Введение к работе
Актуальность проблемы
В повседневной клинической практике хроническая плацентарная недостаточность (ХПН) выявляется у каждой третьей беременной женщины группы высокого риска перинатальной патологии. Обеспечение более благоприятных перинатальных исходов гестационного процесса при данной патологии в значительной мере связано с возможностью пролонгирования беременности. Анализ многочисленных клинических наблюдений свидетельствует о том, что неблагоприятные перинатальные исходы при ХПН, сопутствующей ОПГ-гестозам, задержке внутриутробного роста плода (ЗВРП), длительной угрозе прерывания беременности и/или различной экстрагенитальной патологии, в значительной мере обусловлены нарушениями фето - и маточно - плацентарного кровотока (Радзинский В.Е., 1985; Федорова М.В. и соавт., 1989; Вихляева Е.М. и соавт., 1990; Савельева Г.М. и соавт., 1991; Мамедалиева Н.М., 1993; Кулаков В.И., Барашнев Ю.И., 1994; Ваганов Н.Н., 1995; Wallenburg Н.С. et al. 1990). Имеются также данные о том, что снижение маточно-плацентарного кровотока может служить одним из патогенетических факторов, способствующих повышению уровня артериального давления. При ХПН в системе мать - плацента - плод создается порочный круг взаимных патологических влияний, и в этих условиях выраженность компенсаторно-приспособительных реакций во многом определяется степенью тяжести основного патологического процесса, приводящего к плацентарной недостаточности (ПН). В соответствии с современными представлениями, к числу основных звеньев патогенеза развития ХПН относятся нарушения процесса физиологической циркуляторной адаптации организма беременных женщин с сопутствующими изменениями реологических свойств крови, в значительной степени обусловленными эндотелиальной дисфункцией и изменениями в тромбоцитарном звене гемостаза. Как известно, в сосудистом русле агрегация тромбоцитов находится под регулирующим влиянием целого ряда ингибиторов и активаторов этого процесса. Важная роль в регуляции функциональной активности плаценты принадлежит эйкосаноидам, нарушение баланса в содержании которых может стать одной из причин повышенной склонности к локальному тромбообразованию в маточно-плацентарном сосудистом бассейне с последующим развитием ПН (Венцковский Б.М. и соавт., 1994; Fridman S.A. 1988; SchiffE. е.а., 1989; Barden А. е.а., 1994; Brawn М.А. е.а., 1995).
Эффективность лечения ПН во многом зависит от своевременности ее выявления. До последнего времени определенные затруднения вызывает диагностика ПН, особенно в ранних стадиях её развития, преимущественно из-за отсутствия четких критериев данной патологии, В современных условиях для диагностики ПН используется определенный алгоритм с применением различных биофизических и биохимических методов обследования с учетом срока беременности. С помощью ультразвуковой биометрии устанавливается ЗВРП, нестрессовый тест дает возможность диагностировать выраженную внутриутробную гипоксию после 30 недель беременности. Основополагающую же роль в установлении диагноза играет допплерометрия сосудов плода и маточной артерии. Информативность упомянутых диагностических тестов в третьем триместре беременности достаточно высока лишь при сочетанном их использовании (Ходжаева З.С. и соавт., 1985; Унгиадзе Д.Ю. и соавт., 1987; Стрижаков А.Н. и соавт., 1991; Чернуха Е.А. и соавт., 1994; Демидов В.Н. и соавт., 1995; Bower S. е.а., 1993).
Проблема выбора лечебного воздействия при ХПН не теряет своей актуальности в связи со значительной распространенностью данного осложнения беременности и тенденцией к полипрагмазии при назначении лекарственных препаратов. Современные направления в лечении страдающих ПН беременных характеризуются многокомпонентностью, и к лечению приступают, как правило, при выраженных клинических проявлениях заболевания. В клинической практике нередко имеет место недостаточно обоснованное назначение различных сочетаний лекарственных средств. До последнего времени при ХПН, несмотря на попытки интенсивного лечебного воздействия, достаточно высока частота элективных родоразрешений. Наряду с этим, пропорционально тяжести внутриутробного страдания возрастает необходимость в абдоминальном родоразрешений.
В комплексном лечении страдающих ХПН беременных женщин довольно широко используются антиагреганты и антикоагулянты. Патогенетическим обоснованием для их применения служат сопутствующие данной патологии гемореологические нарушения. С этой целью применяются такие антиагреганты, как дипиридамол (Курантил) и пентоксифиллин (Трентал), при приеме которых тормозится активность фосфодиэстеразы (фермента, разрушающего цАМФ) и потенцируется антиагрегантный эффект ПГЕг и других эйкосаноидов, в частности простациклина. До последнего времени остается дискуссионным вопрос о целесообразности применения ацетилсалициловой кислоты (Аспирин) во время беременности, механизм действия которой связан с подавлением активности циклооксигеназы в тромбоцитах (Саркисов Д.С. и соавт., 1992;
Белоусов Ю.Б. и соавт., 1993; Жердев В.П. и соавт., 1993; Swiet М. е.а., 1990; Sibai В.М. е.а., 1993; CLASP, 1994; ESPPA, 1996).
Несмотря на довольно широкое использование антиагрегантов при лечении различных осложнений беременности, многие аспекты данной проблемы остаются невыясненными. Не решены, в частности, вопросы о дозовых режимах, об оптимальных сроках начала, продолжительности и прекращения лечебного воздействия. Особое место занимает вопрос о возможности профилактического их применения, как при беременности высокого риска, так и при уже развившихся проявлениях ПН.
