Введение к работе
Актуальность темы. Синдром поликистозных яичников (СПЯ), являющийся относительно частой причиной нарушений менструального цикла и бесплодия, встречается у 5-10 женщин репродуктивного возраста и составляет 80-90 всех форм гиперандрогенемии. Женщины с СПЯ составляют около половины больных с эндокринным бесплодием [Манухин И.Б. и соавт., 2004; Назаренко Т.А., 2005; Homburg R., 1996].
Центральным звеном патогенеза СПЯ является гиперпродукция ЛГ гипофизом, выявляемая у 40-80 больных СПЯ и связанная с усиленной секрецией гипоталамусом гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ), секретирующегося в дискретном режиме под контролем половых стероидных гормонов, моноаминов и опиоидных пептидов [Овсянникова Т.В., 2000; Чернуха Г.Е., 2004; Leondires M.P., 1998; Balen A., 2001].
Важнейшую роль в развитии яичниковой гиперандрогенемии играют инсулин и инсулиноподобные факторы роста. Инсулинорезистентность у женщин с СПЯ выявляется в 40-60 случаев, при этом гиперандрогенемия в 75% случаев сочетается с гиперинсулинемией [Григорян О.Р., 2000; Беляков Н.А. и соавт., 2005; Nestler J.E., 1997]. Большинство фактов свидетельствуют в пользу того, что гиперинсулинемия при СПЯ является фактором, вызывающим гиперандрогенемию, а инсулинорезистентность играет одну из ведущих ролей в патогенезе СПЯ. Гиперинсулинемия обусловливает гиперсекрецию ЛГ гипофизом. Активация инсулиновых рецепторов в яичниковой ткани может напрямую стимулировать секрецию андрогенов их стромой. Инсулин повышает количество рецепторов ЛГ, стимулируя ЛГ-зависимый синтез андрогенов в тека-клетках яичников. Инсулин может подавлять продукцию печенью глобулина, связывающего половые стероиды, что приводит к повышению уровня свободного тестостерона в крови [Мишиева Н.Г., 2002; Barbieri R.L., 1988; Legro R., 1997; Meirow D., 2001]. Имеется предположение о том, что инсулин действует на яичники через рецепторы инсулиноподобных факторов роста, и ИФР-1 может оказывать прямое действие на стероидогенные ферменты и влиять на количество рецепторов к ЛГ [Legro R., 1997; Poretsky L., 1999; Balen A, 2001]. Однако, в литературе существуют противоречивые данные о содержании ИФР-1 в крови больных СПЯ. По данным части авторов [Ivashita M. et al., 1990; Vasiljevic M. et al. 1998], содержание ИФР-1 в крови женщин с СПЯ повышено по сравнению с его содержанием в крови здоровых женщин. По результатам других исследователей [Morris R.S. et al., 1995; De Boer J.A. et al., 2004], уровень ИФР-1 в крови женщин с СПЯ не отличается от его содержания в крови здоровых женщин.
Для лечения бесплодия у женщин с СПЯ используют различные методы индукции овуляции. К ним относятся лечение кломифена цитратом и гонадотропинами. Индукция овуляции у женщин с СПЯ менее эффективна, чем при других формах ановуляторного бесплодия, и относительно часто осложняется развитием синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [Кирсанов А.А., 1997; Смирнова А.А., 2004]. Одним из методов профилактики СГЯ у женщин с синдромом поликистозных яичников является применение аналогов соматостатина. Использование аналогов соматостатина в терапии СПЯ приводит к снижению уровня ИФР-1, инсулина, ЛГ и андрогенов в крови, повышению секреции ИФРСП-1 и -3, а применение октреотида на фоне стимуляции овуляции гонадотропинами приводит к снижению частоты развития СГЯ [Lidor A. et al., 1998; Mason H., 2001; Prelevic G.V., 2001]. Вопрос о возможности применения аналогов соматостатина для лечения СГЯ остается неясным.
Цель работы отражена в ее названии и состоит в изучении роли инсулиноподобного фактора роста 1 в патогенезе синдрома поликистозных яичников.
Конкретные задачи исследования
1. Изучить содержание ИФР-1 в крови здоровых женщин с овуляторным менструальным циклом.
2. Определить уровень ИФР-1 в крови больных синдромом поликистозных яичников.
3. Выявить изменения содержания ИФР-1 в крови больных синдромом поликистозных яичников на фоне терапии антиандрогенами.
4. Изучить содержание ИФР-1 в крови женщин с синдромом гиперстимуляции яичников.
5. Выяснить возможность лечебного применения аналогов соматостатина при синдроме гиперстимуляции яичников.
Научная новизна и теоретическое значение работы. Определено содержание ИФР-1 в крови здоровых женщин с овуляторным менструальным циклом. Показано, что его уровень в фолликулярную и лютеиновую фазы не меняется. Установлено, что содержание ИФР-1 в крови больных СПЯ повышено по сравнению с его уровнем в крови здоровых женщин. Впервые установлена взаимосвязь содержания ИФР-1 с уровнем ЛГ и андрогенов в крови больных СПЯ. Полученные данные подтверждают патогенетическое значение ИФР-1 в развитии синдрома поликистозных яичников. Показано благоприятное клиническое действие комбинированной терапии ципротерона ацетатом и этинилэстрадиолом, сочетающееся со снижением уровня ИФР-1 в крови больных СПЯ. Выявлено, что уровень ИФР-1 в крови больных с СГЯ значительно ниже, чем его содержание в крови здоровых женщин и женщин с СПЯ.
Практическое значение работы. Данные, полученные в результате проведенных исследований, позволяют патогенетически обосновать применение ципротерона ацетата в сочетании с этинилэстрадиолом при СПЯ. Назначение этих препаратов оказывает благоприятный клинический эффект и приводит к снижению уровня ИФР-1 в крови больных СПЯ. Выявление сниженного уровня ИФР-1 в крови больных с СГЯ доказывает патогенетическую необоснованность применения аналогов соматостатина в терапии синдрома гиперстимуляции яичников.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
Содержание ИФР-1 в крови здоровых женщин не зависит от фазы менструального цикла.
-
Содержание ИФР-1 в крови больных СПЯ повышено. Имеется положительная корреляция между уровнем ИФР-1 и свободного тестостерона в крови и содержанием ИФР-1 и ЛГ в крови больных СПЯ.
-
Терапия ципротерона ацетатом в сочетании с этинилэстрадиолом приводит к снижению уровня ИФР-1 в крови больных СПЯ. Снижение уровня ИФР-1 на фоне терапии ципротерона ацетатом в комбинации с этинилэстрадиолом сопровождается снижением содержания ЛГ, свободного тестостерона и дигидротестостерона в крови больных СПЯ.
-
В крови больных СГЯ содержание ИФР-1 снижено по сравнению с его уровнем в крови здоровых женщин. Лечение СГЯ аналогом соматостатина октреотидом патогенетически не обосновано.
Апробация работы и внедрение результатов в практику
Материалы диссертации доложены на заседаниях ассоциации эндокринологов Санкт-Петербурга (февраль 2007г.) и ассоциации акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга (март 2007), представлены на V Всероссийском конгрессе «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006). Основные положения диссертации внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии ГУ НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова.
По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения с обоснованием актуальности, научной новизны, теоретической и практической значимости работы, обзора литературы (5 разделов), в котором изложены современные представления о патогенезе, диагностике и методах лечения синдрома поликистозных яичников, главы с изложением результатов собственных исследований (5 разделов), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, содержит 6 рисунков и 14 таблиц. Список литературы включает 62 отечественных и 188 зарубежных источников.
