Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Генетические аспекты гиперпластических процессов, рака эндометрия и опухолей яичников. (обзор литературы) 12
1.1. Некоторые молекулярно-генетические особенности рака эндометрия и яичников 14
1.2. Изменение микросателлитов - один из маркеров дестабилизации генома 16
1.3. Значение онкогенов и опухолевых супрессоров в развитии рака эндометрия и яичников 21
1.3 Л. Антионкоген ТР53 23
1.3.2. Антионкоген PTEN 23
1.3.3. Протоонкоген k-RAS 28
1.3.4. Протоонкоген, кодирующий (3-катенин (CTNNB1).: 29
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 32
2.1. Общая характеристика групп больных 32
2.2. Методы исследования 38
2.2.1. Лабораторная диагностика. Принцип метода определения мутаций в промоторной области антионкогена PTEN 38
2.2.2. Методы клинического обследования больных 42
2.3. Методы лечения 43
2.4. Статистическая обработка 45
ГЛАВА III. Определение мутаций в промоторнои области антионкогена ptenufh гиперпластических процессах и раке эндометрия 46
3.1. Исследование промоторнои области антионкогена PTEN в клинических образцах с помощью разработанного метода "гнездовой" ПЦР 46
3.2. Сопоставление показателя наличия мутаций в промоторнои области антионкогена PTEN (М+/-) с клинико-анамнестическими особенностями гиперпластических процессов и рака
эндометрия 47
3.2.1. Показатель наличия мутаций в промоторнои области антионкогена PTEN (М+/-) при различных патогенетических вариантах ГПЭ и РЭ 49
3.2.2. Показатель М (+/-) в зависимости от возраста больных при гиперпластических процессах эндометрия 50
3.2.3. Особенности морфологии гиперпластических процессов эндометрия в зависимости от показателя М (+/-) 51
3.2.4. Показатель М (+/-) в зависимости от возраста ольных и стадии заболевания при раке эндометрия 53
3.2.5. Особенности гистологического типа опухоли и степени дифференцировки рака эндометрия в зависимости от наличия мутаций в промоторнои области антионкогена PTEN 57
3.2.6. Показатель наличия мутаций в промоторнои области антионкогена PTEN при различной глубине инвазии опухоли в миометрий 59
3.2.7. Сопоставление показателя М (+/-) с локализацией опухоли в матке
ГЛАВА IV. Определение мутаций в промоторной области антионкогена pten пш доброкачественных опухолях и раке яичников 64
4.1. Сопоставление показателя наличия мутаций в промоторной области антионкогена PTEN (М+/-) с клинико-анамнестическими особенностями доброкачественных и злокачественных опухолей яичников 64
4.1.1. Показатель М (+/-) в зависимости от возраста больных и стадии заболевания раком яичников 65
4.1.2. Особенности гистологического типа опухолей яичников в зависимости от показателя М (+/-) 67
Заключение 72
Выводы 80
Практические рекомендации 82
Список литературы
- Значение онкогенов и опухолевых супрессоров в развитии рака эндометрия и яичников
- Лабораторная диагностика. Принцип метода определения мутаций в промоторной области антионкогена PTEN
- Показатель наличия мутаций в промоторнои области антионкогена PTEN (М+/-) при различных патогенетических вариантах ГПЭ и РЭ
- Показатель М (+/-) в зависимости от возраста больных и стадии заболевания раком яичников
Значение онкогенов и опухолевых супрессоров в развитии рака эндометрия и яичников
В 1993г. при сравнении геномов соматических клеток нормальных и опухолевых тканей в одном из микросателлитных локусов, содержащих динуклеотидные повторы, была обнаружена нестабильность при некоторых видах рака [14,76], в том числе при одной из форм рака кишечника - наследственном неполипозном колоректальном раке (hereditary nonpolyposis colon cancer, HNPCC) [14,16,32,34,36,57,93,101,128, 133,144,145,187,192,202]. С данного момента фенотип «нестабильность микросателлитов» (microsatellite instability, MSI) стали рассматривать как маркер, связанный с высоким риском развития раковых опухолей, а также с сопутствующими этим опухолям специфическими нарушениями в работе системы репарации. [25,29,34,101,128,135,168,201,202].
