Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Гормональная терапия климактерических расстройств в постменопаузе у больных с лейомиомой матки (обзор литературы) 11
1.1. Особенности патогенеза лейомиомы матки 12
1.1.1. Особенности биохимии половых стероидов 13
1.1.2. Роль ангиогенеза в патогенезе роста лейомиомы матки 18
1.2. Допплерография в оценке ростового потенциала лейомиомы матки (в изучении маточного кровотока при лейомиоме матки) 25
1.3. Особенности влияния гормонотерапии в постменопаузе на рост лейомиомы матки 30 1.3.1. Современные подходы к лечению климактерических расстройств в постменопаузе у пациенток с лейомиомой матки 33
Глава 2. Материал и методы исследования 38
Глава 3. Клиническая характеристика и результаты обследования больных с лейомиомой матки малых размеров
3.1. Общая характеристика больных 61
3.2. Результаты обследования и лечения больных фемостоном 1/5
(1 мг 17р-эстрадиола в комбинации с 5 мг дидрогестерона) 80
3.3. Результаты обследования и лечения больных индивиной 1/2,5 (1 мг E2V в комбинации с 2,5 мг МПА) (2-я группа) 102
3.4. Сравнительная характеристика лечения климактерических расстройств в постменопаузе различными типами гормонотерапии у больных с лейомиомой матки малых размеров 118
Глава 4. Обсуждение 132
Выводы 148
Практические рекомендации 150
Список литературы 152
- Особенности патогенеза лейомиомы матки
- Роль ангиогенеза в патогенезе роста лейомиомы матки
- Общая характеристика больных
- Результаты обследования и лечения больных индивиной 1/2,5 (1 мг E2V в комбинации с 2,5 мг МПА) (2-я группа)
Введение к работе
Эффективность гормонотерапии при лечении климактерических
расстройствах доказана в крупных многоцентровых
рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях [19; 107]. Тем не менее, существуют определенные ограничения назначения половых гормонов при различных заболеваниях [14;34;124]. В частности, вопрос - использовать ли гормонотерапию у больных с лейомиомой матки - до настоящего времени остается дискуссионным.
Критерии безопасности гормонотерапии при лейомиоме матки до сих пор четко не определены. Поскольку распространенность лейомиомы матки среди женщин в климактерии составляет 10-15%, оценка безопасности гормонотерапии в данной когорте пациенток представляет большое значение для клинической практики [43;83;134].
На фоне проведения ГТ стандартными дозами, как было показано ранее, имеется риск роста ЛМ, что ограничивает применение данной терапии у больных с ЛМ [11;60;96;37]. Это делает актуальным поиск лекарственных средств с содержанием минимальных эффективных доз для коррекции климактерических симптомов, индивидуализацию подхода к назначению ГТ пациенткам с ЛМ с ежегодной оценкой пользы и риска проводимого лечения [120;29;40].
Известно, что патологический рост тканей при опухолях, в том числе при ЛМ, сопровождается активацией процессов ангиогенеза [7;39]. В связи с этим изучение влияния ГТ на индукцию и ингибирование ангиогенеза в настоящее время вызывает повышенный интерес исследователей и клиницистов [135;114]. Учитывая значимость механизмов гормонального воздействия при патологической
пролиферации, необходимо принимать во внимание роль сложных взаимодействий гормонов и ангиогенных факторов роста.
Таким образом, ряд нерешенных вопросов и риск роста лейомиомы матки ограничивают применение ГТ у пациенток, страдающих климактерическими расстройствами в постменопаузе. Высокая частота встречаемости ЛМ у женщин в постменопаузе делает актуальной проблему разработки клинико-диагностических критериев безопасности лечения КС у данной категории пациенток. Указанное обстоятельство предопределило цель и задачи исследования.
Цель исследования
Повышение эффективности диагностики и лечения климактерических расстройств у больных с лейомиомой матки малых размеров с использованием гормонотерапии, содержащей низкие дозы гормонов.
Задачи исследования:
1. Выявить долю больных с лейомиомой матки малых размеров с
бессимптомным течением у больных с КС в постмеиопаузе на основе
ретроспективного анализа.
Оценить клиническую эффективность низкодозированной ГТ при лечении КС у обследованных пациенток.
