Введение к работе
Актуальность. Поздние репродуктивные потери, которые в настоящее время относятся к очень ранним (22-24 недели беременности) и ранним (24-27недели беременности) преждевременным родам являются социально значимой проблемой. Многочисленные этиологические факторы прерывания беременности в поздние сроки ведут к преждевременному созреванию шейки матки, которое получило название истмико-цервикальная недостаточность (Jorgensen A.L. – 2007; Simcox R. – 2007). ИЦН является причиной преждевременных родов до 33-34 недель беременности в 8,9% случаев (С. Burke , 2000).
Последние десятилетия ознаменовались стремительным развитием молекулярно-биологических и биохимических наук, которые способствовали пересмотру существовавших ранее представлений об истмико-цервикальной недостаточности как гормонозависимом и/или ятрогенном состоянии. Кроме того созревание шейки матки связано с активным воспалительтным процессом с участием макрофагов и нейтрофилов, которые совместно с цитокинами способствуют деградации экстрацеллюлярного матрикса (Romero R., Erez O., Espinoza J., 2005 и др). Вместе с тем функция шейки матки, являющейся фиброзным органом с высоким содержанием коллагена, регулируется в течение беременности процессами метаболизма коллагена и протеогликанов (Winkler. M – 1999; Stygar D. – 2001). В связи с этим нарушение ее состоятельности может рассматриваться как проявление недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ).
Известно, что нарушение процессов ремоделирования соединительной ткани (дисплазия) может быть обусловлено мутацией генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена и ответственных за формирование компонентов экстрацеллюлярного матрикса, а также ферментов, принимающих участие в процессах фибриллогенеза. Кроме того диспластические изменения могут быть обусловлены воздействием экзогенных факторов: неблагоприятной экологической обстановкой, неадекватным питанием и стрессами (Durlach J. – 2004).
Генерализованный характер поражения соединительной ткани с вовлечением в патологический процесс репродуктивной системы оказывает влияние на течение беременности и родов. По данным А.В. Клеменова и соавт. (2005), у женщин с НДСТ в 87,5% случаев отмечалось осложненное течение беременности и родов.
Исследования, посвященные изучению течения беременности у женщин с НДСТ крайне ограничены, а ИЦН не рассматривалась до настоящего времени как проявление нарушений соединительной ткани.
Кроме того не определена роль дефицита магния, входящего в состав основного вещества соединительной ткани и участвующего в регуляции ее метаболизма. Известно, что в условиях недостаточности магния нарушается способность фибробластов продуцировать коллаген. Соответственно, гипомагнезиемия, имеющая место во время беременности, усугубляет наследственные или приобретенные дефекты соединительной ткани.
В литературе отсутствуют данные о полиморфизме генов, ответственных за ремоделирование соединительной ткани у беременных с осложненной (пролабирование плодного пузыря) и неосложненной ИЦН и НДСТ.
Выше изложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования:
Клинико-патогенетическое обоснование акушерской тактики ведения беременных с истмико-цервикальной недостаточностью и недифференцироанной дисплазией соединительной ткани на основании комплексных, в том числе, молекулярно-биологических исследований.
Задачи исследования.
1. Определить частоту встречаемости маркеров НДСТ у женщин с ИЦН по данным ретроспективного исследования
2. Провести сравнительный анализ частоты встречаемости маркеров НДСТ при функциональной, анатомической ИЦН и ИЦН сочетанного генеза
3. Представить клинико-анамнестическую характеристику, особенности течения и исходы беременности женщин с ИЦН и НДСТ
4. Определить прогностическую и диагностическую значимость исследования уровней ММП 2 и 9 типов в периферической крови при ИЦН и НДСТ
5. Определить патогенетическую роль магниевого дефицита в развитии ИЦН у беременных с НДСТ для обоснования способов профилактической коррекции и лечебной терапии данного состояния.
6. Изучить вклад полиморфизмов генов, ответственных за ремоделирование соединительной ткани в развитии ИЦН у беременных с НДСТ
7. На основании полученных результатов обосновать оптимальные лечебно-профилактические мероприятия у беременных с ИЦН различного генеза и НДСТ
Научная новизна
Впервые проведен комплексный анализ частоты встречаемости основных маркеров недифференцированной дисплазии соединительной ткани и симптомов дефицита магния у женщин с истмико-цервикальной недостаточностью.
Изучена клиническая и лабораторная симптоматика магниевого дефицита при физиологической беременности и при беременности, осложненной развитием ИЦН у пациенток с НДСТ.