Тем не менее, частоты дестабилизации различных микросателлитных локусов сильно различаются, и как показывают многочисленные исследования, закреплены отбором, что является указанием на возможное участие MS с высоким уровнем нестабильности в процессах опухолевой трансформации клеток. Однако, в настоящее время отсутствует общепринятая точка зрения на вовлечение MS и других некодирующих последовательностей в регуляции экспрессии генов (за исключением нескольких достаточно специфических случаев [72,182]. Кроме того, отсутствуют и критерии поиска характерных для того или иного вида опухоли нестабильных микросателлитных последовательностей. Множественность путей малигнизации клеток приводит к необходимости использования в микросателлитном анализе нескольких маркеров [31], что делает весьма трудоемким процесс выявления MSI фенотипа.
Существует несколько точек зрения относительно молекулярных механизмов возникновения и роли некодирующих последовательностей ДЕК у млекопитающих. Наиболее разработанной и аргументированной можно считать гипотезу о стабилизирующем воздействии избыточных последовательностей ДНК на первичную структуру генома эукариотических организмов. На основе анализа особенностей расположения летальных генов в геноме дрожжей Л.И. Патрушевым была предложена концепция, согласно которой избыточные последовательности играют одну из ведущих ролей в дифференциальной защите различных участков генома от мутагенов экзогенного и эндогенного происхождения, а также принимают непосредственное участие в регуляции активности генов [11]. С одной стороны, увеличение суммарной длины ДНК не должно существенно повлиять на число мутаций, возникающих в кодирующих последовательностях в результате ошибок репликации, т.к. распределение мутаций между кодирующими и некодирующими частями генома будет осуществляться пропорционально их длине. Тем не менее, такая организация генома открывает большое количество возможностей для дифференциальной защиты тех последовательностей ДНК, поддержание которых в неизменном виде наиболее существенно для сохранения жизнеспособности клетки и многоклеточного организма в целом. Необходимо учитывать, что ДНК индивидуальных хромосом в интерфазном ядре компартментализована (т.е. занимает определенные, пространственно разделенные участки ядра), а плотность упаковки ДНК в различных участках индивидуальных интерфазных хромосом неравномерна. Таким образом, доступность различных участков ДНК для эндогенных и экзогенных мутагенов, а также других низкомолекулярных компонентов клеточного ядра, во многом будет определяться особенностями организации пространственной структуры генома в конкретном генетическом локусе [11]. В 1991 году Н.А.Резником с соавторами была разработана модель строения гена в соответствии с которой интроны, входящие в состав эукариотических генов создают своего рода розетку из ДНК-петель вокруг последовательностей экзонов того же гена [147]. Если такая модель соответствует действительности, то петли интронов генов, заключенных в розетки, могут создавать специфическую защитную оболочку, предохраняющую экзоны генов от контакта с мутагенами. В этой связи, соотношение суммарных размеров интронов и экзонов индивидуальных генов может оказаться существенным параметром, характеризующим уровень защищенности функционально значимых участков генов от химического (в том числе и эндогенного) мутагенеза. Аналогичную защитную роль, по-видимому, могут выполнять и другие типы некодирующих последовательностей [137,189].
Из этого следует, что делеции или вставки в окрестностях защищенных локусов могут сдвигать генетические локусы в менее благоприятное, с точки зрения защиты, положение на хромосоме. Следовательно, делеции или вставки, а также природный геномный полиморфизм, могут быть причиной (и новым механизмом) возникновения локального мутаторного фенотипа в соматических клетках высших организмов. Таким образом, возникновение делеции или вставки по соседству с критическим локусом (протоонкогеном или антионкогеном), контролирующим развитие заболевания, должно переводить мутантный организм в группу риска с повышенной вероятностью изменения этого локуса под действием мутаций. То есть избыточные последовательности генома эукариот обеспечивают необходимую пространственную структуру хроматина в интерфазных ядрах, создавая оптимальные условия для генов с точки зрения их экспрессии и защиты от мутационных изменений [11,157,189].