Проанализировать динамику объема матки и миоматозных узлов, а также параметров маточного и внутриопухолевого кровотока у больных с лейомиомой матки малых размеров на фоне низкодозированной гормонотерапии.
4. Оценить содержание ангиогенного маркера СЭФР-А в
сыворотке крови у больных с лейомиомой матки малых размеров до и на
фоне низкодозированной гормонотерапии.
Провести корреляционный анализ между уровнем эстрадиола в плазме, содержанием СЭФР-А в сыворотке крови, ультразвуковыми биометрическими параметрами матки и лейомиомы, допплерометрическими показателями маточного и внутриопухолевого кровотока у больных исходно и на фоне проведения низко дозированной ГТ.
Оценить безопасность лечения больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе на фоне 1 года терапии низкодозированными препаратами, содержащими различные типы и дозы гестагенного компонента.
Научная новизна
Изучено влияние гормонотерапии низкодозированными комбинированными препаратами на симптомы КС, размеры матки и лейомиомы, гемодинамику в сосудистой системе матки и лейомиомы и содержание ангиогенного маркера СЭФР-А в сыворотке крови у больных с ЛМ, страдающих климактерическими расстройствами в постменопаузе.
Доказана клиническая эффективность и возможность назначения пизкодозироваиной гормонотерапии данной категории пациенток. По результатам УЗИ и ЦДК дана комплексная сравнительная оценка (исходно и в динамике) характеристик маточной и внутриопухолевой перфузии, а также активности ангиогенного фактора роста СЭФР-А в сыворотке крови у пациенток с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе.
В процессе лечения выявлено повышение активности СЭФР-А на системном уровне, что коррелировало с повышением уровня эстрадиола
в крови, на фоне отсутствия значимых изменений объемов матки и миоматозных узлов, а также показателей внутриопухолевого кровотока.
Полученные результаты имеют прогностическую и диагностическую ценность и позволяют обосновать целесообразность избирательного применения низкодозированной гормонотерапии у больных с лейомиомой матки.
Практическая значимость
Определена частота лейомиомы матки с бессимптомным течением в постменопаузе у пациенток, страдающих КС.
Доказана клиническая эффективность применения
низкодозированной комбинированной ГТ в непрерывном режиме при лечении КС у больных с ЛМ малых размеров в постменопаузе.
С помощью трансвагинального УЗИ и ЦДК качественно и количественно изучено кровоснабжение матки и миоматозных узлов, а также изучена взаимосвязь перечисленных параметров с активностью СЭФР-А и уровнем эстрадиола в сыворотке крови как до, так и на фоне низкодозированной ГТ.
Предложен и внедрен алгоритм избирательного подхода к лечению КС у больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе, предусматривающий тщательный отбор пациенток на предварительном этапе с выделением выборочного контингента женщин, которым возможно назначение низкодозированной ГТ при строгом динамическом мониторинге на фоне лечения. Эти пациентки характеризуются малыми размерами миоматозных узлов (по данным УЗИ: d < 3 см, объем наибольшего узла < 14 см3, объем матки с опухолью <128 см3), высокими индексами периферического сосудистого сопротивления внутриопухолевого кровотока (по данным ЦДК: ПИ>1,2
и ИР>0,6), низкими сывороточными концентрациями СЭФР-А (<181 пг/мл).
Обоснована необходимость тщательного и систематического мониторинга (каждые 3-6 месяцев) больных с лейомиомой матки малых размеров для своевременной коррекции осложнений.
Проведенное исследование расширяет диапазон показаний для назначения гормонотерапии, включая возможность проведения низкодозированной ГТ у пациенток с ЛМ малых размеров, при условии индивидуального подхода к выбору тактики ведения указанной категории больных.
Положения, выносимые на защиту:
Среди женщин с климактерическими расстройствами в постменопаузе доля больных с бессимптомной лейомиомой матки малых размеров составляет 13%. Клиническая эффективность низкодозированной гормонотерапии при лечении КС у больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе составляет 98-99% .
У больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе на фоне лечения климактерического синдрома препаратами, содержащими низкие дозы гормонов, объем матки и миоматозных узлов, а также параметры маточного и внутриопухолевого кровотока остаются стабильными.
