Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1. Функция яичников у женщин с гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы 12
2. Роль половых стероидных гормонов и факторов роста в патогенезе гиперпластических процессов органов репродуктивной системы женщин 19
3. Состояние щитовидной железы у женщин с гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы 30
4. Роль половых стероидных гормонов и факторов роста в патогенезе заболеваний щитовидной железы 31
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 34
2.2. Методы исследования 42
Глава 3. Результаты исследования
I. Структура и сочетание гиперпластических процессов органов репродуктивной системы у обследованных женщин 44
II. Функция яичников у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы ' 49
III. Состояние щитовидной железы у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы 55
IV. Содержание инсулиноподобного фактора роста I (ИПФР I), эпидермального фактора роста (ЭФР), трансформирующего фактора роста pi (ТФР pi) и сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) в крови женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы
Обсуждение результатов 71
Выводы 77
Практические рекомендации 79
Список литературы 80
- Роль половых стероидных гормонов и факторов роста в патогенезе гиперпластических процессов органов репродуктивной системы женщин
- Состояние щитовидной железы у женщин с гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы
- Функция яичников у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы
- Содержание инсулиноподобного фактора роста I (ИПФР I), эпидермального фактора роста (ЭФР), трансформирующего фактора роста pi (ТФР pi) и сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) в крови женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы
Введение к работе
з
Актуальность темы. Гиперпластические процессы органов репродуктивной системы женщин (миома матки, гиперплазия и полипы эндометрия, аденомиоз, наружный генитальный эндометриоз, фиброзно-кистозная мастопатия) нередко сочетаются с увеличением щитовидной железы (С. Н. Болдырева, 2001; А. И. Волобуев, В. А. Синицина и соавт., 2003; А. Д. Рафибеков, 2003), что косвенно указывает на возможную роль нарушения тиреоидной функции в развитии гиперпластических процессов органов репродуктивной системы. Действительно, рядом авторов (С. В. Руднев, 1999; А. Д. Рафибеков, 2003) у большинства женщин с гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы выявлено снижение и, реже, повышение функции щитовидной железы. По другим данным (Н. В. Стрижова и соавт., 2002), не было отмечено увеличения частоты тиреоидной патологии при гиперплазии эндометрия.
Одним из этапов патогенеза гиперпластических процессов органов репродуктивной системы женщин является абсолютная или относительная гиперэстрогенемия (Я. В. Бохман, Е. П. Рыбин, 2000). В ряде работ установлено наличие альфа- и бета-эстрогеновых рецепторов в нормальной и опухолевой ткани щитовидной железы (D. Manole, В. Schildknecht, 2001; К. S. Banu, P. Govindarajulu, et.al., 2002; I. Lewi-Trenda, 2002). Имеются также данные о стимулирующем влиянии эстрогенов на опухолевые и неизменённые клетки щитовидной железы (К. S. Banu, P. Govindarajulu, et. al, 1998; К. S. Banu, J. A. Arosh, et.al., 2001).
В последние годы значительная роль в формировании гиперпластических процессов органов репродуктивной системы отводится различным ростовым факторам - стимуляторам клеточной пролиферации. Наиболее изучены инсулиноподобный фактор роста І (ИПФРI), эпидермальный фактор роста (ЭФР), трансформирующий фактор роста pi (ТФР pi) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР). Установлено
влияние ИПФРІ и ЭФР на клеточную пролиферацию в органах репродуктивной системы (V. Нала, L. J. Murphy, 1994; I. Lamote, Е. Meyer etal., 2004). Известно о взаимном стимулирующем влиянии ЭФР, ИПФР I и эстрадиола в клетках эндометрия, миометрия и молочных желёз (R. Р. DiAugustine, P. Petrusz, et.al, 1988; В. П. Сметник, 2000; L. J. Murphy, A. Ghahary, 2003). Имеются данные об увеличении содержания СЭФР в крови женщин с синдромом поликистозных яичников (А. Я. Макарищев, 2007) и женщин постменопаузального возраста на фоне заместительной терапии эквин-эстрогенами (R. Agrawal, G. Prelevic, et.al., 2000). ИПФР I, ЭФР, ТФР pi и СЭФР также были обнаружены в неизменённой и в опухолевой ткани щитовидной железы (P. Iglesias, С. Bayon, etal, 2001; S. Hoffmann, L. S. Hofbauer, et.al., 2004), однако участие их в пролиферации тиреоцитов окончательно не определено.