До недавнего времени не существовало экспериментального подтверждения концепции мутаторного фенотипа, в соответствии с которой возникновению опухолевых клеток предшествует возникновение у клеток-предшественников мутаторного фенотипа, после чего происходит отбор клонов мутантных клеток, обладающих наибольшей злокачественностью [103]. Обнаружение MSI в клетках опухолей явилось одним из серьезных подтверждений правильности этой концепции [21,29,82,140,143,168,170,193,201].
Хотя уровень MSI сильно варьирует в опухолях разных типов, была выявлена несомненная связь между MSI в динуклеотидных повторах цитозин-аденин (СА)П и большинством наследуемых опухолей [14,61,76,131,165,180] (в том числе не связанных с HNPCC). Высокий уровень MSI обнаруживается и при большинстве спорадических форм рака. В частности, при раке толстого кишечника, легких, эндометрия, желудка, щитовидной, сальных и молочных желез [15,38,40,67,118,128,142,148,149,167,180]. В популяциях с высоким риском возникновения рака желудка, например, в Японии, в 33-39% случаев развитие опухоли сопровождается MSI. Причем количество опухолей, с наличием MSI, достоверно ниже в популяции, имеющей меньший риск возникновения заболевания [117,128].
Лабораторная диагностика. Принцип метода определения мутаций в промоторной области антионкогена PTEN
Предоперационное обследование всех больных РЭ, ГПЭ, РЯ и ДЯ включало, помимо общеклинического обследования, следующие методики: УЗИ малого таза, гистероскопия, гистологическое исследование биопсийного материала, цитологическое исследование аспирата из полости матки.
Ультразвуковое исследование. УЗИ всем больным выполнялось двумя методами - трансабдоминально и трансвагинально на аппарате "Biomedica AU-4" (Италия, 1998) с использованием трансвагинального датчика 5,6 мГц и трансабдоминального 3,5 мГц. УЗИ проводили до и после раздельного диагностического выскабливания, оперативного вмешательства. Его целью являлась оценка размеров матки, локализация опухоли, исследование величины и структуры миоматозных узлов, яичников, а также выявление метастазов.
В процессе УЗ-сканирования матки определяли ее длину, передне-задний размер, а также срединную маточную структуру (М-эхо). Атрофичный эндометрий характеризовался на эхограмме толщиной менее 5 мм.
Цитологическое исследование. Материал для цитологического исследования из полости матки получали при помощи шприца Брауна и системы Pipelle. Введенная в полость матки канюля доводилась до маточного дна и трубных углов. Материал получали постепенно оттягивая поршень шприца и медленно поворачивая наконечник канюли таким образом, чтобы отверстие его приходило в соприкосновение со слизистой оболочкой полости матки. Полученный материал наносили на предметные стекла для проведения микроскопии после высыхания и окраски гематоксилином и эозином. При опухолях яичников для цитологического исследования использовали асцит, полученный путем лапароцентеза и пункции брюшной полости через задний свод влагалища. Гистологическое исследование. Раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и полости матки выполнялось совместно с жидкостной гистероскопией, что позволяло не только диагностировать заболевание, но и провести прицельную биопсию, определить локализацию и распространенность процесса. Гистероскопию проводили гистероскопом фирмы "Storz" (Германия). При осмотре обращали внимание на форму полости матки, рельеф маточных стенок, состояние эндометрия и устьев маточных труб. Визуально рак эндометрия определяли как папилломатозные разрастания сероватого или грязно-серого цвета различной формы с участками кровоизлияний и некроза. Полученный материал при выскабливании подвергался гистологическому исследованию с использованием общеупотребляемых окрасок гематоксилином и эозином.