На фоне низкодозированной гормонотерапии комплексное обследование с использованием УЗИ, цветового допплеровского картирования для оценки состояния матки и миоматозных узлов, маточного и внутриопухолевого кровотока, а также определение содержания СЭФР-А в сыворотке крови дает основание рассматривать гормонотерапию в качестве высокоэффективного лечебного средства, не оказывающего пролиферативного воздействия на мио- и эндометрий у больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе.
Особенности патогенеза лейомиомы матки
Концепция об участии эстрогенов в инициации роста опухолей, формировавшаяся на протяжении нескольких десятилетий, считается традиционной. В большинстве публикаций, посвященных данной тематике, эстрогены рассматриваются исключительно в качестве кофакторов, усиливающих клеточное деление. Длительное воздействие эстрадиола может быть одним из факторов риска роста ЛМ, что поддерживается данными о взаимосвязи ЛМ с ожирением и отсутствием беременностей в анамнезе, тогда как прием оральных контрацептивов и курение снижают риск развития ЛМ [89;93]. Говоря об участии эстрогенов в образовании гормонозависимых опухолей в качестве «промоторов», необходимо учитывать колоссальные изменения, произошедшие за последние 10-15 лет в понимании мол скул ярно-генетических механизмов действия эстрогена на гормончувствительные клетки[71;81;82].
В настоящее время доказана важная роль интракринного эффекта эстрогенов, заключающегося в биологическом ответе на гормон в том же органе или ткани, где он образуется. В частности, этот механизм играет роль в патогенезе миомы матки. Принимая во внимание тот факт, что лейомиома отличается от миометрия повышенной концентрацией 17р-эстрадиола в связи с низкой активностью 17(3-гидроксистероиддегидрогеназы (которая ускоряет трансформацию 17(3-эстрадиола в менее активный метаболит — эстрон), а также повышенную экспрессию ЭР в ткани лейомиомы, вероятно для ткани лейомиомы свойственно гиперэстрогенное состояние, которое и способствует росту лейомиомы.
Эстрогены, образующиеся под влиянием ароматаз в цитоплазме гладкомышечных клеток миомы матки, оказывают свое влияние через связывание с ядерными ЭР этих клеток. В «здоровом» миометрии экспрессия ароматаз чрезвычайно низкая. Результаты иммуногистохимических исследований свидетельствуют о высокой экспрессии ароматаз в гладкомышечных клетках лейомиомы матки и в эндотелии артериол, питающих опухоль [87]. К потенцирующим факторам увеличения активности ароматазной мРНК относятся различные факторы роста, цитокины, простагландины Е2 (ПГЕ2) и др. С другой стороны, эстрогены способствуют повышению образования ПГ E2 благодаря их стимулирующему влиянию на фермент циклооксигеназу 2 типа (ЦОГ-2), широко представленному в клетках [89].
Таким образом, паракринный/аутокринный/интракринный механизм действия эстрогенов, образующихся in situ, в значительной мере способствует росту лейомиомы [64;87;88]. Возможно, именно с этим связано отсутствие быстрой регрессии ЛМ после овариэктомии и в первые 6 месяцев после наступления менопаузы, несмотря на резкое снижение уровня эстрогенов в крови [82].
Уровень 17(3-эстрадиола, самого активного эстрогена, секретируемого яичниками, в плазме может в десятки раз увеличиваться в период между ранней фолликулярной и преовуляторной фазами менструального цикла (от 40 пг/мл до 170 пмоль/л) или ниже и до 400 пг/мл (1400 пмоль/л) или выше). Фармакокинетика же экзогенного 17р"-эстрадиола такова, что после приема внутрь 1 мг 17р-эстрадиола в сутки концентрация его в плазме крови колеблется на уровне между 40-70 пг/мл в течение нескольких часов и снижается до 20-25 пг/мл через 24 часа [125].
С учетом вышеизложенного становится ясно, что используемые дозы во много раз ниже доз, необходимых для развития пролиферативных процессов в матке.
