Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Этиология синдрома поликистозных яичников
1.2. Патогенез синдрома поликистозных яичников
1.2.1. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия
1.2.2. Инсулиноподобный фактор роста
1.3. Клиника и диагностика синдрома поликистозных яичников .
1.4. Лечение синдрома поликистозных яичников
1.5. Синдром гиперстимуляции яичников
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общая характеристика обследованных больных
2.2. Методы исследования
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1. Результаты гормонального обследования больных синдромом поликистозных яичников
3.2. Результаты ультразвукового исследования органов малого таза больных синдромом поликистозных яичников 63
3.3. Содержание инсулиноподобного фактора роста-1 в крови больных синдромом поликистозных яичников 66
3.4. Клиническая эффективность комбинированного лечения ципротерона ацетатом и этинилэстрадиолом больных синдромом поликистозных яичников 71
3.5. Содержание инсулиноподобного фактора роста-1 в крови женщин с синдромом гиперстимуляции яичников и клиническая эффективность синтетического аналога соматостатина в терапии 79
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 86
Выводы
Практические рекомендации 96
Литература 97
- Этиология синдрома поликистозных яичников
- Общая характеристика обследованных больных
- Результаты гормонального обследования больных синдромом поликистозных яичников
- Клиническая эффективность комбинированного лечения ципротерона ацетатом и этинилэстрадиолом больных синдромом поликистозных яичников
Введение к работе
Актуальность темы: Синдром' поликистозных яичников (СПЯ)
является относительно частой причиной нарушений менструального цикла и
бесплодия. Синдром поликистозных яичников встречается у 5-10% женщин
репродуктивного возраста и составляет 80-90%). всех форм
гиперандрогенемии [40, 107, 140]. Женщины с СИЯ" составляют около?
половины;больных с эндокринным бесплодием [35, 40^: 42];. .
Сведения* о патогенезе СПЯ противоречивы; Центральным* звеном* патогенеза; СПЯ является гиперпродукция; ЛГ гипофизом; выявляемаяу 40і 80% больных^ [42, 48, 74]. По одной из многочисленных теорий: [166]; к повышению ЛГ приводит усиленная секреция; гипоталамусомтонадотропин-рилизинг гормона (FPF), секретирующегося в дискретном- режиме под
КОНТрОЛеМ ПОЛОВЫХ' СТерОИДНЫХ ГОрМОНОВ, МОНОаМИНОВ И; опиоидных
пептидов. Определенное значение, в развитии СПЯ; отводится первично овариальным факторам; например, гиперпродукции' яичниками; ингибина, избирательно тормозящего; секрецию ФСГ гипофизом [171', 175, 250]ї
Важнейшую роль в развитии= яичниковой гиперандрогенемии играют инсулин и инсулиноподобные факторы, роста. Инсулинорезистентность у женщин с СПЯ выявляется в. 40-60%о случаев [10, 108]. При; СПЯ гиперандрогенемия в 75% случаев сочетается с гиперинсулинемией [ 114, 157, 193]. Большинство фактов; свидетельствуют в пользу того, что гиперинсулинемия при СПЯ является фактором, вызывающим гиперандрогенемию, а инсулинорезистентность играет одну из-, ведущих ролей в патогенезе СПЯ [38, 70, 163, 182, 210]. Гиперинсулинемия
обусловливает гиперсекрецию ЛГ гипофизом [192]. Активация инсулиновых рецепторов в яичниках может напрямую стимулировать секрецию андрогенов их стромой [77, 78, 194]. Кроме того, инсулин повышает количество рецепторов ЛЕ,.стимулируя ЛГ-зависимый синтез андрогенов в тека-клетках яичников [134,, 182]. Инсулин может подавлять продукцию печенью глобулина, связывающего половые стероиды, что приводит к повышению уровня свободного тестостерона в крови [163 і 192]. Имеется предположение о том, что инсулин действует на яичники не только через рецепторы инсулина; но также через рецепторы инсулиноподобных факторов роста1 (ИФР) [163]. Можно предположить, что ИФР-1, как и инсулин, может оказывать прямое действие на стероидогенные ферменты и влиять на количество рецепторов к ЛГ [208]. Однако, в литературе существуют противоречивые данные о содержании ИФР-1 в крови больных СПЖ Но данным части авторов [75, 150, 227, 244;, 247], содержание ИФРг! вкровш женщин с СПЯ повышено по сравнению с его содержанием; в крови здоровых женщин. По результатам других исследователей [97, 185],уровень. ИФР-1 в крови женщин с СПЯ не отличается от его содержания в крови, здоровых женщин.
