Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления об этиопатогенезе, клинике, диагностике и лечении эндометриоидных поражений матки и яичников (обзор литературы) 15
1.1. Современные аспекты классификации и этиопатогенеза эндометриоидных поражений матки и яичников 15
1.2. Современные представления о клинике, диагностике и лечении больных аденомиозом и эндометриоидными кистами яичников 45
ГЛАВА 2. Общая характеристика обследованных больных и методы исследования 66
2.1. Общая характеристика больных 66
2.2. Методы и объем исследований 71
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 89
3.1. Клинико-анамнестические и диагностические особенности активного и неактивного аденомиоза 89
3.2. Клинические и диагностические особенности рецидивирующих и нерецидивирующих эндометриоидных кист яичников 141
3.3. Морфологическое исследование аденомиоза 166
3.4. Молекулярно-биологические исследования в генезе клинически активного и неактивного аденомиоза 196
3.5. Морфологические и молекулярно-биологические особенности рецидивирующих и нерецидивирующих эндометриоидных поражений яичников 226
3.6. Патогенетические аспекты прогнозирования, лечения и профилактики при эндометриоидных поражениях матки и яичников 242
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 271
Выводы 313
Практические рекомендации 316
Список литературы 318 - 345
- Современные аспекты классификации и этиопатогенеза эндометриоидных поражений матки и яичников
- Современные представления о клинике, диагностике и лечении больных аденомиозом и эндометриоидными кистами яичников
- Клинико-анамнестические и диагностические особенности активного и неактивного аденомиоза
- Молекулярно-биологические исследования в генезе клинически активного и неактивного аденомиоза
Введение к работе
Актуальность темы
Эндометриоз является одной из актуальных проблем современной медицины, оставаясь в ряду самых загадочных и труднообъяснимых заболеваний, приносящих значительный ущерб здоровью женщин. Частота эндометриоза, по данным разных исследователей, варьируется от 12 до 50% у женщин репродуктивного возраста (3, 13, 18, 29, 37, 45, 60, 67, 73, 83, 106, 108, 111,117, 130, 142, 256, 285, 329).
В структуре гениталыюго эндометриоза наиболее часто встречаются эндометриоидные поражения тела матки и яичников. Несмотря на значительное число исследовании, посвященных эндометриозу, многие вопросы остаются нерешенными (7, 15, 20, 33, 40, 53, 56, 61, 72, 78, 105, 107, 109, 116, 120, 127, 136, 206, 264, 277, 322, 332, 342, 346).
В основу большинства современных классификаций эндометриоза заложен анатомический принцип, не всегда учитывающий клинико-патогенетические особенности заболевания, что затрудняет истинную оценку его активности.
Перспективным представляется новый подход — изучение эндометриоза на уровне дифференцированных характеристик различных по активности форм заболевания.
Клиническая картина эндометриоидных поражений матки и яичников характеризируется значительной вариабельностью проявлений: от малосимптомного течения до выраженной симптоматики с прослеживающейся тенденцией к полярности в виде активного и неактивного течения патологического процесса (25, 40, 82, 88, 107, ПО, 116,283,338,346).
Вместе с тем, причина столь разной клинической активности недостаточно известна, а уточнение формы эндометриоза и темпов его
прогрессирования, особенно на начальном этапе, сопряжено со значительными трудностями. В то же время, их определение позволяет прогнозировать течение заболевания, что влияет на выбор рациональной лечебной тактики (9, 61, 88, 141).
Существующие на сегодняшний день методы определения активности аденомиоза, в основном, базируются на степени выраженности той или иной клинической симптоматики либо на эффективности лечения, что во многом является субъективным и не позволяет выявлять ранние стадии активности заболевания.
Существует ряд теорий происхождения эндометриоза (5, 20, 46, 74, 130, 194, 197, 216, 231, 266, 270, 313), но ни одна из предложенных концепций не объясняет полностью его патогенез и особенности течения. Многофакторность патогенеза эндометриоза и многочисленность теорий развития свидетельствуют об отсутствии истинного представления об этом заболевании. До настоящего времени окончательно не выяснено, почему часть отторгнутых клеток эндометрия сохраняет не только жизнеспособность, активность, но и способность к проникающему инфильтративному росту в окружающие ткани и дальнейшему развитию (120).
Определение патогенеза эндометриоза в целом идентично понятию морфогенеза и соответственно морфологии эндометриоза, вследствие наличия морфологического субстрата в виде развития гетеротопических очагов. Недостаточно глубинные познания морфологической сущности заболевания нередко приводят к неправильной интерпретации клинических проявлений, к затруднению своевременной диагностики, к неадекватным методам терапии и прогноза клинической активности заболевания, что в свою очередь способствует возрастанию частоты и объема хирургических вмешательств у больных с эндометриозом.
Современные ученые, как клиницисты, так и морфологи, связывают успехи в дальнейшем изучении эндометриоза с комплексными
исследованиями, включающими выявление молекулярных аспектов патогенеза заболевания (4, 41, 48, 58, 67, 63, 77, 220, 221, 222, 224, 225, 227, 236,241,281).