Вместе с тем, имеется и иное мнение, а именно, о важном значении прогестерона в инициации роста лейомиомы [36; 111]. Результаты многочисленных биохимических, гистологических и клинических исследований свидетельствуют о том, что не только эстрогены, но и прогестерон, равно как и изменения в рецепторах стероидных гормонов, влияют на механизмы роста в миометрии и миоматозных узлах [111]. Следует отметить, что прогестерон и прогестины могут обладать двойственным действием на рост
лейомиомы тела матки. С одной стороны, они могут ограничить реакцию ткани лейомиомы на воздействие эстрогенов путем блокирования ЭР. С другой стороны, прогестерон и его аналоги могут способствовать усилению активности локальных факторов, обладающих стимулирующим воздействием на рост гладкомышечных клеток. Однако, условия, при которых можно наблюдать блокирующее или стимулирующее действие прогестерона в отношении роста лейомиомы, остаются недостаточно ясными. Перспективным является поиск генов, контролирующих рост и стероидную регуляцию лейомиомы матки. Подобные исследования представляют интерес, как с биологической точки зрения, так и с клинических позиций, поскольку позволят оптимизировать медикаментозное воздействие при лейомиоме матки.
Роль ангиогенеза в патогенезе роста лейомиомы матки
Известно, что патологический рост тканей при опухолях, в том числе и при лейомиоме матки, всегда сопровождается активацией процессов ангиогенеза [3;41].
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР) — ключевой регулятор циклического ангиогенеза в репродуктивном тракте женщины [96]. В настоящее время большинство работ по регуляции СЭФР в эндометрии и миометрии сфокусированы на роли стероидных гормонов. Это происходит вследствие преобладания в современной терапии гинекологических заболеваний гормональных препаратов, поскольку половые стероиды осуществляют основной контроль над циклическими изменениями в женской репродуктивной системе [41].
До сих пор также недостаточно изучены механизмы воздействия гормональной терапии в постменопаузе при лейомиоме матки на сложные взаимодействия в миометрии и ткани леиомиомы гормонов, их рецепторов, ангиогенных и других факторов роста. Научные работы, изучающие влияние препаратов для ГТ на индукцию и ингибирование ангиогенеза, в настоящее время вызывают повышенных интерес исследователей и клиницистов.
Стимулирующие эффекты эстрогенов и прогестагенов осуществляются непосредственно или опосредовано через их воздействие на пептидные факторы роста (ЭФР, ТФР-а, ИПФР, ФРФ, СЭФР) [30;59;102]. Процессы циклического (физиологического) ангиогенеза координируются не только эстрадиолом и прогестероном, но и жестко регулируются ангиогенными и трансформирующими факторами роста, фактором роста фибробластов и рядом других цитокинов [108;114;137].
В связи с этим многочисленные исследования, направленные на изучение механизмов и триггерных факторов ангиогенеза, потенциально рассматриваются как возможность найти средства регуляции развития и роста кровеносных микрососудов при так называемых пролиферативных заболеваниях, к числу которых относится и ЛМ [5;58;70;138].
Наиболее значимым ангиогенным активатором является СЭФР-А, который при связывании с киназным рецептором СЭФР-Р2 потенцирует дифференцировку, пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток сосудов [2;113;135]. Для дальнейшего формирования сосудов из эндотелиальных клеток необходимо включение в процесс другого киназного рецептора СЭФР-Р1 [48]. Кроме того, помимо описанного выше семейства СЭФР и его рецепторов, в ангиогенезе активное участие принимают ангиопоэтин (анг-2) и ангиогенин (АНТ). Существует предположение, что анг-2 играет «проангиогенную» роль, обладая способностью к дестабилизации взаимодействий эндотелиальных и периваскулярных клеток, что повышает активность проангиогенных протеинов, включая СЭФР. Без взаимодействия с другими веществами анг-2 вызывает гибель эндотелиальных клеток и ведет к регрессии сосудов, но может действовать также в синергизме с СЭФР, способствуя процессу ангиогенеза. Согласно существующей гипотезе, АНТ изначально связывается с актином, затем происходит диссоциация комплекса АНГ-актин, что приводит к повышению активности тканевого плазминогена, который, как известно, вызывает деградацию ламинина и фибронектина базальной мембраны сосудов. Деструкция базальной мембраны является одним из ключевых моментов ангиогенеза, потому что влечет за собой миграцию эндотелиальных клеток, что необходимо для процессов неоваскуляризации [27;69;114]. Необходимо также отметить тот факт, что важным регуляториым фактором выработки этих маркеров является гипоксия, а лейомиома матки склонна к состоянию пониженной концентрации кислорода [80]. Увеличение содержания гипоксией индуцированного фактора 1а (ГИФ-1а)-позитивпых клеток выявлено в центральных отделах лейомиомы за счет уменьшения плотности микрососудов и нарастания гипоксии [95]. Известно, что выработка факторов роста в ткани лейомиомы контролируется преимущественно стероидными гормонами, при этом в зависимости от фазы цикла или стадии жизненного цикла опухоли происходит координированное переключение с одних факторов роста на другие. Однако ни один из факторов роста в отдельности не способен изолированно контролировать опухолевый рост [59].