В связи с вышеизложенным ЦЕЛЬЮ настоящего исследования явилось определение диагностических критериев и перинатальных исходов при хронической плацентарной недостаточности и оценка эффективности применения антиагрегантов (на примере Аспирина) для профилактики и лечения беременных с осложненным течением гестационного процесса.
Для достижения этой цели были поставлены следующие ЗАДАЧИ:
-
На основании углубленного ретроспективного изучения особенностей течения беременности и перинатальных исходов представить основные диагностические критерии хронической плацентарной недостаточности в III триместре беременности;
-
Определить факторы риска развития хронической плацентарной недостаточности;
-
Изучить особенности метаболического профиля по фармакокинетическим параметрам разовой дозы Антипирина у женщин в различные сроки беременности с неосложненным и осложненным течением гестационного процесса;
-
Определить фармакокинетические параметры различных доз Аспирина (60, 180, 300 мг/сут) в динамике беременности ;
-
Определить эффективность профилактического применения малых доз Аспирина (60мг) в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у беременных группы риска развития плацентарной недостаточности;
-
Сопоставить фармакокинетические и фармакодинамические эффекты Аспирина на основании допплерометрических характеристик кровотока в маточно- и фетоплацентарном сосудистом бассейне, гемореологических показателей крови, определения уровня стабильных метаболитов простациклина и тромбоксана в плазме периферической крови и изучения ультраструктуры тромбоцитов;
7. Определить клиническую эффективность Аспирина в комплексе лечебного воздействия и обосновать дозовые режимы его приема при хронической плацентарной недостаточности в III триместре беременности.
В зависимости от срока беременности представлены диагностические критерии и перинатальные исходы ХПН. Определена информативность, специфичность и чувствительность отдельных диагностических тестов и их сочетаний. Впервые изучен метаболический профиль беременных в динамике неосложненного течения беременности и при ОПГ-гестозе. Показано, что лекарственные препараты, подвергающиеся биотрансформации путем окислительного превращения, следует назначать с учетом срока беременности и особенностей течения гестационного процесса; в III триместре лечебные дозы назначаемых препаратов должны быть снижены. На основании изучения фармакокинетики и фармакодинамики впервые представлены оптимальные дозовые режимы Аспирина для профилактики и лечения ХПН в зависимости от степени изменений гемореологических показателей. Патогенетически обоснована целесообразность антиагрегантного воздействия при ХПН различной этиологии. При длительном приеме малых доз Аспирина с увеличением срока беременности отмечено снижение показателя "концентрация-время", увеличение плазменного клиренса и объема распределения препарата. При длительном и/или курсовом приеме кумуляции Аспирина не происходит. Своевременное проведение профилактических мероприятий и раннее назначение Аспирина при начальных стадиях развития осложнений беременности и при экстрагенитальной патологии способствует пролонгированию беременности, снижению частоты преждевременных родов, ЗВРП и частоты рождения маловесных детей.
На основании проведенных исследований представлены диагностические критерии ХПН и факторы, способствующие развитию данной патологии. Подтверждена необходимость комплексного использования диагностических тестов, отражающих особенности развития и течения осложненного гестационного процесса. Показано, что дозовый режим применяемых во время беременности лекарственных препаратов должен определяться сроком гестации и характером сопутствующих беременности осложнений. В III триместре беременности рекомендуется снижение доз лекарственных препаратов из-за угнетения активности микросомальных ферментов в печени.
Раннєє применение малых доз Аспирина (60мг) с целью профилактики ХПН у женщин группы высокого риска перинатальной патологии способствует достоверному снижению частоты ЗВРП, преждевременных родов и рождения маловесных детей. На основании фармакокинетическігх исследований определены дозовые режимы и продолжительность лечебного применения Аспирина при ХПН. При развившейся ХПН в III триместре беременности рекомендовано курсовое назначение Аспирина на протяжении одной - двух недель с индивидуальным подбором доз (в пределах 60 - 300 мг/сут) в зависимости от степени тяжести заболевания.
-
Критериями диагностики ХПН являются: отставание биометрических показателей на 2 и более недель, снижение фето - и маточно - плацентарного кровотока, выявление признаков внутриутробного страдания плода при кардиомониторном наблюдении, наличие гемореологических нарушений. Факторами риска развития ХПН являются отягощенный репродуктивный анамнез и экстрагеиитальные заболевания.
-
При выборе дозового режима лекарственных препаратов следует учитывать особенности изменения их фармакокинетических параметров по мере прогрессирования беременности и развития сопутствующих осложнений.
-
Длительное применение профилактических доз Аспирина (60мг/сут) со второго триместра способствует пролонгированию беременности, снижению частоты ЗВРП и рождения маловесных детей.
-
Дифференцированный подход к назначению Аспирина, на основании изучения фармакокинетики и фармакодинамики различных его доз, способствует повышению эффективности лечения ХПН при осложненном течении беременности.
Работа выполнена в отделении патологии беременных (рук. отд. -д.м.н. Л.Е.Мурапгко), научно-поликлиническом отделении (рук. отд. -проф. В.Н. Прилепская), лабораториях клинической биохимии (рук. -д.м.н. В.А. Бурлев), функциональной диагностики (рук. - проф. В.Н. Демидов) Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН и в лаборатории фармакокинетики (рук. - проф. В.П.Жердев) НИИ Фармакологии Российской Академии Медицинских Наук.
Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции молодых ученых (Москва, 1994), на конференции
"Актуальные проблемы перинатологии" (Санкт-Петербург, 1995), на межклинической конференции НЦАГиП РАМН 17.01.1996, на III Российском Национальном конгрессе "Человек и Лекарство" (Москва, 1996). Работа обсуждена на апробационной комиссии Центра 08.04.1996.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