За последние несколько десятилетий достигнут значительный прогресс в понимании молекулярной биологии клетки (69, 95, 96, 97, 98, 138, 139, 157, 171, 201, 296, 334, 344, 351). Выявление сущности процессов неоангиогенеза, стромообразования, апоптоза, пролиферации, инвазии, нарушения их регуляции и соотношения открывает принципиально новые возможности направления в изучении патогенеза и разработке патогенетически обоснованной терапии эндометриоза (69, 120, 137, 321, 354). Молекулярно-биологические аспекты этой проблемы еще ждут своего освещения.
Вышеизложенное свидетельствует о целесообразности углубленного комплексного исследования наиболее часто встречающихся форм генитального эндометриоза (аденомиоза и эндометриоза яичников) при различной их активности, с использованием современных технологий, включая молекулярные.
Цель исследования
Выявление новых аспектов патогенеза, клинической активности и патогенетически обоснованного подхода к терапии наиболее часто встречающихся форм генитального эндометриоза (эндометриоидных поражений тела матки и яичников).
Задачи исследования
1. Провести сравнительный анализ преморбидного фона, сопутствующих заболеваний, особенностей выявления, течения и прогрессирования патологического процесса у больных аденомиозом и с эндометриоидными кистами яичников в зависимости от формы клинической активности.
Провести морфологический анализ состояния эндо- и миометрия, яичников, а также эндометриоидных гетеротопин у пациенток с эндометриоидными поражениями тела матки и яичников с учетом клинической активности заболевания.
Выявить роль и клиническое значение экспрессии матриксных металлопротенназ и их ингибитора в патогенезе эндометриоидных поражений тела матки и яичников.
Исследовать молекулярно-биологические процессы неоангиогенеза, инвазии, пролиферации, апоптоза и экспрессии факторов роста в развитии аденомиоза и эндометриоза яичников. Сопоставить особенности клинического течения заболевания в зависимости от характера нарушений молекулярно-биологических процессов для научного обоснования целесообразности выделения вариантов развития эндометриоза (активная — неактивная форма аденомиоза; рецидивирующий - нерецидивирующий эндометриоз яичников).
Выявить взаимосвязь молекулярно-биологических показателей неоангиогенеза, инвазии, пролиферации, апоптоза и экспрессии факторов роста в ткани эндометриоза и аутологичного эндометрия.
Разработать способы прогнозирования клинической активности аденомиоза и рецидивирования эндометриоза яичников на основе клинических и молекулярно-биологических характеристик, с учетом особенностей нарушения процессов неоангиогенеза, инвазии, пролиферации, апоптоза и экспрессии факторов роста.
Выработать дифференцированный подход и дать научное обоснование терапии и профилактике эндометриоза с учетом патогенетических механизмов клинических проявлений у больных с эндометриоидными поражениями тела матки и яичников.
Сформулировать современную концепцию патогенеза эндометриоза тела матки и яичников, отражающую молекулярно-биологические механизмы заболевания.
9 Научная новизна
В результате сопоставительного анализа клинических, диагностических, морфологических и молекулярно-биологических исследований предложен новый подход к изучению эндометриоза тела матки и яичников на основе дифференцированных характеристик различных по активности форм заболевания.
Впервые выявлено значение молекулярно-биологических показателей процессов апоптоза (ApopDETEK тест, CD-95, bcl-2, Ьах), неоангионгенеза (CD-34), инвазии (MMPs), пролиферации (Ki-67, PCNA, с-тус) и экспрессии факторов роста (FGF, EGF, EGFR, IGF, PDGF) в стромальном и эпителиальном компонентах эндометриоидных гетеротопий в зависимости от варианта клинической активности эндометриоидных поражений тела матки и яичников.
Доказано сходство молекулярно-биологических показателей неоангиогенеза, апоптоза, пролиферации, инвазии и экспрессии факторов роста в участках эндометриоза и аутологичном гиперплазированном эндометрии.
Выявлены особенности экспрессии матриксных металлопротеиназ и их ингибитора в стромальных и паренхиматозных элементах в зависимости от клинической активности аденомиоза и рецидивирования эндометриоидных кист.
Установлено, что клиническая активность эндометриоза обусловлена активностью молекулярно-биологических процессов, вовлеченных в генез заболевания.
Определено, что стромальный компонент при клинически активном аденомиозе преобладает над эпителиальным не только в количественном отношении, но и по выраженности молекулярно-биологических показателей пролиферации, неоангиогенеза, инвазии и экспрессии факторов роста, что отражает степень зрелости стромы,
указывает на ремодуляцию и стимулирующую ее роль в развитии внутреннего эндометриоза, т. е. подтверждает важнейшую, агрессивную роль стромы в развитии аденомиоза.
Разработан способ прогнозирования клинической активности аденомиоза, основанный на выявлении иммуногистохимических показателей апоптоза, инвазии, неоангиогенеза, пролиферации и экспрессии факторов роста в соскобе эндометрия (с учетом выявленной общности молекулярных показателей в ткани аденомиоза и аутологичном гиперплазированном эндометрии).
Предложено для прогнозирования рецидивирования
эндометриондных кист яичников учитывать не только клинические и
инструментально-диагностические критерии, но и оценивать показатели
молекулярно-биологических процессов, участвующих в генезе
эндометриоза (получено решение РОСПАТЕНТА о выдаче патента РФ по заявке №2005141013 от 28.12.2005).