Общая характеристика больных
В группу для исследования включено 78 женщин в возрасте от 45 до 60 лет (средний возраст 54,6±5,13 года) с лейомиомой матки малых размеров, страдающие климактерическими расстройствами. Средний возраст наступления менопаузы - 50,0±3,1 лет. Все больные находились в постменопаузе: длительностью 24 месяцев — 29 пациенток (37%), 24 месяцев — 49 (63%). Количество миоматозных узлов колебалось от 1 до 3, размеры — от 0,5 до 3,0 см, объем доминантного узла в среднем составлял 3,67±1,29 см3. В этой главе будут представлены клинические данные всех обследованных пациенток без разделения на группы в зависимости от применяемого вида лечения.
У всех обследованных нами пациенток был типично женский фенотип. Средняя масса тела больных составляла 66,81 ±4,84 кг, рост 164,53±5,3 см. Массо-ростовой коэффициент (ИМТ) в среднем составил 24,8±0,4, что соответствует нормальной массе тела.
Полученные результаты гормонального обследования показали, что у всех больных имелись однотипные изменения содержания гонадотропных гормонов, характерные для периода постменопаузы: повышенные уровни ФСГ (71,8±26,2 МЕ/л) и ЛГ (65,28±30,35 МЕ/л), а также сниженный уровень эстрадиола (в среднем 62,9±18,4 пмоль/л). Содержание всех остальных исследуемых гормонов не выходили за рамки возрастных нормативных значений.
Сравнительный анализ зависимости степени тяжести клинических симптомов заболевания от характера изменений гормональных параметров не выявил каких-либо существенных различий.
При изучении основного заболевания анализировали жалобы, наследственность, перенесенные и сопутствующие экстрагенитальные и гинекологические заболевания, репродуктивную функцию и менструальный цикл, время выявления лейомиомы матки, особенности течения климактерического синдрома, предшествующее лечение.
Учитывая целую гамму разнообразных жалоб при климактерическом синдроме, известную долю субъективизма в их оценке каждой женщиной, оценка симптомов производилась по бальной системе. Сумма баллов указывала на степень выраженности симптомокомплекса и позволяла принять рациональное решение о необходимости проведения и сроках ГТ. Использование шкалы Грина для оценки степени тяжести климактерического синдрома у обследованных нами пациенток выявило наличие слабых проявлений КС у 5% женщин, умеренную степень выраженности симптомов у 68% женщин и тяжелое течение КС в 27% случаев. Средний показатель для всей группы обследованных составил 27,5±6,6 баллов. Подсчет среднего итогового балла каждые три месяца в процессе динамического наблюдения на фоне ГТ позволил дать объективную оценку клинической эффективности проводимого лечения.
У соматически не отягощенных женщин, как правило, отмечалось более легкое и менее продолжительное течение КС, в то время как у больных с соматическими заболеваниями синдром протекал в более тяжелой форме или атипично и имел затяжное течение. Отмечено, что более чем у половины пациенток острые проявления КС продолжались в пределах 1-5 лет, у каждой четвертой женщины заболевание имело длительное течение, и только не более чем в 20% случаев ранние симптомы КС самостоятельно купировались в первый год с момента их появления.
Как видно из данных таблиц 3.1.1 и 3.1.2, у всех пациенток были жалобы на нейровегетативные нарушения (приливы «жара», ночную потливость, головные боли), психоэмоциональные расстройства (депрессия, раздражительность, изменение ритма сна, плаксивость, слабость, нарушение концентрации внимания), нарушения со стороны урогенитального тракта (диспареуния, атрофические вагиниты) различной степени выраженности, снижение либидо.
