндометрия (ЖГЭ, полипы эндометрия). Пациенты отмечали плохую переносимость гормонов, возврат клинических симптомов заболевания, рецидивирование гиперпластических процессов, что свидетельствует о недостаточной эффективности терапии гормональными средствами. В эту группу вошли также пациенты, у которых имелись противопоказания к проведению терапии гормональными средствами варикозное расширение вен нижних конечностей (32,6%), ожирение (13%), холецистит (15,2%), а таюке перенесенные оперативные вмешательства на венах ног и холецистэктомии (п=2; 4,3%). Всем пациентам этой группы были назначены препараты, содержащие 13С по 1200 мг/сут и EGCG по 2000 мг/сут. Препараты принимались 2 раза в день, после еды, в течение 6 месяцев. Пациенты обследовались исходно, через 3, 6, 9, 12 месяцев. Оценивались клинические симптомы, гинекологический статус, эхографическая картина, ЦДД,ид. Во 2 группу вошли 45 женщин -22,3% от общего числа исследуемых. Они получали гормональную терапию агонистами ГнРГ и препараты, содержащие 13 С и EGCG. Пациенты второй группы не отличались от пациентов первой и третьей групп по составу, сопутствующим и перенесенным заболеваниям, длительности заболевания, акушерско-гинекологическому анамнезу. Средний возраст пациентов составил 39,1±2,3 лет. Длительность заболевания у подавляющего большинства больных (84,5%) была от 1 до 10 лет. Отмечается наследственная отягощённость по опухолевым заболеваниям матки (до 55,5%о), высокий индекс перенесеных инфекционных заболеваний (ОРВИ - до 91,1%; ЛОР-заболевания - до 31,1%; детские инфекции - до 51,1%). Из сопутствующих экстрагенитальньгх заболеваний у половины обследуемых этой группы — хронический гастрит 51,1%, хронический бронхит - 22,2%, остеохондроз позвоночника- 71,1%, ВСД- 15,6%. В данной группе не встречается патология желчного пузыря (0%), незначительная частота встречаемости ожирения (п=3; 6,7%), диабета (п=1; 2,2%), варикозного 105 расширения вен нижних конечностей (п=2; 4,4%), что связано со специальным подбором больных для проведения терапии гормональными средствами. В репродуктивном анамнезе только 73,3% женщин выполнили генеративную функцию, другие — 26,7% планировали в дальнейшем беременность и роды. Искусственные и самопроизвольные аборты в анамнезе (1,6 — 2,1 на 1 женщину), осложнённое течение беременностей и родов (60%) могли послужить пусковым фактором к возникновению и развитию сочетанной патологии матки. Гормональное лечение по поводу гиперпластических процессов эндометрия (55,6%) получала 21 пациентка (46,7%) с недостаточным эффектом. В этой группе - до 42,2% пациентов перенесли воспалительные процессы придатков, 11,1% - воспаление матки, деструкцию шейки матки производили раннее 48,9% (п=22), оперативные вмешательства на матке и придатках - до 8,9% пациентов, отмечалось частое сочетание с патологией молочных желёз -до 71,1%. 75,6% пациентов предъявляли жалобы на обильные, длительные менструации, мажущие выделения до- и после менструации беспокоили 37,8%, ациклические кровотечения - 11,1%, болевой синдром и компрессионные нарушения — у 13,3%. Железодефицитная анемия I и II ст. встречалась у 6 пациенток данной группы (13,3%).