Выявлен патогенетический механизм возникновения (с точки зрения нарушения морфологических и молекулярно-биологических процессов при эндометриозе) маточных кровотечений и выраженной анемии у больных с клинически активным аденомиозом, что связанно с незрелостью стромалыюго компонента и его связью с выраженностью неоангиогенеза (CD-34), повышенной экспрессией гепаринсвязывающих факторов роста (EGF, PDGF), ведущей к локальной гипокоагуляции и, соответственно, к кровоизлияниям.
Предложена концепция происхождения эндометриоза тела матки и яичников, с современных позиций освещающая молекулярные механизмы в генезе заболевания.
Практическая значимость
Практическая значимость исследования состоит в использовании клинических, морфологических и молекулярно-биологических критериев
активности эндометриоидных поражений тела матки и яичников для выбора рациональной тактики ведения больных, лечения, профилактики и прогнозирования дальнейшего течения заболевания.
Клинико-морфологические исследования, проведенные у больных с эндометриоидными кистами яичников, позволили предложить способ прогнозирования послеоперационного рецидивирования эндометриоза.
Установлено, что своевременную диагностику и адекватную терапию гиперпластических процессов эндометрия, исходя из концепции возникновения и развития эндометриоза из клеток пшерплазированного эндометрия, можно рассматривать как важную меру профилактики аденомиоза и эндометриоза яичников.
Выявленные в генезе эндометриоза нарушения молекулярно-биологических процессов подводят основу для разработки новых методов консервативного лечения и профилактики эндометриоидных поражений матки и яичников, основанных на подавлении процессов неоангиогенеза, пролиферации, инвазии и индукции апоптоза.
Результаты исследования используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре акушерства и гинекологи ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Больные эндометриозом (с эндометриоидными поражениями тела матки и яичников) в зависимости от клинической активности, в том числе и способности к рецидивированию, различаются по состоянию преморбидного фона, частоте и выраженности сопутствующих гинекологических и экстрагенитальных заболеваний и эндокринно-обменных нарушений, а также по характеру васкуляризации в участках, пораженных эндометриозом.
Клиническая активность аденомиоза и рецидивирующий характер эндометриоидных поражений яичников зависят от нарушения
морфологических и молекулярно-биологических процессов. Клинически активный аденомиоз в отличие от неактивной формы, а также рецидивирующий эндометриоз яичников по сравнению с нерецидивирующим различаются уровнем нарушений апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза, инвазии и экспрессии факторов роста.
Молекулярно-биологические характеристики участков эндометриоза и аутологичного гиперплазнрованного эндометрия обладают общностью показателей, что с новых позиций объясняет причину возникновения и прогрессирования эндометриоза.
Выявление клинико-морфологических и молекулярно-биологических особенностей эндометриоидных поражений тела матки и яичников позволяет прогнозировать клинические проявления заболевания и, соответственно, осуществлять дифференцированный, патогенетически обоснованный подход к терапии и профилактике.
Внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в практику работы гинекологических отделений ГКБ №40 и 33, клинических роддомов № 11 и 27 Москвы, Тульского областного роддома; используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии факультета послевузовского профессионального образования врачей (ФППОВ) и кафедре патологической анатомии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.
Апробация работы
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на следующих конференциях, конгрессах и форумах: The 16th European Congress of Obstetrics and gynecology (Malmo, Sweden, 2001); XVII, XIX и XX Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических
заболеваний» (Москва, 2004, 2006, 2007); VI и VIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004, 2006); I и II Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2004, 2005); Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в диагностике и терапии гинекологических заболеваний и нарушений полового развития девочек», (Москва, 2005); III Научно-практической конференции «Практические вопросы акушерства и гинекологии. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения миомы матки и эндометриоза. Новые лекарственные средства» (Москва, 2005); Международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии», (Москва, 2006); I и II Региональном научном форуме «Дитя и мама. Самара» (Самара, 2006, 2007); Всероссийском научном форуме «Инновационные технологии медицины XXI века» (Москва, 2006); XIII и XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007); I Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2006); I Российском медицинском форуме «Фундаментальная наука и практика» (Москва, 2006); Научно-практической конференции для врачей Центрального федерального округа РФ «Акушерство и гинекология XXI века: практические достижения и перспективы. Приоритеты национальной демографической политики» (Москва, 2006); II Научно-практической конференции Федерального медико-биологического агентства России «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Санкт-Петербург, 2006); I Всероссийской конференции "Проблемы женского здоровья и пути их решения" (Москва, 2007); I Региональном научном форуме «Мать и Дитя» (Казань, 2007); Всеукраинском научном форуме «Здоровая нация 2007» (Киев, 2007).
Апробация материалов диссертации состоялась на совместной научной конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии
ФППОВ и патологической анатомии ММА им. И.М.Сеченова, практических врачей ГКБ № 40 и 33, врачей-курсантов сертификационного цикла.
Структура и объем диссертации
Диссертация включает введение, обзор литературы, описание методов исследования и клиническую характеристику больных, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, содержащий 357 источников (152 - отечественных и 205 - зарубежных авторов). Работа изложена на 345 страницах, иллюстрирована таблицами и рисунками.