Таким образом, остаётся открытым вопрос о функциональном состоянии щитовидной железы у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы. С другой стороны, в основе увеличения щитовидной железы у таких женщин может лежать абсолютная или относительная гиперэстрогенемия. Стимулирующее влияние на тиреоциты возможно путём непосредственной связи эстрогенов с собственными рецепторами и опосредованно, через систему ростовых факторов. В настоящее время в литературе нет данных о патогенезе гиперплазии щитовидной железы в условиях повышенного уровня эстрогенов в крови.
Целью исследования явилось изучение состояния щитовидной железы у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы.
5 Задачи исследования
Оценить функцию яичников у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы.
Определить содержание инсулиноподобного фактора роста І (ИПФРI), эпидермального фактора роста (ЭФР), трансформирующего фактора роста pi (ТФР pi), сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) в крови обследуемых женщин.
Сопоставить результаты определения ИПФР I, ЭФР, ТФР pi, СЭФР с гормональной функцией яичников у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы и у здоровых женщин.
Оценить частоту и структуру заболеваний щитовидной железы у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы.
Изучить функцию щитовидной железы у обследуемых женщин.
Определить объем щитовидной железы у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы.
Сопоставить результаты определения объёма щитовидной железы с уровнями эстрадиола и прогестерона в крови обследуемых женщин.
Сопоставить результаты определения объёма щитовидной железы с содержанием ИПФРІ, ЭФР, ТФР pi, СЭФР в крови женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы и у здоровых женщин.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Впервые установлена прямая зависимость объёма щитовидной железы от уровня эстрадиола в крови у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы. Выявлено повышение содержания в крови основного фактора ангиогенеза -
сосудистого эндотелиального фактора роста в условиях дефицита прогестерона.
Практическая значимость работы
Частое сочетание гиперпластических процессов органов репродуктивной системы с овариальнои недостаточностью и патологией щитовидной железы диюует необходимость гормонального и эхографического обследования, направленного на оценку гормональной и овуляторной функции яичников и на выявление заболеваний щитовидной железы (диффузный и узловой нетоксический зоб, аутоиммунный тиреоидит) у больных с миомой матки, гиперплазией и полипами эндометрия, генитальным эндометриозом, фиброзно-кистозной мастопатией.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Множественные гиперпластические процессы органов репродуктивной системы (миома матки, гиперплазия и полипы эндометрия, аденомиоз, наружный генитальный эндометриоз, фиброзно-кистозная мастопатия) у большинства женщин развиваются на фоне овариальнои недостаточности: у 55,6+6,8% женщин выявляется ановуляция, у 22,2+5,6% - недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла.
Уровень сосудистого эндотелиального фактора роста в крови женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы (199,1+30,5 пг/мл) достоверно превышает соответствующий показатель у здоровых женщин (94,7+17,0 пг/мл), при этом имеется обратная зависимость уровня сосудистого эндотелиального фактора роста от содержания прогестерона в крови.
3. У большинства женщин (94,4+3,1%) с множественными
гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы функция
щитовидной железы не нарушена. Содержание свободного тироксина в их
крови не отличается от его уровня в крови здоровых женщин, что не даёт оснований связывать развитие пролиферативных заболеваний органов малого таза и молочных желёз с нарушением функции щитовидной железы.
4. Объём щитовидной железы у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы не связан с ростовыми факторами (инсулиноподобный фактор роста I, эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста pi, сосудистый эндотелиальный фактор роста) и прямо коррелирует с уровнем эстрадиола в крови, что говорит в пользу прямого влияния эстрадиола на размеры щитовидной железы.