Гистологический тип опухоли и ГПЭ устанавливали в соответствии с классификацией ВОЗ, FIGO [2]. Гистологическая оценка препаратов была произведена ГУ РОНЦ им. М.М. Б лохина РАМН и ГКБ №1.
Тип опухоли, степень дифференцировки, глубину инвазии оценивали при гистологическом исследовании операционного материала. Локализацию опухоли в полости матки определяли визуально при осмотре удаленного препарата на разрезе в сопоставлении с результатами гистологического исследования биопсийного материала.
Исследование генома при ГПЭ было осуществлено до начала гормонотерапии. В зависимости от гистологического варианта гиперпластического процесса, возраста пациенток и сопутствующей патологии лечение проводилось препаратами гестагенного ряда: 17-ОПК, депостат, дюфастон, производными 19-норстероидов (норколут, гестринон). Были использованы следующие схемы: 12,5% раствор 17-ОПК по 250-500 мг два раза в неделю внутримышечно; депостат 200-400 мг один раз в неделю внутримышечно; дюфастон 10 мг, норколут 5 мг перорально с 5 по 25 день менструального цикла или в непрерывном режиме; гестринон 2,5 мг два раза в неделю непрерывно. Для лечения ГПЭ также применялся агонист гонадотропин-рилизинг-гормонов - золадекс, который вводился в кожу передней брюшной стенки в дозе 3,6 мг раз в 28 дней 3-6 раз [3].
Контроль за лечением осуществляли с помощью клинико-инструментально-морфологического исследования. При неэффективности гормонотерапии, наличии противопоказаний к ней, сочетании с миомой матки, эндометриозом, опухолями яичников вопрос решался в пользу оперативного лечения в объеме экстирпации матки. Расширение объема операции (удаление придатков матки) в каждом случае определялось индивидуально.
При высокодифференцированной аденокарциноме, ограниченной телом матки, адекватной операцией считают экстирпацию матки с придатками; при менее дифференцированных опухолях, ограниченных телом матки, адекватной рассматривают модифицированную расширенную гистерэктомию по методу Я.В.Бохмана (1989), при переходе опухоли на эндоцервикс независимо от гистологической структуры опухоли адекватной считается операция Вертгейма.
Операцией выбора у большинства больных РЭ (87%) являлась экстирпация матки с придатками. Расширенная экстирпация матки с придатками и тазовой клетчаткой, расположенной по ходу наружных и внутренних подвздошных, запирательных лимфатических узлов (операция Вертгейма) была произведена в лишь в 3 наблюдениях, в связи с пожилым возрастом, избыточным весом и наличием тяжелой сопутствующей патологии у подавляющего большинства больных.
При доброкачественных опухолях яичников без сопутствующей генитальной патологии ограничивались резекцией или односторонним удалением яичника (с интраоперационной экспресс-диагностикой). При раке яичников независимо от возраста производили экстирпацию матки с придатками, резекцию большого сальника с последующей полихимиотерапией по схеме. Исследование генома проводили как до начала и после ПХТ. 2.4. Статистическая обработка.
Статистическую обработку данных проводили после анализа всех параметров, полученных в процессе исследования.
Рассчитывали следующие параметры: среднее арифметическое (М), ошибку среднего (т), среднее квадратичное отклонение (ст), коэффициент корреляции (р), доверительный интервал. При сравнительной оценке средних величин и оценки степени достоверности результатов использовали критерий достоверности Стьюдента - Фишера для малой выборки и степень вероятности р. Различия между показателями считали достоверными при р 0,05.
Обработка полученных статистических данных была проведена на персональном компьютере Pentium - 100, Original (Box) ASUSTeK P/IP55TP4N(FX) w/256 с помощью статистической программы Microsoft Exel версия 6.0 a., Statistica 4-5.
Показатель наличия мутаций в промоторнои области антионкогена PTEN (М+/-) при различных патогенетических вариантах ГПЭ и РЭ
У 9 пациенток в возрасте 45-55 лет был диагностирован РЭ I стадии, при этом мутации в промоторной области антионкогена PTEN выявлялись более чем в 3 раза чаще, чем отсутствовали (у 7 и 2 больных соответственно).