Для лечения бесплодия, у женщин с СГШ используют различные методы индукции овуляции; К ним относятся лечение;кломифена цитратом; и гонадотропинами. Индукция овуляции у женщин с СПЯ? менее эффективна, чем при других формах ановуляторного бесплодия, и относительно часто осложняется развитием синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [24, 47]. Одним из методов профилактики СГЯ у женщин с синдромом поликистозных яичников является применение аналогов соматостатина. Использование аналогов соматостатина в терапии СПЯ приводит к снижению уровня ИФР-1, инсулина, ЛГ и андрогенов в крови, повышению секреции ИФРСП-1 и 3, а применение октреотида на фоне стимуляции овуляции гонадотропинами приводит к снижению частоты развития СГЯ [69,
169, 177, 183, 201, 213, 218]. При исследовании содержания ИФР-1 в крови больных с синдромом гиперстимуляции яичников [81],. обнаружено, что при небольшом повышении уровня эстрадиола в крови содержание ИФР-1 также повышается, при значительном повышении уровня эстрадиола — снижается. Однако,, такие работы немногочисленны, и вопрос о возможности применения аналогов соматостатина для лечения СГЯ остается неясным.
Цель работы отражена' в ее названии и состоит в изучении^ роли инсулиноподобного фактора роста-1 в патогенезе синдрома поликистозных яичников.
Конкретные задачи исследования:
Изучить содержание ИФР-1 в крови здоровых женщин с овуляторным менструальным ЦИКЛОМ;
Определить содержание ИФР-1 в крови, больных СПЯ;
Выявить изменения' содержания ИФР-1 в крови больных СПЯ на фоне терапии антиандрогенами.
Изучить содержание ИФР-1'в крови; женщин с ЄГЯ.
Выяснить возможность лечебного применения аналогов соматостатина при СЕЯ:
Научная новизна и теоретическое значение работы
Определено содержание ИФР-1 в крови здоровых женщин с овуляторным менструальным циклом. Показано, что его уровень в фолликулярную и лютеиновую фазы не меняется. Установлено, что содержание ИФР-1 в крови больных СПЯ: повышено по сравнению с его уровнем в крови здоровых женщин. Впервые установлена взаимосвязь содержания ИФР-1 с уровнем ЛГ и андрогенов в крови, больных СПЯ. Полученные данные подтверждают патогенетическое значение ИФР-1 в
развитии синдрома поликистозных яичников. Показано, благоприятное клиническое действие комбинированной» терапии ципротерона ацетатом- и: этинилэстрадиолом; сочетающееся* со снижением уровня ИФР-1 в крови больных СПЯ: Выявлено, что уровень, ИФР-1 в крови больных с СГЯ значительно ниже; чем*его'содержание в крови*здоровых женщин и женщин с СПЯ:
Практическое значение работы
Данные, полученные: в? результате проведенных исследований, позволяют патогенетически* обосновать применение ципротерона: ацетата в? сочетании* с этинилэстрадиолом при СПЯ. Назначение- этих- препаратов; оказывает благоприятный* клинический; эффект и приводит к снижению уровня* ИФР-1' вкрови больных СПЯ:. Выявление: сниженного уровня* ИФР- В в кровш больных с СРЯ доказывает патогенетическую? необоснованность* применения аналогов соматостатина? в терапии,; синдрома» гиперстимуляцииг яичников.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
Содержание ИФР-1 в1; кровш здоровых: женщин не зависите от фазы менструального цикла;.
Содержание ИФР-1 в; крови- больных синдромом поликистозных яичников повышено; Имеется положительная корреляция между уровнем ИФР-1 и свободного* тестостерона в; крови и содержанием ИФР-1 и ЛЕ в крови больных СПЯ.
Терапия ципротерона ацетатом в сочетании с. этинилэстрадиолом приводит к снижению уровня ИФР-1 в крови больных синдромом поликистозных яичников. Снижение уровня ИФР-1 на фоне терапии, ципротерона ацетатом в комбинации с этинилэстрадиолом;
сопровождается снижением содержания ЛГ, свободного тестостерона и дигидротестостерона в крови больных СПЯ.