Выявлена связь развития функциональной ИЦН и ИЦН сочетанного генеза с НДСТ и дефицитом магния.
Проведен сравнительный анализ влияния этиологических факторов развития ИЦН на течение беременности и частоту развития гестационных осложнений.
В настоящем исследовании показано, что исследование уровня ММП-2 типа в периферической крови у беременных с ИЦН иммуноферментным методом не имеет диагностической и прогностической ценности. В то же время выявлено достоверное повышение уровня ММП-9 типа у беременных с ИЦН функционального и сочетанного генеза.
Впервые проведено изучение полиморфизмов генов структурных белков соединительной ткани, генов, связанных с деградацией клеточного матрикса, гена эстрогенового рецептора альфа (ESR1) и гена фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) при осложненной пролабированием плодного пузыря и неосложненной ИЦН.
Практическая значимость
Результаты настоящего исследования показали, что ИЦН является одним из висцеральных проявлений НДСТ, наиболее часто встречающимися из их числа являются высокорослость, варикозная болезнь, ПМК, НЦД, миопия.
В работе обоснована необходимость тщательного мониторинга течения беременности у женщин с НДСТ ввиду повышенного риска развития у них акушерских осложнений и неблагоприятных исходов родов.
Установлена роль дефицита магния в развитии ИЦН у первобеременных с НДСТ и повторнобеременных с ИЦН сочетанного генеза. Предложены лечебные и профилактические дозы препаратов магния в зависимости от степени выраженности магниевого дефецита.
Показано, что при пролабировании плодного пузыря имеет место повышенная частота аллеля А гена ESR1: 2014 G>A, что является основанием для выделения данной группы женщин в группу риска угрожающих преждевременных родов.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Истмико-цервикальная недостаточность является клиническим проявлением недифференцированной дисплазии соединительной ткани, маркеры которой высокорослость, варикозная болезнь, ПМК, НЦД, миопия чаще встречаются у беременных с ИЦН функционального и сочетанного генеза. Из числа акушерских осложнений в указанных группах достоверно чаще встречаются травмы мягких родовых путей (P<0,05), чем при ИЦН органического генеза.
2. У беременных с ИЦН и НДСТ частота антигена В35 системы HLA-I, возможно связанного с дефицитом магния, выше популяционной (59,6 и 20,0%, соответственно, Р<0,05) и свидетельствует о вероятной генетической предрасположенности к нарушению метаболизма соединительной ткани.
3. Наиболее информативным методом изучения концентрации магния является определение его в слюне. Достоверно низкие концентрации магния в слюне выявлены при функциональной ИЦН (0,18±0,06 ммоль/л, при 0,42±0,06ммоль/л в контрольной группе). При назначении препаратов магния градиент его прироста у беременных с ИЦН и НДСТ составил 0,04±0,017ммоль/л.
4. Повышенный уровень ММП-9 в периферической крови достоверно чаще определяется у беременных с ИЦН функционального и сочетанного генеза (P<0,05).
Достоверных различий в частоте полиморфизмов генов, ответственных за морфофункциональное состояние соединительной ткани у беременных с ИЦН и НДСТ не выявлено при межгрупповом сравнительном анализе.
При осложненной пролабированием плодного пузыря ИЦН выявлена повышенная частота аллеля А гена ESR1: 2014 G>A (OR=6,57 (95% CI 1,96-22,02), что позволяет выделить носительниц этого аллеля в группу риска угрожающих преждевременных родов.
Внедрение результатов работы в практику
Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику акушерских отделений, научно-поликлинического отделения Федерального Государственного Учреждения Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова. Материалы диссертации используются в лекционном материале на семинарах, симпозиумах, форумах.
Апробация работы.
Материалы диссертации на IX Всероссийском конгрессе «Мать и дитя» (Москва, 2007г.), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006г), X Всероссийском конгрессе «Мать и дитя» (Москва, 29 сентября -2 октября 2009г.), на XXI Международном конгрессе по перинатальной медицине (Турция, 2008), на I Международном конгрессе по многоплодной беременности (Италия, 2009). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции (02.02.10) и на заседании апробационной комиссии ФГУ НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова (01.03.10).
Публикации результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 165 страницах печатного компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 67 таблицами и 13 рисунками. Библиографический указатель содержит перечень 174 работ: 92 отечественных и 82 зарубежных авторов.