Современные аспекты классификации и этиопатогенеза эндометриоидных поражений матки и яичников
Эндометриоз является одной из актуальных проблем современной медицины, оставаясь в ряду самых распространенных пінекологичесгаїх заболеваний, чаще возникающих у женщин репродуктивного возраста (15, 18, 20, 33, 37, 40, 45, 53, 56, 61, 60, 73, 83, 111, 117, 142, 256, 285, 105, 107, 116, 120, 136, 206, 277, 332, 342, 346).
Эндометриоз по частоте встречаемости находится на третьем месте после воспалительных процессов и миомы матки. Однако, по мнению ряда исследователей, эндометриоз постепенно занимает 2-е место в структуре гинекологической заболеваемости в России, что во многом связано с тем, что 50—55% женщин с классическим для нашей страны диагнозом "хронический аднексит" в действительности являются больными с разными формами эндометриоза (46, 47).
Ряд исследователей отмечают, что разное число наблюдений и неоднородный подбор материала приводят к тому, что показатель частоты встречаемости эндометриозом колеблется в довольно широких пределах (6, 47, 50, 132, 285, 322, 332). Следует иметь виду, что положительный результат морфологического исследования подтверждает наличие эндометриоза, в то время как отрицательный - совершенно не исключает вероятности наличия этой патологии. Bird С. (172) при целенаправленном исследовании числа срезов из разных отделов матки диагностировал эндометриоз более 60% случаев, тогда как по общепринятой методике его частота составляла всего 30%. По данным многочисленных авторов наиболее частой локализацией генитального эндометриоза является поражение матки — аденомиоз (внутренний эндометриоз тела матки), а наиболее частым вариантом локализации наружных эндометриоидных очагов является область яичников (7, 18, 130, 160, 162,200,207).
Согласно общепризнанному определению большинства зарубежных и отечественных ученых эндометриоз — патологический процесс, характеризующийся ростом и развитием ткани, аналогичной по структуре и функциям с эндометрием, за пределами границ нормальной локализации слизистой оболочки тела матки (6, 37, 40, 45, 53, 56, 61, 231, 234, 285). Эндометриоз зачастую способствует социальной дезадаптации миллионов женщин во всем мире, а отсутствие эффективной терапии вселяет в них чувство безысходности. Эндометриоз, по мнению многих морфологов, не может быть отнесен ни к одному из общепатолопіческих процессов, а именно: ни к опухолевому росту, ни к воспалению, ни к регенерации (1, 43, 64, 67, 74, 95, 96, 200). Эндометриоидные поражения матки и яичников часто приводят к нарушению репродуктивной функции и распространению патологического процесса. Нередко при данных локализациях, несмотря на проводимое хирургическое и гормональное лечение, наблюдаются рецидивы заболевания (8, 31, 36, 79, 80, 99, 152, 153, 164, 175, 180, 273, 286, 290, 307, 323). Недостаточная изученность этиопатогенеза, системность заболевания, разнообразие клинических проявлений, многообразие форм, склонность к прогрессированию и рецидивированию создают сложности, как для диагностики, так и для профилактики, лечения эндометриоза и контроля за его эффективностью. Эндометриоз, в основном, диагностируется в репродуктивном возрасте, однако встречается и в менопаузалыюм периоде, при этом продолжительность менопаузы составляет 1,5—7 лет (в среднем — 2,71±0,76 года). В менопаузе эндометриоз встречается в 3-15% наблюдений (6, 18, 130, 140), причем у большинства больных в этот период происходит регресс заболевания. Однако не всегда в период менопаузы выявляются стабильная или регрессирующая его формы, а в 1-2 % случаев протекает злокачественно (24, 72, 83). По данным А.Н. Стрижакова и А.И. Давыдова (130), средний возраст больных с наиболее часто встречающейся формой гениталыюго эндометрпоза - внутренним эндометриозом тела матки - 41,8 лет. В исследованиях А. И. Карселадзе (67) возраст больных эндометриозом яичников колебался от 19 до 59 лет, 36 % больных были в возрасте 30—40 лет, 94,2% больных находились в репродуктивном периоде и только 5,8% — в менопаузе. На сегодняшний день, к сожалению, приходится констатировать тот факт, что существует определенная терминологическая путаница и множество разных классификаций эндометрпоза, далеко не всегда отражающих потенциал клинической активности заболевания, что крайне затрудняет разработку общих позиций в вопросах ведения, лечения и профилактики больных с генитальным эндометриозом. В литературном обзоре при представлении данных мы придерживались той терминологии, которая использовалась в соответствующем источнике. В настоящее время имеет место широкая распространенность в современной литературе и в практической медицине термина «эндометриоз», отражающая наличие эндометриоподобного субстрата и соответственно заболевания того или иного органа. Некоторые авторы обращают внимание (56, 40, 130), что эндометриоз - это анатомический субстрат эндометриоидных разрастаний за пределами обычной локализации эндометрия: в теле матки - «внутренний эндометриоз», а вне матки — «наружный эндометриоз». Ряд других авторов (45, 160, 287, 304, 305) предлагают «внутренний эндометриоз тела матки» рассматривать как совершенно иное заболевание и обозначать его термином «аденомиоз», а не «эндометриоз». Согласно мнению А.Н. Стрижакова (130), при диффузной форме внутреннего эндометриоза тела матки II и III степени, с наличием гиперплазии миометрия, целесообразно употреблять термин «аденомиоз». В виду системных изменений при эндометриозе многие исследователи предлагают называть заболевание «эндометриондной болезнью», а анатомический субстрат эндометриондной ткани считают целесообразным обозначать термином «эндометриоз» (18, 19, 263).