Апробации работы и внедрение результатов исследования в практику
Материалы диссертации доложены на межлабораторном заседании
Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии
имени Д.О. Отта СЗО РАМН 16 декабря 2008 года, на одиннадцатой
Всероссийской медико-биологической конференции молодых
исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (апрель 2008 г., Санкт-Петербург). Основные результаты работы внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН, в работу женской консультации №22, гинекологического отделения Городской клинической больницы № 17, а также в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе две - в ведущем рецензируемом научном журнале из перечня ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 96 страницах машинописного текста и состоит из введения с обоснованием цели и задач работы, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 51 отечественных и 94 зарубежных источника. Количественный материал суммирован в 15 таблицах. Работа иллюстрирована 7 рисунками.
Роль половых стероидных гормонов и факторов роста в патогенезе гиперпластических процессов органов репродуктивной системы женщин
Классическая концепция механизма действия стероидных гормонов была разработана во второй половине 60-х годов [103, 134]. Стероиды проникают через клеточную мембрану путём простой диффузии, но факторы, влияющие на этот процесс, не установлены. В цитоплазме клеток-мишеней стероидные гормоны связываются с цитоплазматическими рецепторами. Далее происходит транслокация стероид-рецепторного комплекса в ядро клетки и его взаимодействие с ДНК [35, 36, 61]. Эстрадиол не способен связываться непосредственно с молекулой ДНК и, следовательно, не нарушает процессов кодирования. Однако, при наследственном или приобретённом дефекте в геноме, эстрадиол способствует репликации имеющихся повреждений. В этом аспекте заслуживают внимания данные о высокой частоте гиперпластических заболеваний органов малого таза и молочных желёз у родственниц больных [10, 13]. С помощью ЗН-тимидина и радиоавтографии было показано, что введение эстрогенов резко увеличивает митотическую активность клеток эндометрия и миометрия. Время генерации клеток уменьшалось с 42 до 26 часов в основном за счет уменьшения продолжительности стадий и клеточного цикла [44].
Эстрадиол индуцирует переход клеток из G1 в S фазу благодаря экспрессии циклина D1, высокий уровень которого в различных клеточных линиях положительно коррелирует с активной пролиферацией [82]. Стимуляция ДНК в незрелой матке крыс тесно связана с повышением активности ДНК - полимеразы альфа. Резкое повышение активности этого фермента отмечается через 12-24 часа после введения эстрадиола [141]. Известно, что эстрогеновые рецепторы располагаются внутриклеточно и при взамодействии с эстрогенами активируют транскрипцию определённого гена. Однако есть данные, что эстрогены могут также включать сигнальные пути, обычно активируемые ростовыми факторами, например установлено воздействие эстрогенов на митоген-активируемую протеинкиназу (МАРК) [106]. В последние годы значительная роль в формировании гиперпластических процессов органов репродуктивной системы отводится ростовым факторам. В систему факторов роста входят: 1) непосредственно ростовые факторы, индуцирующие или подавляющие клеточную пролиферацию, 2) специфические клеточные рецепторы, обладающие высокой афинностью и представленные в тканях в небольшом количестве. Большинство рецепторов факторов роста являются ферментами тирозинкиназами, ферментативная активность которых активируется после присоединения лиганда, 3) специфические связывающие белки, регулирующие количество активных факторов роста.