В возрастном промежутке от 56 до 65 лет было зарегистрировано 11 случаев РЭ двух стадий. Частота М (+) опухолей при этом уменьшилась с 77% (7) до 45% (5), по сравнению с больными более молодого возраста (45-55 лет). У пациенток РЭ в возрасте 66-75 лет мутация выявлялась в 5 наблюдениях из 10 и составила 50%.
Таким образом, средний возраст больных РЭ с М (+) фенотипом составил 58,9+7,6 года, тогда как у пациентов с М (-) фенотипом он был выше - 63,2±6,8 года (р 0,05). 3.2.5. Показатель М (+/-) в зависимости от особенностей гистологического типа опухоли и степени дифференцировки рака эндометрия.
При оценке клинического течения РЭ, его потенции к метастазированию в регионарные лимфатические узлы таза, яичники и прогноза заболевания, все исследователи сходятся во мнении о важности гистологического типа опухоли и степени ее дифференцировки, при определении которой мы руководствовались рекомендациями онкологического комитета FIGO (1988).
По гистологической структуре РЭ более чем у 80% больных выявлена аденокарцинома. В 5 (17%) наблюдений диагностированы редкие формы РЭ: аденокарцинома с плоскоклеточной метаплазией - 4 (13,3%), светлоклеточный рак - 1 (3,3%).
Примечание: В каждой графе первая цифра - число наблюдений, вторая - доля (%) больных РЭ с различной гистологической структурой при данном показателе М (+/-). Аденокарциномы эндометрия преобладали как при М (+) - 88%, так и при М (-) опухолях - 77%. В целом из 5 имевшихся редких типов РЭ на электрофореграммах обнаружены мутации у 2 (40%) больных (таб.6).
Известно, что уровень дифференцировки клеток при злокачественных новообразованиях определяет биологические свойства опухоли. Распределение больных в зависимости от степени морфологической дифференцировки опухоли было следующим: высокодифференцированный РЭ - у 14(47%) больных, умереннодифференцированный рак - у 13(43%) больных, низкодифференцированная карцинома- у 3 (10%) больных.
В настоящем исследовании мы изучали корреляцию между наличием мутаций с одной стороны и степенью дифференцировки опухоли с другой. В случаях М (+) опухолей высокодифференцированные карциномы встречались в 10 (59%), умереннодифференцированные - в 6 (35%) и низкодифференцированные - в 1 (6%) наблюдений (р 0,05) (рис.8).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что количество опухолей с М (+) в исследуемых группах больных уменьшается по мере снижения дифференцировки РЭ.
Влияние на клиническое течение РЭ оказывает глубина инвазии в миометрий. Сопоставление показателя М (+/-) и глубины инвазии опухоли показало, что в подгруппе больных с М (+) достоверно преобладали аденокарциномы с поверхностной (до 0,5 см) инвазией в миометрий или вообще ограниченные пределами слизистой оболочки матки - 12 из 17 (71% по этой подгруппе) (р 0,05).
Эта корреляция сохраняется и в подгруппах М (+) карцином с различной степенью дифференцировки опухоли (80% высокодифференцированных, 83% - умереннодифференцированных, 100% - низкодифференцированных) (рис.9).
Таким образом, М (-) опухоли, в отличие от М (+), характеризовались вьфаженными инвазивными свойствами независимо от степени их гистологической дифференцировки. 3.2.7. Показатель М (+/-) в зависимости от локализации опухоли в матке при РЭ.
При сопоставлении признака наличия мутаций с объемом поражения матки опухолью у 7 (41%) больных РЭ с М (+) встречалось распространение опухоли на всю полость матки до внутреннего зева, и у одной больной (6%) отмечался переход на эндоцервикс. У больных с М (-) в опухоли частота поражения всей полости матки была приблизительно одинаковой с М (+) опухолями - у 6 больных (46%), а распространение опухоли на эндоцервикс отмечалось - у 5 (38%) случаях (таб. 7).