По-видимому, назрела необходимость объединять в единой терминолопіи сведения не только об анатомическом субстрате, но и обобщать в единой формулировке данные о морфо- и патогенезе, клинической и морфофункциональной активности, а по возможности, и данные молекулярных показателей. К сожалению, недостаточное познание морфологической и молекулярной сущности эндометриоза зачастую приводит к неправильной интерпретации, как клинических данных, так и результатов, получаемых при использовании инструментальных методов исследования, что, в свою очередь, способствует проведению недостаточно эффективной терапии, без учета патогенетических механизмов эндометриоза.
В течение последних 50 лет предложено более 15 различных классификаций эндометриоза. Диффузная форма внутреннего эндометриоза тела матки в соответствии с классификацией, предложенной Б.И. Железновым и А.Н. Стрижаковым (56), подразделяется на три степени, в зависимости от глубины проникновения эндометриондной ткани в миометрий: I степень — прорастание слизистой оболочки на глубину одного поля зрения при малом увеличении микроскопа, II степень - до середины толщи стенки матки, III степень - в патологических процесс вовлечен весь мышечный слой.
Современные представления о клинике, диагностике и лечении больных аденомиозом и эндометриоидными кистами яичников
Эндометриоз характеризуется разнообразием клинических проявлений, которые зависят от возраста больных, длительности течения заболевания, локализации патологического процесса, площади поражения, данных наследственного анамнеза, становления менструальной функции, психоэмоционального состояния женщины, беременностей, наличия сопутствующих генитальных и экстрагенитальных заболеваний, проведенном лечении и его эффективности (3, 18, 23, 29, 34, 53, 61, 94, 100, 130, 146, 264,277, 285, 322, 332, 242).
По мнению большинства исследователей, к общим клиническим проявлениям эндометриоза относятся: хроническая или рецидивирующая абдоминальная боль, характерная для предменструального периода и менструаций; бесплодие; пред- и постменструальные мажущие кровянистые выделения; гиперполименнорея; менометроррагия; анемия; увеличение накануне и во время менструаций размеров пораженных эндометриозом органов; регресс очагов эндометриоза во время беременности, в периоде лактации и в постменопаузальном периоде; длительное и обычно прогрессирующее течение; сексуальные дисфункции; психоэмоциональные нарушения (5, 6, 19, 35, 40, 45, 52, 68, 86, 140, 149, 206, 256, 346)
По данным Mac Laverty СМ. Shaw R.W. (271), наиболее типичные симптомы у больных с эндометриозом следующие: дисменорея - 60-80%; боль в области малого таза - 30-50%; бесплодие - 30-40%; диспареуния -25-40%; нерегулярность менструаций — 10-20%; циклическая дизурия/гематурия — 1-2%; циклические кровотечения из прямой кишки менее 1% (6, 7). Ведущими симптомами гениталыюго эндометриоза являются нарушение менструального цикла и болевой синдром (3, 18, 32, 34, 150). В исследованиях Л.В. Адамян (6) самым частым нарушением при внутреннем эндометриозе является полименорея, которая обнаруживается у более чем половины больных, длительность менструаций составляет 10-12 дней, а скудные кровянистые выделения в пред- и постменструальном периоде отмечаются у 35,2% пациенток. По данным А.А. Семенюка, В.П. Баскакова, И.В. Поспелова (113) болевой синдром в той или иной форме отмечается у 92,7% больных эндометриозом. Следует отметить, что спектр болевых ощущений отличается большим разнообразием, поэтому грамотная интерпретация особенностей боли нередко помогает в постановке клинического диагноза. Для объективной оценки динамики болевого синдрома Л.В. Адамян (6) предложила балльную систему, при которой каждый симптом, составляющий болевой синдром, оценивали от 0 до 3 баллов (0-отсутствие, 1-легкая степень, 2-средняя степень, 3-тяжелая степень). Затем вычисляли сумму балов - болевой индекс (БИ); если он превышал 4 баллов, это указывало на легкую степень выраженности болевого синдрома; болевой индекс 5-8 баллов соответствовал средней тяжести, от 9 до 12 баллов — указывал на тяжелый болевой синдром. Однако предложенная система оценки не учитывает другие симптомы, не менее характерные для эндометриоза.
Заслуживает внимания предложенная Mac Laverty СМ. и Show. (271) система для оценки выраженности болей и дисменореи по балльной системе. В соответствии с разработанной автором шкалой, интенсивность боли 1-3 балла оценивается как слабая боль; 4-6 баллов - умеренная; 7-9 — сильная боль.