В крови больных с синдромом гиперстимуляции яичников содержание ИФР-1 снижено по сравнению с его уровнем в крови здоровых женщин.
Лечение синдрома гиперстимуляции яичников аналогом соматостатина октреотидом патогенетически не обосновано.
Апробация работы и внедрение результатов в практику
Материалы диссертации доложены на Ассоциации эндокринологов Санкт-Петербурга 15 февраля 2007 г. Основные положения диссертации внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.
По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.
Этиология синдрома поликистозных яичников
. Точные причины возникновения- заболевания неизвестны.. Для; больных СПЯ? характерны, частые: инфекционные заболевания в- анамнезе, оперативные вмешательства;(тонзилэктомия аппендэктомия):в,пубертатном возрасте, частые хронические заболевания гепатобилиарной; системы;,, наличие значительных физических; и психических перегрузок. Провоцирующими факторами для; развития; заболевания,; могут оказаться эмоционально-психические факторы, инфекционные заболевания, началом половой? жизни; Хорошої; известны; семейные случаи СПЯ, что послужило? основойдляшоискадефектовггенов; ответственных за развитие заболевания; В- настоящее, время считается, что; важную?роль.в; этиологии?СПЯ! играют генетические1 нарушения - наследственно, обусловленные; ферментопатии; В настоящее время известно несколько1 генов: ген синтеза стероидов 21-гидроксилазы и цитохрома Р450с17а и rew вариабельности; инсулинового рецептора [112, 123; 126; 224 228; 246]. Генетические нарушения определяют избыточное фосфорилирование серинас (вместо тирозина), как в стероидогенных ферментах (ПР-гидроксилазе и Сп.го-лиазе)., так и в субстратах, р-субъединицы инсулинового рецептора (ИРС-1 и ИРС-2). При этом активность ферментов стероидогенеза1 увеличивается, что приводит к гиперандрогенемии, а чувствительность к инсулину в периферических тканях снижается [57, 62, 108]. Не: исключается и генетически детерминированное нарушение ритма ш количества, выделения FPF гипоталамусом [32, I ll, 166; 224]; Некоторые исследователи полагают, что ведущим этиологическим фактором является? стресс [35], приводящий к дефициту дофамина. в гипоталамусе. При: недостатке дофамина увеличивается частота и:амплитуда цирхоральной секреции ГРГ, вследствие чего возрастает секреция JIF гипофизом [15].
Патогенез синдрома поликистозных яичников До? настоящего времени? патогенеза синдрома до? конца: не: выяснен. Центральным звеном- патогенеза ; ЄГІЯІ является гиперпродукция ЛЕ гипофизом. ГиперсекрецияА ЛГ встречается у 40-80% больных СИЯ; [35;..48; 74]. Большинство- исследователей : [111, 122, 166, 233:, 244]: указывают на повышение базального- уровня ЛЕ в крови;, ,а. также на; нарушение его циклического- преовуляторного подъема; При этом повышение: базального? уровня? связано: со значительным повышением; амплитуды» дискретных; выбросов ЛГ и, в, меньшей степени; с: увеличением- частоты, импульсов; Уровень« ФСЕ в кровис остается нормальным: или несколько» сниженным;. Снижению «уровня ФСГ в: крови: способствует как повышение содержания эстрогенов в: кровні (усиление ароматизации андрогенов? в жировой ткани), так. и увеличение: продукции ингибина» в: яичниках. Обнаружено, что у больных СПЯ уровень ингибина в крови выше, чем у здоровых женщин; и; коррелирует с индексом массы тела:и уровнем эстрадиола в крови [171,. 175, 250]. По. одной из многочисленных теорий [166], к повышению ЛГ приводит усиленная секреция гипоталамусом гонадотропин-рилизинг гормона; (ГРГ); секретирующегося в дискретном режиме под контролем половых стероидных гормонов, моноаминов и опиоидных пептидов. Повышенная выработка: ЕРГ при СПЯ; возможно, определяется: нарушением; нейромедиаторного обмена (повышение уровня серотонина и эндорфинов в биологических жидкостях, дефицит дофамина) [15]. Увеличение объема жировой ткани приводит к повышению в крови уровня лептина — специфического белка, продуцируемого адипоцитами. Лептин через рецепторы в вентромедиальной части гипоталамуса (центр насыщения) подавляет аппетит. Другим важным свойством лептина является его способность усиливать секрецию ГРГ гипоталамусом и, соответственно, ЛГ и, в меньшей степени, ФСГ гипофизом. С другой стороны, наблюдается сенсибилизация аденогипофиза к действию ГРГ под влиянием эстрона, избыточное количество которого образуется в результате ароматизации андростендиона в жировой ткани. Положительная обратная связь между яичниками и гипофизом усилена, что проявляется чрезмерным повышением