Большинство факторов роста действует одновременно по паракринному и аутокринному пути. Однако отдельные факторы, такие как инсулиноподобные факторы роста и эпидермальный фактор роста, способны оказывать эндокринное действие [98]. Факторы роста способны стимулировать пролиферацию и дифференцировку клеток в зависимости от своей специфичности и способствуют тканевому росту как за счёт стимуляции пролиферации тканеспецифических и стромальных клеток, так и благодаря стимуляции ангиогенеза. Среди наиболее изученных стимуляторов клеточной пролиферации - инсулиноподобный фактор роста І (ИПФР I), эпидермальный фактор роста (ЭФР), трансформирующий фактор роста 31 (ТФР (31) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР). Инсулиноподобный фактор роста I был открыт в 1970 году как вещество, способствующее транспорту глюкозы в клетку. В ходе дальнейших исследований было показано, что ИПФР I обладает ещё многими свойствами, главными из которых являются стимуляция пролиферации и дифференцировки множества различных клеточных линий, способность ингибировать апоптоз [104]. Соматотропный гормон стимулирует экспрессию гена ИПФР І в печени и жировой ткани [68]. У женщин с нормальным менструальным циклом уровень ИПФР I не имеет различий в фолликулярную и лютеиновую фазу цикла [20, 72]. В экспериментах с гранулезными клетками поликистозных яичников in vitro было показано, что ИПФР І в физиологической концентрации по эффективности стимуляции продукции эстрадиола не уступает ФСГ и является синергистом его действия [129]. По некоторым данным, ИПФР I принимает участие в процессе образования соединительной ткани и часто сопутствует хроническому течению эндометриоза [73].
Эпидермальный фактор роста — потенциальный митоген, стимулирующий пролиферацию многих типов клеток, включая фибробласты, кератиноциты и эпителиальные клетки [66]. В литературе нет однозначных данных об уровне ЭФР в различные фазы менструального цикла. В отношении клеточной пролиферации важность ЭФР была доказана при использовании антител к рецептору ЭФР (Р-ЭФР), по реакции обратимой задержки роста клетки [56]. На этапе взаимодействия с факторами роста существует возможность патологической трансформации Р-ЭФР — образования гетеродимера с рецепторами других представителей семейства ростовых факторов, приводящего к значительному усилению внутриклеточных сигнальных импульсов. В результате запускается целый каскад внутриклеточных процессов, инициирующих пролиферацию и ряд других биологических эффектов, ответственных за рост опухоли, в том числе включение антиапоптозных механизмов [143].
Состояние щитовидной железы у женщин с гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы
Гиперпластические процессы органов репродуктивной системы нередко сопровождаются патологией щитовидной железы, в связи с чем возникает вопрос о наличии патогенетической связи этих заболеваний. В исследовании, проведенным С. В. Рудневым, А. И. Волобуевым и соавт. в 2000 году [39], тиреоидная патология среди больных с доброкачественными опухолями и гиперпластическими процессами гениталий обнаружена у 57,4% женщин. В другом исследовании [16], показана высокая частота гиперплазии и гипофункции щитовидной железы у больных с доброкачественными опухолями половых органов и молочных желез (65,5%). По данным Г. М. Савельевой и В. Н. Серова [33], наблюдалось снижение уровня в крови йода, связанного с белком, у 1/3 больных с гиперплазией и опухолями эндометрия. А. Д. Рафибеков в 2003 году [31] выявил гиперпластические процессы эндометрия у 65% женщин с тиреоидной патологией, причем в 61,2% случаев на фоне гипотиреоза, и в 10,6% случаев функция щитовидной железы была повышена. В экспериментальной части работы автор показал, что у крыс, получавших мерказолил в течение 54-х дней из расчета 0,05 мг действующего вещества на 1 кг веса в сутки, была отмечена гипертрофия и гиперплазия эпителиальных структур органов репродуктивной системы с разрастанием коллагеновых волокон собственной соединительной ткани, слизистой и мышечной оболочек, с увеличением числа клеточных элементов. По другим данным [43], не было отмечено увеличения частоты тиреоидной патологии при гиперплазии эндометрия. 4. Роль половых стероидных гормонов и факторов роста в патогенезе заболеваний щитовидной железы