Одним из часто встречаемых симптомов (наряду с болями и нарушениями менструальной функции) относят бесплодие (11, 283, 338). Сведения о частоте бесплодия при эндометриозе весьма разноречивы — от 10-30 до 60-80% (в среднем 50%) (18, 19, 29, 32). Согласно утверждению А.Н. Стрижакова (130) в проблеме эндометриоза взаимосвязь его с бесплодием представляет один из наиболее спорных аспектов, так как генез бесплодия, обусловленного эндометриозом, окончательно не установлен.
Следует отметить, что, по данным ряда авторов, аденомиоз чаще определяется у рожавших женщин и редко наблюдается у нерожавших. Согласно наблюдениям J. Molitor (285) из 281 больных аденомиозом 263 (93,6%) женщины имели в анамнезе роды, среднее число детей у больных аденомиозом равнялось 2,5.
Рассмотрим некоторые особенности клинических проявлений наиболее часто встречающихся форм генитального эндометриоза — эндометриоидных поражений тела матки и яичников.
Клиническая картина заболевания при эндометриоидных кистах разнообразна. Одним из ведущих признаков является болевой синдром, нередко увеличивается длительность менструаций, 30—40% больных с эндометрпоидными кистами яичников страдают бесплодием. В 11—31% случаев эндометриоидные кисты могут озлокачествляться (72, 245).
По данным Н.Н. Воробьева (31), эндометриоз яичников чаще односторонний (85,7%), двустороннее поражение встречается значительно реже в 14,3% случаев. При эндометриоидных кистах яичника характерную клиническую картину могут вызывать ежемесячные перфорации кист. Перфорации кист по данным разных авторов, возникают в 1-2% случаев (6, 18, 68). Как правило, перфорации возникают в последние дни менструаций или после их окончания, клинически проявляются в виде внезапной сильной приступообразной боли внизу живота, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, возможно, и потерей сознания, также сопутствуют симптомы раздражения брюшины. Следует иметь ввиду, что эндометриоидная киста даже больших размеров может не давать никаких симптомов и быть случайно найденной при профилактическом осмотре, а минимальное распространение эндометриоза на брюшину малого таза и крестцово-маточные связки нередко вызывает сильную боль, приводящую к потере трудоспособности (6, 7). По мнению некоторых исследователей (18, 68, 177), именно эндометрпоз яичника играет существенную роль в распространении эндометриоза на другие органы малого таза. Данную точку зрения авторы объясняют происходящими в каждый менструальный цикл микроперфорациями эидометриоидпых кист яичников и отдельных камер с выбросом содержимого в брюшную полость, что, в свою очередь, приводит к развитию спаечного процесса и к распространению заболевания. В результате анализа клинической картины у больных с внутренним эндомстрнозом тела матки А. Н. Стрижаков и соавт. (130) установил следующую частоту характерных симптомов: гиперполименорея и дисменорея - 54%; ожирение (различной степени выраженности) более 70%; аллергические реакции — 27,3%; дисменорея (болезненные) - 24%; полименорея - 6%; гиперменорея - 4%. Заслуживают внимания данные автора о том, что у каждой второй больной аденомиозом (48,59%) имеет место анемия 2-3 степени. По утверждению авторов, I степень распространения эндометриоидных гетеропий в миометрии является лишь гистологической находкой, для которой нехарактерны специфические симптомы и признаки, в связи с чем дохирургическая диагностика внутреннего эндометриоза I степени не представляется возможной и, следовательно, конкретно данная форма заболевания не требует какого-либо лечения.
Клинико-анамнестические и диагностические особенности активного и неактивного аденомиоза
Наиболее часто встречающимися их них оказались патологии органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и гепато-биллиарного комплекса, которые имели место у 330 (67,1%) больных с аденомиозом: хронические гастриты - у 188 больных (38,2%); гепато-холециститы - у 31 (6,3%); язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки - у 22 (4,5%); спастические энтероколиты - у 89 (18,1%).
Патология ЖКТ и гепато-биллиарного комплекса отмечалась у 261 (75,9%) больных с клинически активным аденомиозом и у 69 (46,6%) пациенток с неактивным клиническим течением заболевания. Наиболее часто встречались: хронический гастрит (32%), спастический энтероколит (28%), гепатохолецистит (18%). У большинства из обследованных пациенток эти заболевания имели место еще до выявления патологии матки, однако больные, которым длительно проводилось гормональное лечение аденомпоза и/или гиперпластических процессов эндометрия, отмечали прогрессирование и частые обострения гепато-холецистита. Как показал анализ, у пациенток активным аденомиозом частота и выраженность заболеваний ЖКТ и гепато-биллиарного комплекса статистически значимо превышала таковую у больных 2-й группы (р 0,05).
На следующем месте по частоте встречаемости сопутствующих экстрагенитальных болезней, у пациенток аденомиозом, выявлены заболевания сердечно-сосудистой системы 236(48,0%) (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения, нейроциркуляторная дистония, гипотония, варикозное расширение вен ног). Эти заболевания достоверно чаще (р 0,05) встречались у больных 1-й группы 180(52,3%), по сравнению с пациентками 2-й группы - 56(37,8%) больных.