уровня ЛГ в крови в ответ на введение эстрадиола [48].. Под влиянием избыточного уровня ЛГ в тека-клетках яичников усиливается секреция андрогенов. ЛГ через связь, с рецепторами в тека-клетках фолликулов активирует ферменты, участвующие в синтезе андрогенов. В дальнейшем андрогены в гранулезных клетках фолликулов; под действием ФСГ-зависимой ароматазы трансформируются в эстрадиол. Однако ароматизация андрогенов в эстрогены снижена вследствие уменьшения активности ФСГ-зависимой ароматазы. Повреждение рецепторов ФСГ в клетках гранулезы обусловливает снижение эффективности воздействия ФСГ на фолликулы, что приводит к нарушению их роста и созревания; Недостаток ФСГ и избыток андрогенов приводят к кистозной атрезии фолликулов и формированию мелких кист, уменьшению количества слоев гранулезных клеток. Избыточная стимуляция ЛГ приводит к гиперплазии тека-клеток и стромы яичников.
Общая характеристика обследованных больных
Инсулиноподобные факторы роста (ИФР) представляют собой- белки;. зависимые от гормона роста; со структурным и-функциональным сходством с инсулином и широким спектром метаболического действиям .Инсулиновые; рецепторы и рецепторы ИФР были; идентифицированы в: яичниках .человека: в стромальной ткани яичниковздоровыхженщин; женщиюс СГЩВЇ клетках гранулезы. [208]; Инсулиноподобный фактор роста-К (ИФР-1); ш инсулиноподобньійїфактор:роста-2:(ИФР-2) также известные соответственно как соматомедин G и А, представляют собой, полипептиды, обладающие гомологией до; 65%; ИФР-Г И: ИФР-2. имеют соответственно 43%; и; 41%; гомологии с инсулином. Эти факторы широко распространены, во; многих тканях; и; действуют через аутокринные и. паракринные механизмы.. ИФР принадлежат к семейству белков;, обеспечивающих пролиферацию и дифференцировку клеток mобладающих инсулиноподобным действием;.
Функции ИФР-2 не очень ясны; но- показано его участие в росте и развитии эмбриона и- плаценты. Есть данные: [101у 231], что? ИФР-2 стимулирует пролиферацию, гранулезных и лютенинизированных клеток. Известно, что ИФР-2 синтезируется печенью; и- его уровень не . зависит от уровня гормона роста в крови.
In vivo ИФР-1 секретируется в основном печенью, в меньших количествах другими тканями. В отличие1 от инсулина, который имеет тканевую специфичность и синтезируется только поджелудочной железой и некоторыми участками мозга, ИФР-1 синтезируется, почти во всех тканях в различные периоды развития. В частности, основное место синтеза ИФР-1 в яичниках - гранулезные клетки фолликула. ИФР-1 модулирует действие гормона роста (ГР) [96]. Основным фактором, регулирующим продукцию ИФР-1, является гормон роста. Он усиливает продукцию ИФР-1 в клетках различных органов и тканей, в первичных клеточных культурах и постоянных клеточных линиях. Синтез ИФР-1 зависит также от других факторов, включая: полноценное питание [96, 162]. В крови и других биологических жидкостях, включая амниотическую, цереброспинальную, семенную, фолликулярную, ИФР связывается со специфическими белками, которые выполняют функцию модуляторов ИФР; В настоящее время известно шесть различных связывающих белков — ИФРСП 1.-6.-. ИФР-1 циркулирует, в основном, в виде высокомолекулярного комплекса с белком-3, связывающим ИФР (ИФРЄП-3) [79, 236]. В настоящее время установлено, что менее 5% ИФР-1 циркулирует в крови: в свободном состоянии [253]. ИФР -І может тормозить синтез гормона роста в гипофизе в соответствии с принципом обратной связи. Уровень ИФР-1 в крови достаточно низкий в течение фетального и неонатального периодов жизни. Его содержание в крови, постепенно повышается в детстве, достигая пика в середине пубертатного периода и далее постепенно снижается [96, 162, 226]. Среднее содержание ИФР-1 в крови женщин немного выше, чем у мужчин того же возраста. Во время беременности уровень ИФР-1 в крови увеличивается. [220] . Уровень ИФР-1 в: крови не меняется во время. физических упражнений [102]. Содержание ИФР-1 в плазме крови; стабилизировано связывающими белками, и суточные колебания незначительны [162]. Уровень ИФР-1 в крови снижается при недостатке гормона роста [162, 226], неполноценном питании. [162, 235], при дефиците рецепторов к гормону роста (синдром Ларона). Низкий уровень ИФР-1 в плазме крови используется как диагностический маркер дефицита гормона роста [161]. Однако значительная часть детей с дефицитом гормона роста может иметь нормальный уровень ИФР-1 в крови, а низкорослые дети без дефицита гормона роста могут иметь низкий уровень ИФР-1 в крови [96, 162, 226].