Опухоли щитовидной железы встречаются у женщин в три раза чаще, чем у мужчин [86]. Имеются сведения о том, что приём оральных контрацептивов ассоциирован с более высоким риском рака щитовидной железы, однако в ходе других эпидемиологических исследований эти данные не подтвердились [52, 112, 132]. Более высокий риск развития опухолей щитовидной железы также наблюдался у женщин, использующих эстроген-сод ержащие препараты для лечения гинекологических заболеваний [52]. Установлено, что как в опухолевых, так и в неизменённых клетках щитовидной железы имеются альфа и бета рецепторы к эстрогенам, андрогенам и прогестерону [58, 59, 81, 109, 118]. Процент клеток, содержащих альфа рецепторы к эстрогенам, был значительно выше в аденоматозном зобе, фолликулярной аденоме и карциноме щитовидной железы, чем в неизменённой ткани. В папиллярной карциноме альфа рецепторов к эстрогенам было больше у женщин в пременопаузальном возрасте, по сравнению с показателями у женщин постменопаузального возраста. Бета рецепторы к эстрогенам были выделены в фолликулярных и С -клетках щитовидной железы, однако изменений в содержании этого рецептора в зависимости от возраста и тиреоидной патологии выявлено не было [84]. Эстрогены способны регулировать экспрессию собственных рецепторов в ткани щитовидной железы. Выявлено повышение уровня альфа- рецепторов к эстрогенам в опухолевой и неизменённой ткани щитовидной железы после добавления эстрадиола, однако уровень бета- рецепторов в тех же клетках оставался неизменным [81]. Также имеются исследования, в которых рецепторы к эстрогенам в неизменённой ткани щитовидной железы выявлены не были [85]. В цитоплазме эпителиальных клеток щитовидной железы обнаружен основной фермент биосинтеза эстрогенов - ароматаза р450 [117], а также 17-Р гидроксистероид дегидрогеназы 1 и 2 типа, участвующие во взаимоконверсии эстрона и эстрадиола [84]. Установлено, что эстрогены стимулируют пролиферацию тиреоцитов, повышая уровень ТТГ в крови и количество рецепторов к нему в клетках щитовидной железы у крыс [128, 91]. Имеются также данные о стимулирующем влиянии эстрогенов на опухолевые и неизменённые клетки щитовидной железы независимо от уровня ТТГ в крови [60, 76]. Установлено, что под воздействием эстрадиола и прогестерона усиливается биосинтез и реабсорбция коллоида фолликулярными клетками щитовидной железы у свиней [74]. Выявлено, что эстрадиол повышает экспрессию циклинаБІ в ткани щитовидной железы, а также запускает митоген-активированный протеинкиназный каскад, играющий ключевую роль в пролиферации и дифференцировке клеток [81]. В некоторых работах изучалось взаимодействие тироксина и эстрадиола [131, 139]. Обнаружено в частности, что тироксин способен к активации эстрадиол-связывающего элемента в ядерном альфа-рецепторе и действует как синергист эстрадиола, индуцируя зависимую от митоген-активируемой протеи нкиназы (МАРК) пролиферацию [131]. Проведенные исследования позволяют включить щитовидную железу в число органов-мишеней половых гормонов. В работе А.Б. Логинова [26] установлено, что при беременности, сопровождающейся высоким уровнем плацентарных эстрогенов в крови, происходит увеличение объема щитовидной железы в среднем на 24,1% — 38,2%. Помимо гормонального влияния, важную роль в развитии и дифференцировке тиреоидной ткани играет система ростовых факторов. Тиреоциты способны к аутокринной продукции ИПФР I и связывающих его белков 1 и 3 типа (ИПФРСП 1 и 3) [123, 142]. Выявлено, что ИПФР I оказывает на ткань щитовидной железы стимулирующий эффект совместно с ТТГ и независимо от него [53, ПО, 136]. Кроме того, ИПФР I способен in vivo стимулировать функцию щитовидной железы [ПО]. С другой стороны, ИПФР I и ИПФРСП тип 3 были значительно снижены в крови при гипотиреозе, причем после компенсации функции щитовидной железы, их содержание в крови достоверно не изменялось [123]. ЭФР также присутствует как в нормальной ткани [123], так и в узлах щитовидной железы [92]. Рецепторы ЭФР обнаружены в цитоплазме и в ядрах клеток нормальной щитовидной железы и при диффузном токсическом зобе [115]. ЭФР, ИПФР Т и ТФР pi были обнаружены в гораздо меньшем количестве в узлах щитовидной железы, чем в окружающей неизменённой ткани, что может свидетельствовать против их участия в формировании зоба [92]. В раковых клетках щитовидной железы ТТГ, а также ИПФР I, ЭФР и ТФР Р индуцируют продукцию СЭФР [120, 133]. Исследования на морских свинках показали, что ТФР р 1 может участвовать в фиброзной трансформации ткани щитовидной железы при аутоиммунном тиреоидите [71].
