Введение к работе
Особым этапом в жизни женщин репродуктивного возраста является беременность, характеризующаяся выраженными гормональными, метаболическими и гемодинамическими изменениями. Даже у практически здоровых женщин беременность становится «стресс-тестом» для сердечно-сосудистой системы, которая функционирует с повышенной нагрузкой. Это повышение нагрузки обусловлено усилением обмена веществ, увеличением массы циркулирующей крови, развитием маточно-плацентарного круга кровообращения, прогрессирующим нарастанием массы тела беременной, увеличением продукции ряда гормонов (Кошелева Н.Г. и др., 2002; Силиберто К.Ф. и др., 2006; Сокольникова И.В. и др., 2008; Williams D., 2003).
Нарушения в функционировании сердечно-сосудистой системы у беременных могут приводить к снижению компенсаторных функций плода, развитию хронической внутриутробной гипоксии и плацентарной недостаточности (Серов В.Н., 2005; Сидорова И.С. и др., 2006; Ткачева О.Н. и др., 2006; Логутова Л.С. и др., 2008; Мурашко Л.Е. и др., 2008). Одним из опасных проявлений нарушения функционирования сердечно-сосудистой системы при беременности является артериальная гипертензия, распространенность которой, по данным зарубежных авторов, среди беременных составляет 5-15% (Gifford R.W. et al., 2000), а частота встречаемости в разных регионах России колеблется от 5 до 30% (Макаров О.В. и др., 2006; Ткачева О.Н. и др., 2006). Беременные с артериальной гипертензией предрасположены к развитию таких осложнений как отслойка плаценты, ДВС-синдром, церебральные кровоизлияния, острая почечная недостаточность, эклампсия (Ткачева О.Н. и др., 2006).
К настоящему времени накоплено значительное число данных о влиянии различных генетических полиморфизмов на изменения функционирования сердечно-сосудистой системы у беременных (Savvidou M. et al., 2001; Chen M. et al., 2005; Xiangna T. et al., 2006; Procopciuc L. et al., 2007). Однако результаты исследований по поиску ассоциаций генетических маркеров с предрасположенностью к развитию патологических проявлений со стороны сердечно-сосудистой системы у беременных часто дают разные результаты в различных популяциях мира (Демин Г.С., 2008; Barden A.E. et al., 2001; Dudding T. et al., 2008; Sandrim V.C. et al., 2008; Zafarmand M.H. et al., 2008).
Клинико-генетические работы, посвященные молекулярно-генетическим аспектам изменений в функционировании сердечно-сосудистой системы при беременности, в России проведены лишь в отдельных популяциях, они достаточно фрагментарны и посвящены в основном рассмотрению роли генетических полиморфизмов ренин-ангиотензиновой системы в развитии гипертонии при преэклампсии (Малышева О.В. и др., 2003; Мозговая Е.В., 2003; Спиридонова М.Г. и др., 2007; Дёмин Г.С., 2008; Акулова Л.Ю., 2011). Роль полиморфных маркеров других генов вазоактивных гормонов в изменении характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при развитии беременности в нашей стране изучена крайне слабо.
Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (гос. контракт №02.740.11.0496 «Генетические факторы мультифакториальных заболеваний человека»).
Цель исследования: изучить взаимосвязи полиморфизмов генов вазоактивных гормонов с морфофункциональными показателями сердечно-сосудистой системы у женщин и их динамикой при развитии беременности.
Задачи исследования:
-
Оценить ассоциации полиморфизмов генов вазоактивных гормонов (+1837G/A ANP, S311C PON2, -344С/T CYP11B2, G460W ADD1, +46G/A ADRB2, G/A GNB3 (rs2301339), VNTR 4a/4b eNOS, -1903G/A CMA, K198N
ET-1, +6986G/A CYP3A5) с уровнем артериального давления у женщин вне беременности. -
Изучить роль молекулярно-генетических маркеров в изменении уровня артериального давления у беременных.
-
Рассмотреть влияние генетических полиморфизмов на эхокардиографические показатели у женщин вне беременности.
-
Проанализировать взаимосвязи генов вазоактивных гормонов с эхокардиографическими показателями у беременных.
-
Исследовать ассоциации генов-кандидатов с показателями центральной гемодинамики беременных и функционального состояния плода.
Научная новизна работы. Впервые изучены взаимосвязи генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов с уровнем артериального давления и эхокардиографическими показателями у женщин русской национальности, являющихся уроженками Центрального Черноземья РФ, и рассмотрена роль молекулярно-генетических маркеров в изменении характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при беременности.
Выявлены значимые ассоциации маркеров генов вазоактивных гормонов с эхокардиографическими показателями у небеременных женщин и отсутствие таковых у беременных. Установлены генетические полиморфизмы, ассоциированные с выраженной динамикой уровня артериального давления у женщин при развитии беременности, и маркеры повышенного уровня артериального давления в конце беременности. Впервые выявлены ассоциации показателей центральной гемодинамики у беременных и функционального состояния плода с полиморфизмами генов вазоактивных гормонов.
Научно-практическое значение. Результаты работы вносят вклад в развитие представлений о роли генов вазоактивных гормонов в изменении характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при развитии беременности. Генотип 311СС PON2, ассоциированный с повышенным уровнем диастолического и среднего артериального давления у небеременных женщин с повышенным индексом массы тела, может быть использован в качестве маркера по выявлению группы риска по развитию артериальной гипертензии. Генетические полиморфизмы 4a/4b eNOS, G460W ADD1, K198N ET-1, связанные с показателями артериального давления у беременных, могут быть использованы в работе женских консультаций и акушерско-гинекологических стационаров для выявления групп риска развития артериальной гипертензии к концу срока гестации. Для прогноза оценки функционального состояния плода рекомендуется использовать маркеры K198N ET-1 и G460W ADD1.
Положения, выносимые на защиту:
-
Генетический полиморфизм S311C PON2 ассоциирован с уровнем артериального давления у женщин с повышенным индексом массы тела.
-
Генетические детерминанты эхокардиографических показателей у небеременных женщин.
-
Показатели артериального давления у беременных связаны с молекулярно-генетическими маркерами.
-
Эхокардиографические характеристики беременных не ассоциированы с генами-кандидатами.
-
Полиморфные маркеры генов вазоактивных гормонов взаимосвязаны с показателями центральной гемодинамики беременных и функциональным состоянием плода.
Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: III Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2008), II Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2008), I Международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2008), 73-й Всероссийской научной конференции «Молодежная наука: от фундаментальной идеи до инновационных проектов» (Курск, 2008), Всероссийской школе-семинаре для студентов, аспирантов и молодых учёных «Нанобиотехнологии: проблемы и перспективы развития» (Белгород, 2009), III Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2009), IV Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2009), IX Окружной конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2009), V Съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Москва, 2009), Съезде кардиологов и терапевтов ЦФО России «Традиции, современность, будущее. Инновационные подходы в диагностике, лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний» (Тверь, 2009), Всероссийской конференции с международным участием «Охрана репродуктивного здоровья – будущее России» (Белгород, 2010), VI Съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Репродуктология: новые технологии, проблемы, перспективы» (Белгород, 2010), 105th anatomische Gesellschaft (Hamburg, 2010).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 6 в журналах из перечня ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, описание использованных материалов и методов, результаты и их обсуждение, а также выводы и список литературы. Материалы диссертации изложены на 175 страницах машинописного текста и содержат 43 таблицы и 17 рисунков. Библиографический указатель содержит 209 наименований, из которых 127 иностранных.