Определение содержания; ИФР-1 в крови используется, в мониторинге; быстрого или медленного ответа in vivo- при терапии гормоном роста, при диагностике и контроле лечения акромегалии [96, 162]. Определение уровня ИФР1 Г в крови может использоваться в прогнозе риска; возникновения, для некоторых форм рака:. Было показано» что за 7, лет до клинического проявления рака предстательной железы у мужчин, отмечалось значительное; повышение уровня-ИФР-1 в крови. У женщин пременопаузального- возраста, имеющих высокий уровеньИФР-1 в крови, В) семь;раз чаще развиваетсяфак молочной железы.. С другой стороны, не было; получено корреляции1: между уровнем ИФР-1 и- развитием; рака- молочной железы- у женщин в постменопаузальном возрасте. Определение; содержания ИФР-1 может быть полезно в комбинации с исследованием уровня другихонкомаркеровшкрови:
У женщин» с; нормальным; менструальным циклом? уровень-циркулирующих, в крови; ИФР-1 и- ИФР-2" не имеет: различий/ в; фолликулярную; и лютеиновую фазы, цикла- [152]- Уровень в: кровш обоих факторов не; изменяется при? стимуляции овуляции; человеческим менопаузальным; гонадотропином [144, 198]. Содержание1 ИФР-2 значительно- выше в- яичниковой; вене, что свидетельствует о яичниковом источнике: этопг фактора; [152]. Содержание; ИФР-1 в фолликулярной; жидкости вышев доминантном фолликуле, по; сравнению с недоминантными и положительно коррелирует с содержанием вшей эстрадиола; прогестерона и с объемом фолликулярной1 жидкости [109J 202, 217]. Транскрипты ИФР-1 обнаружены в теке малых (3-5= мм) развивающихся? фолликулов и атретических.фолликулов, но не найдены.в гранулезных клетках.
Рецепторы к ИФР-1 и инсулину имеют структурное сходство. Инсулин и ИФР-1 могут перекрестно связываться как с рецепторами инсулина, так и с рецепторами ИФР-1. Чувствительность к ИФР-1 при СПЯ не нарушена, несмотря на снижение чувствительности: к инсулину [86]. Инсулин может связываться с рецепторами ИФР, но с меньшим сродством, чем с собственными рецепторами [195]. Предполагается, что при инсулинрезистентных состояниях повышение уровня: связывания инсулина1: рецепторами- ЙФР-1 осуществляется через «феномен избытка» [78]. При гиперинсулинемии, а также: в. ситуации,1, когда рецепторы инсулина: блокированы или имеется их дефицит, можно ожидать, что инсулин будет связываться с рецепторами: ИФР-Г в большей степени. В результате происходит стимуляция теки и увеличение:выработки андрогенові.