Обращает на себя внимание чрезвычайно высокая частота 346(70,3%) функциональных заболеваний нервной системы (астено-невротические реакции, психоэмоциональные расстройства, неврозы, депрессивные состояния), особенно у пациенток с аденомиозом - 287(83,4%), по сравнению со 2-й группой женщин, где данный показатель составил -59(39,9%), достоверные различия по группам (р 0,05). Пациентки с предменструальным синдромом обычно отмечали значительное усугубление соответствующей симптоматики в «критические» дни.
У больных с активным аденомиозом чаще, чем у пациенток 2-й группы сравнения, имелась избыточная масса тела, показатели составили соответственно в 1-й - 231 (67,2%), во 2-й - 47(31,8%) (р 0,05). Из эндокринно-обменных заболеваний следует отметить более высокую частоту сахарного диабета (р 0,05), диагностированного у 58(16,8%) больных 1-й группы, по сравнению с женщинами 2-й 12(8,1%). Заболевания щитовидной железы у больных с клинически активным аденомиозом встречались чаще - 66(19,2%), чем у пациенток 2-й группы -14(9,5%) (р 0,05). Полученные результаты подтверждают высокую частоту эндокринно-обменных заболеваний у пациенток аденомиозом. Таким образом, в структуре экстрагенитальной патологии, имевшей место у больных с клинически активным аденомиозом, по сравнению с пациентками неактивным аденомиозом, преобладали болезни желудно-кишечного тракта и гепато-биллиарного комплекса -(р 0,05), заболевания сердечно-сосудистой системы - (р 0,05), а также нарушение жирового обмена - (Р 0,05). Всем обследованным пациенткам проводилось пальпаторное обследование молочных желез с последующим ультразвуковым исследованием. При необходимости проводилась маммография и пункционная биопсия. Следует отметить высокую частоту 337(68,5%) гормонально-зависимых заболеваний молочных желез у пациенток аденомиозом (табл. 14). У 210(42,7%) пациенток имела место диффузная форма фиброзно-кистозной болезни, у 69( 14,0%) больных отмечена киста, у 41 (8,3%) пациенток - фиброаденома, а у 17(3,5%) - рак молочной железы. Частота гормонально-зависимых заболеваний молочных желез у пациенток 1-й группы была достоверно выше - 282(82,0%), чем у больных 2-й группы -55(37,2%) (р 0,05). Каждая вторая женщина из 282 пациенток 1-й группы, с гормонально-зависимыми заболеваниями молочных желез, была оперирована по поводу узловой формы фиброзно-кистозной болезни, причем в 85(24,7%) случаях в связи с рецидивом заболевания имели место повторные операции. Анализ результатов проведенных исследований позволил установить, что при аденомиозе молочные железы чрезвычайно часто вовлекаются в патологический процесс и претерпевают выраженные патологические изменения, а у пациенток с активным аденомиозом частота и выраженность гормонально-зависимых заболеваний молочных желез достоверно выше, чем у больных с неактивной формой заболевания (р 0,05). Характеристика менструальной функции. Своевременное менархе имело место у 437 пациенток (88,8%): у 277 больных (56,3%) возраст менархе составил 11-12 лет, а у 160 (32,5%) - 13-14 лет. Позднее менархе отмечено у 46 больных (9,4%), и лишь у 9 пациенток (1,8%) имело место раннее наступление менархе. Средний возраст менархе у больных с аденомиозом составил 12,2±0,9лет. У 403 больных с аденомиозом (81,9%) менструальный цикл установился сразу, еще у 79 (16,1%) пациенток установление регулярного цикла происходило в течение 1 года, а у 10 пациенток (2,0%) нерегулярный менструальный цикл сохранился до менопаузы.
Молекулярно-биологические исследования в генезе клинически активного и неактивного аденомиоза
Для выявления молекулярно-биологических особенностей патогенеза аденомиоза изучали уровни экспрессии генов, отражающих процессы апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза, инвазии, а также особенности внеклеточного матрикса и экспресии факторов роста. Сравнение имунногистохимических показателей проводили в следующих тканях: в участках внутреннего эндометриоза у больных с клинически активным аденомиозом; в участках внутеннего эндометриоза у больных с клинически неактивным аденомиозом; в аутологичном эндометрии больных с активным аденомиозом; в аутологичном эндометрии больных с неактивным аденомиозом; в эндометрии 23 женщин без патологии эндо- и миометрия -контрольная группа. Следует отметить, что аутологичпый эндометрий во всех случаях был гиперплазированным.
Для иммуногистохимических исследований отобраны 82 удаленных препаратов матки. 41 из группы (2-я А группа) пациенток с неактивным аденомиозом (препараты отобраны от всех больных 2-й гр., подвергшихся гистерэктомии, п=41). Из группы больных с активным аденомиозом (1-я А группа) были выбраны 41 препаратов (соответственно числу препаратов 2-й гр.), при этом критериями отбора препаратов из 1-й группы явились максимальная схожесть по возрасту, дню менструального цикла, по сопутствующей гинекологической заболеваемости и другим критериям, с целью максимальной однородности сравниваемых групп. У всех 82 пациенток гистологически верифицирована диффузная форма аденомиоза 2 степени. Особенности анамнеза, клинической картины и показаний к операции у этих пациенток в целом не отличались от таковых в клинических группах сравнения. Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) проводили на серийных парафиновых срезах.