При М (+) фенотипе число опухолей с поражением всего тела матки и число новообразований, ограниченных дном или верхними 2/3 было приблизительно равным (у 7 и у 9 больных).
Общее количество поражений опухолевым процессом только тела матки в случаях М (+) опухолей выявлялось чаще, чем при М (-): в 94% и 62% соответственно.
Таким образом, прослеживается связь между наличием мутаций в промоторной области антионкогена PTEN и поражением опухолью только тела матки без перехода на цервикальный канал.
Сопоставление результатов исследования мутаций в промоторной области антионкогена PTEN в клетках эндометрия с морфологическими характеристиками ГПЭ и РЭ выявило следующие закономерности:
1. На основании результатов исследования выявлено, что мутации в исследуемой области генома достоверно чаще встречаются при полипах эндометрия как с атипией (2 — 17%), так и без нее (7 -58%), в отличии от простой и комплексной гиперплазии эндометрия (0 и 3(25%) соответственно).
2. Установлена корреляция между наличием мутаций (М (+)), уровнем дифференцировки РЭ и гистотипа опухоли. Было выявлено, что опухоли с М (+) фенотипом достоверно чаще - в 59% (10) были связаны с высокодифференцированным РЭ, чем 31% (4) М (-) опухолей. В случае последних достоверно преобладали умереннодифференцированные карциномы эндометрия - 54% (7) (р 0,05).
3. При опухолях с М (+) фенотипом гистологический вариант аденокарциномы встречался достоверно чаще - в 15 (88%) случаях, чем при 2 (12%) редких формах РЭ (р 0,05). Наличие редких форм РЭ при М (+) и М (-) фенотипах достоверно не отличалась (2 и 3), что может быть связано с неблагоприятным клиническим течением для этого вида опухолей. Однако, достоверно это обнаружить не представляется возможным в рамках проводимого исследования ввиду малого количества наблюдений. 4. Варианты РЭ с М (+) фенотипом отличались меньшей глубиной инвазии в миометрий (ее отсутствием или поверхностной, до 1/3 толщины миометрия) даже в случае низкодифференцированного рака; меньшим объемом поражения - общее количество поражений опухолевым процессом только тела матки, без перехода на шейку в случае М (+) опухолей выявлялось чаще, чем при М (-): в 16 (94%) и 8 (62%) соответственно. Для М (-) опухолей более характерна глубокая инвазия в миометрий и распространенный объем поражения матки.
Показатель М (+/-) в зависимости от возраста больных и стадии заболевания раком яичников
На протяжении многих десятилетий важнейшую медико-социальную проблему представляют фоновые и предраковые состояния в эндометрии и яичниках. В связи с этим, вопросы изучения этиологии, патогенеза, диагностики и лечения РЭ и РЯ представляются важными и актуальными.
Важнейшей характеристикой, влияющей на биологическое поведение опухоли, считается генетическая нестабильность, проявляющаяся в возникновении мутаций. Ее показатели могут быть с большей точностью определены с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Совсем недавно был полностью расшифрован генетический код человека, но функциональная роль многих участков ДНК до сих пор остается невыясненной. Известно, что мутации в промоторных областях генов, повреждающие их регуляторные последовательности, изменяют уровень активности генов, в результате чего может наблюдаться значительное снижение синтеза белка вплоть до его полного прекращения. Исследованию особенностей структуры промоторной области антионкогена PTEN и их связи с клиническими особенностями заболеваний эндометрия и яичников посвящена настоящая работа.
При изучении распределения показателя наличия обнаруженных мутаций в исследуемой области М (+) у пациенток РЭ, они были выявлены у 57% больных. В то же время при ГПЭ мутации определялись у 40% больных. В контрольной группе, в которую вошли 20 здоровых женщин, ни в одном случае мутации не выявлены.