Поданным большинства авторов; [75, 150; 227, 244j247]j содержание общего и? свободного "ИФР-1 в крови женщин с: СШГповышено по/сравнению с их содержанием в- кровш здоровых женщин-. Еиперинсулинемия при; (ШЖ приводит ю снижению- ИФРЄП-1 и 3, таким образом: приводя.к;повышению! содержания: свободного; ИФР-1 в плазме крови. Уровень ИФР-Г в кровш у кломифенрезистентных женщин с СГШ выше по сравнению с его уровнем в; крови здоровых женщин; с регулярным менструальным; циклом [67]L У подростков с СПЯ без ожирения; определен более: высокий? уровень, свободного ИФР-Г по сравнению с этим показателем у подростков;с:ЄПЯІи? ожирением: [233]. По-результатам: других;исследователей/[97, 185], уровень. ИФР-1 в крови женщин: с ЄПЯ- не: отличается: от его; содержания; BJ крови; здоровых женщин. Также не найдено различийв .содержании ИФР-li вікровш женщин сСПЯс ожирением и без ожирения.
Результаты гормонального обследования больных синдромом поликистозных яичников
Терапия СПЯ5 проводитсЯі в двух основных направлениях: уменьшение гиперандрогенемии и; связанных с ней» симптомов андрогенизации и восстановление овуляторного менструального цикла, и фертильности. Следует также учитывать риск: развития гиперпластических, процессов эндометрия у женщин с СИЯ! Кроме того, важной задачей терапии является; коррекция- метаболических: нарушений, инсулинорезистентности; как профилактика раннего? развития; атеросклероза ишемической \ болезни сердца, сахарного диабета 2 типа;. Выбор метода лечения зависит от выраженности симптомов заболевания и заинтересованности женщины в беременности.
С целью снижения симптомов андрогенизации и восстановления регулярного менструального цикла,. используются? антиандрогенные препараты. Препаратами выбора являются препараты, содержащие ципротерона ацетат (ЦПА). К таким препаратам относятся диане-35, содержащий комбинацию этинилэстрадиола и і ЦПА, и андрокур 10, содержащий ЦПА., ЦПА обладает выраженной; антиандрогенной активностью за счет связывания рецепторов андрогенов в органах-мишенях и увеличения синтеза; печенью глобулина, связывающего половые стероиды [42, 50]. Кроме антиандрогенного действия ЦПА обладает выраженным антигонадотропным и гестагенным эффектом [115, 166, 225]. Наиболее широко используется диане-35. Эстрогенный компонент препарата способствует увеличению в крови FGPIC и ИФРСП-1, что сопровождается снижением уровня? свободного тестостерона и ИФР-1 в крови [49, 53, 241]. Препарат оказывает терапевтический эффект при гирсутизме. легкой; и средней степени, а также при себорее и acne vulgaris [22, 11 5] .
В работе Е.Л; Соболевой и ВШ-Потина\[50];было показано; что более выраженное снижение содержания-Ж и: тестостерона в крови происходит на фоне применения? комбинированной терапии (диане-35 в: сочетании с андрокуром-10),. а-- также установлена взаимосвязь между скоростью/ снижения, уровня ЛГ и тестостерона в- кровш и регрессом: гирсутизма: Динамика.уменьшенияї симптомов вирилизации зависит от дозировкшЬЩА: и длительности приема» препарата [15, 49 50« 52, 248]. На фоне терапию не только снижаетсяшовышенное: соотношение1ЛЕ/ФЄ1Т иіуровень тестостерона вікрови но уменьшаетсяшбъемяичников-и/количество кистозно-измененных фолликулов; После: отмены препарата возможно: спонтанное; восстановление: овуляторного менструального -цикла: Пришримененишвысоких доз ЩШ 100 мг/сут и более) в некоторых случаяхнаблюдается:: увеличение;массы тела т возникновение вторичношаменореи [15].