Влияние половых гормонов, преимущественно эстрадиола, и системы ростовых факторов на развитие гиперпластических процессов органов репродуктивной системы и щитовидной железы широко обсуждается в современной литературе. Есть основания считать, что увеличение щитовидной железы у женщин может быть связано с относительным или абсолютным повышением уровня эстрадиола в крови, оказывающим как непосредственное прямое действие на пролиферацию тиреоидной ткани, так и опосредованно, путём взаимодействия с системой ростовых факторов - митогенов. Вопрос о функциональной активности щитовидной железы при гиперпластических процессах органов репродуктивной системы остается открытым и требует проведения дополнительных исследований.
Функция яичников у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы
Диагноз овуляторного цикла ставился на основании данных гормонального и ультразвукового обследования. Более чем у половины женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы была выявлена ановуляция, а у каждой пятой -недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла (НЛФ) (рис. 2).
Характеристика менструального цикла у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы представлена на рисунке 3. Среди женщин с ановуляцией, у 26 из 30 больных в структуре гиперпластических процессов органов репродуктивной системы была выявлена миома матки, у 11 - гиперплазия эндометрия, у двух женщин обнаружен аденомиоз, у 6 - наружный генитальный эндометриоз, у 28 из 30 женщин с ановуляцией выявлена фиброзно-кистозная мастопатия. У 9 женщин по данным ультразвукового исследования имелись фолликулярные кисты яичников. У двух больных с ановуляцией, сочетанием фиброзно-кистозной мастопатии и гиперплазии эндометрия диагностирован синдром поликистозных яичников. У всех 12 больных с недостаточностью лютеиновой фазы в структуре гиперпластических заболеваний была фиброзно-кистозная мастопатия, миома матки имелась у 10, аденомиоз — у 7 больных, наружный генитальный эндометриоз — у трёх женщин. Гиперплазия и полипы эндометрия не встречались у больных с недостаточностью лютеиновой фазы. У 7 из 12 женщин с недостаточностью лютеиновой фазы выявлено ожирение I степени, у 10 больных в анамнезе имелись воспалительные заболевания гениталий. Среди 12 женщин основной группы с овуляторными менструальными циклами, у 8 имелось сочетание миомы матки с фиброзно 50 кистозной мастопатией, у 6 женщин с - аденомиозом, у 4 больных была выявлена гиперплазия эндометрия в сочетании с аденомиозом. Достоверно (р 0,01) более высокие уровни эстрадиола в I фазу менструального цикла были обнаружены у женщин с наличием в структуре заболеваний аденомиоза (282,1+13,7 пмоль/л), миомы матки (275,5+8,9 пмоль/л) и фиброзно-кистозной мастопатии (269,5+8,0 моль/л), (табл. 7). В зависимости от характера менструального цикла, наиболее высокое содержание эстрадиола по сравнению с аналогичным показателем в группе контроля наблюдалось у женщин с ановуляцией - 298,2+11,7 пмоль/л (р 0,05), (табл. 8). Уровень прогестерона в крови больных основной группы с полноценным овуляторным циклом (43,8+5,6 нмоль/л) был сравним с показателем контрольной группы (45,1+4,9 нмоль/л, р 0,05). При недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла уровень прогестерона был более чем в два раза ниже (18,8+1,1 нмоль/л), чем у женщин с овуляторным циклом (43,8+5,6 нмоль/л, р 0,01) и в контрольной группе (45,1+4,9 нмоль/л, р 0,01).