Как показали данные анамнеза, большинство больных как РЭ, так и ГПЭ относились к периоду постменопаузы: 87% и 53% больных соответственно. В группе больных ГПЭ наибольшее число случаев заболевания пришлось на более молодой возраст пациенток, в отличие от РЭ (54,2±3,0 года и 62,8+2,2 года соответственно). Известно, что с возрастом частота спонтанных мутаций возрастает, поэтому можно предположить, что показатель М (+) чаще выявляется по мере увеличения возраста пациенток, свидетельствуя о риске возникновения РЭ. Однако, по данным нашего исследования, наоборот, с увеличением возраста отмечалось снижение частоты М (+) в различных возрастных категориях с 78% до 45%. Средний возраст больных с М (+)-фенотипом составил 60,5±4,1 года, тогда как у пациенток с М (-)-фенотипом он был несколько выше - 62,1 ±3,9 года.
Аналогичная тенденция прослеживается и при ГПЭ, где возраст пациенток с наличием и отсутствием мутаций был различным и составил в среднем 50,6+10,2 лет при М (+) и 57,1±4,4 года при М (-). Мутации преимущественно обнаруживались в возрастном промежутке 40-55 лет (83%).
Таким образом, еще на этапе разделения пациенток по возрастному критерию, можно предположить, что наличие мутаций в исследуемой области генома в большей степени характерно для пациенток более молодого возраста. По-видимому, в более старших возрастных группах в процесс канцерогенеза могут вовлекаться другие факторы, в том числе различные онкогены и опухолевые супрессоры.
Большее количество наблюдений рака и гиперпластических процессов эндометрия в нашем исследовании, независимо от показателя М (+/-), относилось к первому (I) патогенетическому варианту - 20 (67%) и 17 (57%) соответственно.
Морфологическим подтверждением принадлежности к гормонозависимому патогенетическому варианту являлись гиперплазия стромы яичников в сочетании с феминизирующими опухолями яичников (текома, фиброма, гранулезоклеточная опухоль) достоверно у большего количества больных РЭ - 20%, чем ГПЭ - 3,3%) больных (р 0,05). Гиперпластические процессы эндометрия в анамнезе, как и миома матки, свидетельствующие о гормональном дисбалансе в организме, выявлялись у пациенток раком эндометрия - в 20% и 47% случаях.
Эндокринные нарушения при раке и гиперпластических процессах эндометрия проявлялись ожирением в 50% и 33%) наблюдениях и сахарным диабетом - у 17% и у 10% больных соответственно. Также частота первого (гормонозависимого) варианта преобладала у больных с М (+)-фенотипом как при РЭ, так и при ГПЭ - 55% и 53% соответственно. Последнее может свидетельствовать об общности не только патогенетических, но и молекулярно-генетических механизмов. Также на основании этого можно предположить, что наличие мутаций в промоторной области антионкогена PTEN в клетках РЭ может предопределять более благоприятное клиническое течение заболевания, характерное для I патогенетического варианта РЭ.
Как свидетельствуют данные нашего исследования, у пациенток с гиперпластическими процессами и раком эндометрия оказались сходными не только патогенетические механизмы, но и особенности менструальной и детородной функции.
При изучении особенностей менструальной функции было выявлено, что раннее или позднее наступление менархе (до 12 и после 16 лет) и, в дальнейшем, нерегулярность менструальной функции наблюдались чаще у пациенток, страдающих РЭ (40%), чем у больных ГПЭ (20%). Средний возраст наступления менопаузы существенно не отличался в двух группах и составил 50,6±0,8 года.
Ретроспективный анализ детородной функции показал, что среднее число беременностей при РЭ равнялось 2,1±0,5. Вместе с тем, у больных группы ГПЭ это количество преобладало и составило 4,3±0,6 (р 0,05). Менее половины беременностей (47% ) в группе больных РЭ закончились родами, количество которых в среднем составило 1,1 ±0,2. Тогда как среди пациенток группы ГПЭ, по сравнению с группой РЭ, преобладали женщины, имевшие в анамнезе большее количество родов: в среднем