В качестве: антиандрогеннош терапии» используется, также: спиронолактон (верошпирон)і Механизм действия препарата заключается: в его способности конкурентно связывается с рецепторами андрогенов; а;также: в торможении действия 17-гидроксилазы, что приводит к снижению; продукции яичниковых и надпочечниковых андрогенов. Основными-побочными эффектами препарата являются нерегулярные кровянистые мажущие выделения:[33]. За рубежом при лечении acne vulgaris и выраженного гирсутизма используется; антиандрогенный препарат флутамид [98; 99]. Флутамид тормозит активность 5-а-редуктазы и блокирует связывание дигидротестостерона: с рецепторами клеток-мишеней. Флутамид обладает гепатотоксическим действием, его длительное применение: может приводить к лейкопении, тромбоцитопении, анемии. Отечественные исследования [33] показали, что побочное действие отмечается при использовании большихдоз препарата (500-750 мг/сутки), однако высокая эффективность лечения и отсутствие побочных явлений наблюдалось при приеме низких доз препарата (125-250 мг/сутки). . С целью восстановления; овуляторного менструального; цикла больным СПЯ с; гиперпролактинемией рекомендуется агонист дофамина бромокриптин. Действие препарата сопровождается снижением содержания ЛГ и андростендиона в крови. Известно, что на фоне лечения препаратом восстановление регулярного менструального цикла отмечается у. 50-80% и репродуктивной функции - у 40-70%) больных СИЯ [1, 42, 48, 60]. В работе: Соболевой Е.Л. [48] показано, что лечебный эффект бромокриптина у женщин с СПЯ не зависит от уровня пролактина в крови, реализуется на гипоталамическом уровне и связан с усилением ингибирующего влияния дофамина- на секрецию FPF. Бромокриптин используют в течение 5-6 месяцев. От дальнейшего использования; препарата следует отказаться при полном отсутствии клинического эффекта; и изменений; в = содержания ІШ и андростендиона в крови [42]. Резервом в лечении выраженной гиперандрогенемии является использование агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аРРГ) [53, 173, 203]. Действие аГРГ основано на конкурентном связывании с рецепторами гонадотропин-рилизинг гормона. В . результате,. сначала происходит значительное увеличение синтеза гонадотропинов гипофизом (ЛГ в 4 раза, ФСГ - в 2 раза), а через 10 дней от момента первого введения препарата наблюдается резкое падение уровня гонадотропинов в крови и угнетение функции яичников. На фоне применения аГРГ у больных с СПЯ отмечается подавление гонадотропной функции гипофиза, снижение соотношения ЛГ/ФСГ, уменьшение объема яичников и продукции ими эстрадиола и тестостерона [95, 98, 104, 176, 212, 243]. Наибольший эффект достигается на фоне сочетанного применения аЕРЕ с, комбинированными оральными контрацептивами [15, 98 115]. Комбинированная: терапия, снижает риск развития остеопении и остеопорозаї.Послепіестимесячногокурса»сочетанноЙ5 терапии в течение последующего полугода отмечались нормализация; соотношения ЛЕ/ФСЕ,. уровня эстрадиола и прогестерона вг крови-восстановление овуляторного менструального цикла [98- 127];:. Применение аЕРЕ находит широкое: применение: в протоколах индукции суперовуляции перед: экстракорпоральным, оплодотворением (ЭК0)» при СГЩ так как подавляет избыточную секрецию: ЛЕ,. предотвращает преждевременные пики ЛЕ и оказывает положительное влияние на: качество ооцитов ш эмбрионов; снижаяшотери эмбрионов 1/7, 29]; В настоящее: время в репродуктологиш используют антагонистьіі гонадотропин-рилизинг гормона; Антагонисты ИРЕ вызывают: немедленную,л-бёз: фазьк активации,. супрессию5 гипоталамотгипофизарной системы [17, 92,
Клиническая эффективность комбинированного лечения ципротерона ацетатом и этинилэстрадиолом больных синдромом поликистозных яичников
Больным: СШР с гирсутизмом легкой: степени выраженности проводилась, терапия- диане-35 (25 женщин);, При: гирсутизме средней и тяжелой степени больные получали комбинированное лечение: диане-35: и андрокуром-10 (8 женщин);
На фоне терапии? ципротерона ацетатом и этинилэстрадиолом;через 6-1-2 месяцев отмечалсяфегресс: клинических проявлений;СПЯ - гирсутизма ш угревой сыпи: Степень, выраженности гирсутизма и наличие угревой СЫПИ оценивались через 12 месяцев терапии у всехбольных(табл. 8):
Как видно из таблицы 8; на: фоне леченияс уменьшилось общее количество женщин; с: гирсутизмом и количество,- больных с гирсутизмом. тяжелой; и легкой степени Число? женщин с: гирсутизмом средней степени; осталось прежним: Bs эту группу вошли больные, у которых до лечения? имелся гирсутизма тяжелой» степени. Угревая сыпь на: фоне терапии1 регрессировала у четверти больных.