У 22 женщин (40,7+7,0%) с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы имелись заболевания щитовидной железы. Диффузный нетоксический зоб I и II степени был выявлен у 6 больных (11,1+4,3%), диффузно-узловой нетоксический зоб I и II степени — также у 6 женщин основной группы (11,1+4,3%). Узловой зоб выявлен у 7 больных (13,0+4,6%), (рис. 4). По данным литературы, у молодых жительниц района лёгкого дефицита йода (возраст от 23 до 30 лет), увеличение щитовидной железы встречается у 24,2%, а узловые образования щитовидной железы выявляются значительно реже, чем в настоящем исследовании - у 3,8% женщин [45]. Диффузный и диффузно-узловой нетоксический зоб обнаружены у 4 из 9 (44,4+16,6%) женщин с наличием в структуре множественных гиперпластических процессов органов репродуктивной системы наружного генитального эндометриоза, у 10 из 46 (21,7+6,1%) женщин с миомой матки, у трёх из 15 (20,0+10,3%) больных с гиперплазией и полипами эндометрия и у 4 из 19 (21,0+9,3%) больных с аденомиозом. Частота диффузного и диффузно-узлового нетоксического зоба у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией составила 25,0+6,2% (12 из 48 больных). Узловые образования щитовидной железы были выявлены у двух из 9 (22,2+13,9%) женщин с наружным генитальным эндометриозом, у 5 из 46 (10,9+4,6%) больных с наличием в структуре заболеваний миомы матки, двух из 19 (10,5+7,0%) больных с аденомиозом и 5 из 48 (10,4+4,4%) женщин с фиброзно-кистозной мастопатией .
Частота диффузного, диффузно-узлового нетоксического зоба и узлового зоба у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы Среди всех 13 больных с узловыми образованиями в щитовидной железе, узлы более 1 см в диаметре (от 1,0 до 2,3 см) были обнаружены у 9 женщин. По результатам тонкоигольной аспирационной биопсии, коллоидный узел был выявлен у 7 больных, признаки хронического аутоиммунного тиреоидита обнаружены у одной женщины, фолликулярная опухоль обнаружена также у одной женщины и впоследствии гистологически верифицирована как фолликулярная аденома.
Средний объём щитовидной железы у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы и диффузным или диффузно-узловым увеличением щитовидной железы составил 20,2+4,4 см . Объём щитовидной железы у женщин основной группы с узловым зобом и аутоиммунным тиреоидитом существенно не различался и составил 12,4+1,4 см3 и 12,5+2,3 смЗ соответственно. У женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы и неувеличенной щитовидной железой средний объём щитовидной железы составил 10,1+0,5 см3, что несколько превышает соответствующий показатель у женщин контрольной группы - 9,8+0,8 см , (рис. 6). В целом, объём щитовидной железы у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы (12,6+0,6 см) оказался достоверно (р 0,05) больше объёма щитовидной железы у женщин контрольной группы (9,8+0,8 см ).
Содержание инсулиноподобного фактора роста I (ИПФР I), эпидермального фактора роста (ЭФР), трансформирующего фактора роста pi (ТФР pi) и сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) в крови женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы
Результаты определения уровня ростовых факторов в крови обследованных женщин представлены в таблицах 11 - 15. Имелось достоверное увеличение содержания сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) в крови женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы - 199,1+30,5 пг/мл по сравнению с данным показателем у здоровых женщин - 94,7+17,1 пг/мл (табл. 11). Различий в содержании ростовых факторов в структуре заболеваний органов репродуктивной системы обнаружено не было (табл. 12). При изучении прямой корреляции Пирсона выявлена обратная связь между величиной сосудистого эндотелиального фактора роста и прогестерона в крови женщин основной группы (табл. 13). Уровень СЭФР у женщин основной группы с неувеличенной щитовидной железой достоверно (р 0,05) выше соответствующего показателя в контрольной группе (табл. 14). При определении содержания ЭФР, ТФР (31 и СЭФР в различные фазы менструального цикла у женщин основной и контрольной групп достоверных различий выявлено не было, однако обнаружена тенденция к увеличению содержания в крови вышеуказанных ростовых факторов во вторую фазу менструального цикла (табл. 15).