Наиболее частыми проявлениями нейровегетативного синдрома у наблюдаемых женщин были: приливы «жара» - у 98,3% больных, потливость - 91,2%, головные боли - 39,6%. Психоэмоциональные жалобы характеризовались, в основном, повышенной утомляемостью - у 68,3% пациенток, изменением настроения - 47,1%, снижением работоспособности - 52,8%, ухудшением памяти - 33,6%. Каждая четвертая женщина жаловалась на боли в суставах.
Результаты обследования и лечения больных индивиной 1/2,5 (1 мг E2V в комбинации с 2,5 мг МПА) (2-я группа)
Анализ причин побочных эффектов терапии в 1-й группе Безопасность используемых гормональных препаратов, особенно при долгосрочной терапии, является критерием риска или успеха при ГТ. В этом разделе главы представлен детальный анализ неуспеха при лечении 1 мг 17Р-эстрадиола в сочетании с 5 мг дидрогестерона: 3 пациентки из 25 преждевременно прекратили свое участие в исследовании. Причиной прерывания участия в исследовании были маточные «кровотечения прорыва».
К побочным реакциям при приеме 1 мг 17Р-эстрадиола + 5 мг дидрогестерона следует отнести, прежде всего, нагрубание молочных желез у 5 из 25 пациенток (20%). Этот симптом, как правило, наблюдался в первые 3-4 месяца приема препарата и носил транзиторный характер.
Из общего числа пациенток, получавших 1 мг 17р эстрадиола + 5 мг дидрогестерона, только в 3-х случаях лечение прекращено в связи с «кровотечениями прорыва» на 3-м, 8-м и 10-м месяцах гормонотерапии, что составило 13%, при хорошем клиническом эффекте. Все описанные эпизоды кровянистых выделений из половых путей возникали в форме скудных мажущих кровянистых выделений (наличие или отсутствие эпизодов маточных «кровотечений прорыва» регистрировались пациентками ежедневно по частоте и степени кровопотери — характер кровотечений, их интенсивность и продолжительность на фоне ГТ).
Во всех указанных случаях было произведено диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии. Анализ полученных результатов гистологического исследования показал у 1-й пациентки — наличие «прогестиновой» слизистой; в одном случае — фиброзный полип эндометрия на фоне атрофической слизистой, еще у одной пациентки — скудные кровянистые выделения на фоне атрофической слизистой.
Проведение параллельно с гистологическим исследованием ультразвукового сканирования и сопоставление изучаемых параметров позволило выявить эхографические критерии толщины слизистой оболочки матки и провести корреляционный анализ зависимости толщины эндометрия при эхографии и его гистологической картины.
При этом выявлена прямая корреляция ультразвуковых показателей толщины М-эхо с гистологической картиной эндометрия. Из их числа в первом случае толщина эндометрия по данным ультразвуковой эхографии была 0,9 см, в другом - М-эхо линейной эхоструктуры, однако в эндометрии визуализировалось гиперэхогенное образование размерами 1,1x0,4x0,9 см (полип). В третьем случае по данным УЗИ выявлено «линейное» М-эхо.
В соответствии с поставленными задачами во 2-ю группу вошли 23 женщины, средний возраст которых составил 55,2±3,8 года. Общая картина жалоб, данных семейного анамнеза, сопутствующих и перенесенных заболеваний, характеристики менструального цикла и периода перименопаузы больных подробно приведены в главе «Клиническая характеристика больных».
Распределение женщин по степени тяжести КС, согласно оценке по шкале Грина, показало, что у 85% больных имела место тяжелая (38,5%) и средняя степень (46,5%) тяжести клинических проявлений КС, и только в 20% случаев симптомы КС носили легкий характер.
Показатели итогового суммарного балла по шкале Грина к концу 12-ого месяца лечения распределились следующим образом: 15 баллов -у 2(10%) и полное исчезновение симптомов КС средней и тяжелой степени. Среднее значение итогового балла составило 8,0±1,0 баллов (табл. 3.3.1).