Ультразвуковое исследование органов? малого таза женщин, получавших терапию ципротерона ацетатом и; этинилэстрадиолом, проводилось через 6 месяцев лечения. На фоне; терапии не было значительного изменения размеров матки, толщины эндометрия, (табл.9). Наблюдалось достоверное (р 0,001) уменьшение объема яичников, снижение количества антральных фолликулов в яичниках, уменьшение объема стромы яичников. Так, средний объем левого и правого яичников у больных СПЯ до начала терапии составлял 14,7±0,9см и Г 8±0:,8 см. соответственно через 6 месяцев терапии эти показатели.уменьшились до 9,2±0,1 см и 8;8±0;2 см.
Данные гормонального обследования; больных; СПЯ-, получавших терапию; ципротерона ацетатом и- этинилэстрадиолом;. представлены в; таблице 10. Как;видно из таблицы, 10; в.крови женщин:основной:группы до лечения имелось повышение уровня андрогеновш крови; Содержание общего -тестостерона в.крови этих женщин варьировало от 2,8 нмоль/л до 5;8-нмоль/л и В; среднем; составило 3;9±0j2: нмоль/л. Уровень свободного тестостерона колебался от 5;2 . нмоль/л до 66;8 нмоль/л и в- среднем- составил 25,2±2 2 нмоль/л. Содержание дигидротестостеронав кровиженщин основной;группы.; дошечения:в среднемсоставило;524,4±48Г:пг/мл (34Г,5пг/мл- 1901,0 пг/мл);
После шестимесячного? лечения наблюдалось, снижением уровням свободного тестостерона- ш дигидротестостерона в« крови женщин с: ЄНЯі Уровень, свободного тестостерона: вг крови/ больных СПЯ!на; фоне: лечениям варьировал от 0;9- нмоль/л до? 1-5;0 нмоль/л (в среднем;- 8,4±0,9 нмоль/л) что? достоверно (р 0,001) отличалось от этого показателя; до лечения: Уровень, дигидротестостерона в крови« больных: СПЯ! на фоне лечения; в. среднемк составил 395;7d=16,7 пг/мл: (190,9 пг/мл - 632,0; пг/мл), что достоверно- (р 0;001) отличалось от этого-показателя;до лечения.
Средний уровень,, ЛГ в- кровш женщин; с СПЯ- до лечения был: достоверно (р 0,01) выше чем этот показатель в: крови здоровых женщина и снизился на фоне терапии. В процессе лечения наблюдалась нормализация соотношения: ЛГ/ФСїї. Так,, до лечения у женщин основной; группы; этот показатель в среднем составил 2,6±0Д с колебаниями,: от 1,9 до) 4,8. Соотношение ЛГ/ФСГ более 2 было: выявлено; у 24 из 33 женщин основной группы, что составило 72,7±7,7%. Через 6 месяцев; лечения-; соотношение ЛГ/ФСГ в среднем составило 1,2±0Д (0,6-2,4) и не превышало- 2 у большинстваженщин» (81,8±6,7%); Среднее содержание ИФР-1 в крови женщин с СПЯ до лечения составило 37,8±1,1 нмоль/л- (от 30,3 нмоль/л до 66,2 нмоль/л), что было достоверно (р 0,001) выше среднего содержания ИФР-1 в крови здоровых женщин (17,1 ±0,9 нмоль/л) (табл. 11).
Через 6 месяцев применения ципротерона ацетата и этинилэстрадиола содержание ИФР-1 в крови женщин с СПЯ варьировало от 15,8 нмоль/л до 37,2 нмоль/л и в среднем составило 22,7±0,9 нмоль/л. Таким образом, содержание ИФР-1 в крови женщин с СПЯ на фоне терапии достоверно (р 0,01) снизилось (рис. 5).
Таким образом, положительный лечебный эффект использования ципротерона ацетата в сочетании с этинилэстрадиолом проявляется регрессом таких клинических проявлений СПЯ, как гирсутизм и угревая сыпь, уменьшением поликистозных изменений яичников (снижение объема яичников и числа антральных фолликулов в них по данным ультразвукового исследования) и связан не только с антиандрогенным эффектом ципротерона ацетата и снижением гонадотропной функции гипофиза, но и со способностью препарата снижать продукцию ИФР-1 печенью.