Таким образом, в настоящем исследовании не удалось получить объективных данных, указывающих на связь увеличения щитовидной железы с содержанием эпидермального фактора роста, трансформирующего" фактора роста pi, сосудистого эндотелиального фактора роста и инсулиноподобного фактора роста І в крови обследованных женщин. Однако, сосудистый эндотелиальный фактор роста, являющийся основным фактором ангиогенеза, оказался значительно повышен в крови женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы, причём в обратной зависимости от уровня прогестерона.
Одним из центральных звеньев патогенеза гиперпластических процессов органов репродуктивной системы женщин является абсолютная или относительная гиперэстрогенемия [10], в связи с чем следует ожидать сочетание пролиферативных процессов органов малого таза и молочных желёз, что подтверждается данными литературы [9, 93]. В настоящем исследовании более чем у половины из 54-х женщин с сочетанием двух и более гиперпластических процессов органов репродуктивной системы была выявлена ановуляция, а у каждой пятой больной - недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла, при этом наиболее высокое содержание эстрадиола по сравнению с показателем в группе контроля наблюдалось у женщин с ановуляцией. Полученные результаты согласуются с данными литературы и подтверждают ведущую роль относительной или абсолютной гиперэстрогенемии в формировании гиперпластических процессов органов малого таза и молочных желёз у женщин.
Среди различных органов - мишеней репродуктивной системы, подверженных эстрогензависимой гиперплазии, по данным литературы [5, 12], молочные железы поражаются наиболее часто (до 60-95%) и, как правило, первыми манифестируют об этих расстройствах, что связано с анатомо-физиологическими особенностями их строения, характеризующимися преобладанием в структуре железистого компонента. Частота сочетания миомы матки и гиперпластических изменений эндометрия колеблется от 30,1% до 58% [9, 11]. Результаты настоящего исследования согласуются с данными литературы - фиброзно-кистозная мастопатия была выявлена у 88,9+4,3%, а гиперплазия и/или полипы эндометрия - у 27,8+6,1% женщин с сочетанием гиперпластических процессов органов репродуктивной системы. В последние годы значительная роль в формировании гиперпластических процессов органов репродуктивной системы отводится факторам роста - стимуляторам клеточной пролиферации. Наиболее изучены -инсулиноподобный фактор роста I (ИПФР I), эпидермальный фактор роста (ЭФР), трансформирующий фактор роста (31 (ТФР pi) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР). Многочисленные данные литературы указывают на возможное участие указанных ростовых факторов в развитии пролиферативных заболеваний органов малого таза и молочных желёз [27, 94, 143]. Кроме того, известно о взаимном стимулирующем влиянии некоторых факторов роста, в частности ЭФР и ИПФР I, и эстрадиола в_ клетках эндометрия, миометрия и молочных желёз [101, 114]. В настоящем исследовании уровни ИПФР I, ЭФР и ТФР Р1 в крови у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы не отличались от показателей у здоровых женщин. Содержание СЭФР у больных основной группы оказалось достоверно выше (199,1+30,5 пг/мл), чем в группе контроля (94,7+17,0 пг/мл, р 0,01), при этом была обнаружена обратная зависимость уровня сосудистого эндотелиального фактора роста от содержания прогестерона в крови женщин с гиперпластическими заболеваниями органов репродуктивной системы. Подобные результаты ранее в литературе не обсуждались, однако соотносятся с данными о повышении уровня СЭФР у женщин с синдромом поликистозных яичников [27]. СЭФР является мощным митогеном для эндотелиальных клеток, кроме того участвует в лимфоангиогенезе, иммуносупрессии и имеет антиапоптозную активность. На основании полученных результатов можно предположить, что повышение содержания в крови данного фактора роста при относительной или абсолютной гиперэстрогенемии играет определённую роль в формировании пролиферативных заболеваний органов малого таза и молочных желёз.
![Состояние молочных желез у женщин после 40 лет с нарушениями функции щитовидной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4610/193426.png "Состояние молочных желез у женщин после 40 лет с нарушениями функции щитовидной железы [Электронный ресурс] Ахмедова Шамалаханум Акаевна")