Для выявления особенностей процессов апоптоза и пролиферации в генезе аденомиоза при различных его клинических течениях изучали уровни экспресии следующих имунногистохимических показателей: bcl-2 «антиапоптотический» клеточный онкоген; Ьах «проапоптотического» онкоген; ApopDETEK тест - маркер апоптоза; с-тус - фактор клеточного деления; Ki - 67 и PCNA маркеры пролиферации (диагр.1, табл. 45).
Апоптоз - запрограммированная клеточная гибель, которая предполагает наличие специфической программы, осуществляющей контроль за отмиранием клеток. Изменение этой программы нарушает гомеостаз в тканях.
Bcl-2 - «антиапоптотический» клеточный онкоген, при повышении его экспрессии ингибируется процесс апоптоза, за счет чего идет накопление клеток в патологическом участке. Накопление онкопротеина Bcl-2 отмечалось как в цитоплазме эпителиальных клеток очагов аденомиоза и желез эндометрия, так и в стромальных, фиброцитов, фибробластов, в эндотелии сосудов. Показатель bcl-2 в очагах в очагах аденомиоза у больных с активной формой (1-я группа) составил 4,8±1,1, а в участках аутологично эндометрия -4,2±1,1. Во 2-й группе уровень экспрессии bcl-2 в очаге аденомиоза оказался равен 2,6±0,7 баллам, а в аутологичном эндометрии - 2,2±0,5. Экспррессия bcl-2 в эндометрии у женщин без патологии эндо- и миометрия составила 1,2±0,2 баллов. Результаты показывают, что экспрессия bcl-2 выше в очагах аденомиоза и аутологичного эндометрия по сравнению с эндометрием женщин контрольной группы, резкое увеличение bcl-2 наблюдается в очагах аденомиоза и в аутологичном эндометрии у женщин 1-й группы по сравнению с аналогичными показателями пациенток 2-й группы. Bax протеин принадлежит семейству Bcl-2 белков, влияющих на функцию митохондрий, а именно на изменение проницаемости их мембраны, и тем самым участвует в регуляции апоптоза. В цитоплазме Вах существует в виде двух форм, гетеродимеров с Вс1-2. Димеризация Bcl-2/Bax гетеродимера определяет, подвергнется ли клетка апоптозу. В случае связывания Вах с доменом Вс1-2 клетка не подвергается апоптозу. Если образуется Вах гомодимер в клетке запускается апоптоз. То есть, дисрегуляция апоптоза может быть также вызвана дисбалансом Bcl-2/Bax димеризации. Экспрессия «проапоптотического» онкопротеина Вах наблюдалась в цитоплазме эпителиальных и стромальных клеток очага аденомиоза и в эндометрии, особенно в эндотелии сосудов. Показатель экспрессии bax в очагах активного аденомиоза и в аутологичном эндометрии оказались 1,2±0,4 и 1,3±0,3 соответственно. У пациенток с неактивным аденомиозом уровень экспрессии bax в участках эндометриоза составил 2,7±0,8, а в аутологичном эндометрии - 2,8±0,6. Высокая экспрессия bax индуцирует апоптозную гибель, и противодействует ингибирующей активности bcl-2. Уровень экспрессии bax в эндометрии женщин без патологии составил 2,9±0,5. Полученные результаты экспрессии bcl-2 и bax указывают на низкий апоптоз в очаге аденомиоза и аутологичного эндометрия по сравнению с эндометрием контроля, а также более низкий уровень апоптоза в очагах аденомиоза у больных 1-й группы по сравнению с неактивным аденомиозом. С целью более достоверного представления об апоптозе, в наших исследованиях мы применили TUNEL-метод (terminal deoxyribonucleotidil transferase - mediated dUTP nickend labeling), при котором удается получить реальное представление об интенсивности процессов апоптоза в ткани, а также ApopDETEK тест (ENZO ApopDETEK Cell Death Assay System), при использовании которого выявляются клетки, содержащие разрывы в ДНК. При постановке ApopDETEK теста определяются мелкие коричневого цвета апоптозные тельца, напоминающие ядра при кариопикнозе и кариорексисе (рис. 14). Показатель ApopDETEK теста в 1-й группе в очагах аденомиоза и в аутологичном эндометрии оказался равен 0,8±0,1и 0,7±0,1 соответственно. Во 2-й группе женщин уровень апоптоза составил в участке неактивного аденомиоза - 3,5±0,3, а в аутологичном эндометрии - 3,8±0,7. Показатель апоптоза по ApopDETEK тесту в эндометрии женщин контрольной группы составил 3,6±0,4. Высокая клеточность цитогенной стромы при активном аденомиозе, на наш взгляд, обусловлена накоплением клеток и удлинением их жизни. Накопление клеток, скорее всего, происходит в результате сниженного апоптоза, уровень которого в очагах активного аденомиоза оказался минимален. Также исследован с-тус - клеточный онкоген, который при действии факторов роста на клетку индуцирует ее деление, являясь геном раннего ответа, при кооперации с Вс1-2, даже при отсутствии факторов роста способствует пролиферации клеток.
