Введение к работе
Актуальность проблемы. Изучение изменений функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин в период беременности и факторов их определяющих, является важной медицинской проблемой, так как беременность -одно из физиологических состояний, требующее долговременной и кардинальной перестройки многих функциональных систем в связи с необходимостью поддержания гомеостаза (Сокольникова И.В. и др., 2008). Изменения происходят, с одной стороны, вследствие повышения метаболических потребностей, вызванных плодом, плацентой и маткой, а с другой стороны -вследствие повышения уровня гормонов беременности, таких как прогестерон и эстрогены (Силиберто К. Ф. и др., 2006). Эти факторы обуславливают повышение нагрузки на сердечно-сосудистую систему женщины (Кошелева Н.Г. и др., 2002). Нарушения в функционировании сердечно-сосудистой системы у беременных могут приводить к снижению компенсаторных функций плода, развитию хронической внутриутробной гипоксии и плацентарной недостаточности (Серов В.Н., 2005; Сидорова И. С. и др., 2006; Логутова Л.С. и др., 2008; Мурашко Л. Е. и др., 2008).
К настоящему времени выявлены ассоциации различных генетических полиморфизмов с функционированием сердечно-сосудистой системы в норме и при разных заболеваниях (Moore N. et al., 2007; Торшин И.Ю. и др.,-2008; Чихладзе Н.М. и др., 2008; Яковлева Н.Ф. и др., 2008; Zafarmand М.Н.- et al., 2008; Ахадов Ш. В. и др., 2009; Itani Н. et al., 2009; Елисеева М. Р. и др., 2009). Среди этих генетических маркеров важное место отводится полиморфизмам генов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) (Companioni N. О. et al., 2007; Mondry A. et al., 2005; Макаров С. В. и др., 2007; Xu M.Q. et al., 2007; Закирова В. Б. и др., 2008; Сильвестрова Г.А. и др., 2008).
Изучению генетических основ изменения функционирования сердечнососудистой системы у беременных посвящен ряд работ (Bouba I. et al.V"2003; Levesque S. et al., 2004; Wang H.Y. et al., 2004; Kaur R. et al, 2005; Zafarmand M.H. et al., 2008). Однако, следует отметить, что большинство исследований по выявлению генов, ответственных за определенные нарушения в работе сердечнососудистой системы у беременных, проведены за рубежом (Seremak-Mrozikiewicz A. et al., 2001; Choi H. et al., 2004; Galao A.O. et al., 2004; Roberts C.B. et al., 2004; Mello G. et al., 2005). В России генетические факторы, влияющие на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у женщин в период беременности изучались лишь в популяциях Западно-Сибирского и Северо-Западного регионов России (Мозговая Е.В. и др., 2004; Спиридонова М.Г. и др., 2007; Демин Г. С, 2008). Следует также отметить, что работ, посвященных исследованию полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы у лиц женского пола крайне мало, особенно посвященных оценке их взаимосвязей с состоянием сердечно-сосудистой системы в период беременности, что диктует необходимость проведения данных исследований в Российской Федерации.
Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (гос. контракт №02.740.11.0496 «Генетические факторы мультифакториальных заболеваний человека»).
Цель и задачи исследования. Изучить взаимосвязи генетических полиморфизмов ренин-ангиотензиновой системы с уровнем артериального давления и эхокардиографическими показателями у женщин и их динамикой при развитии беременности.
В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:
1. Исследовать ассоциации полиморфных маркеров генов ренина (-4063
С/Т REN), ангиотензиногена (-6A/G AGT), ангиотензин-конвертирующего
фермента (1/D АСЕ), рецептора ангиотензина II 1-го типа (-1166 А/С ATIIR1) с
уровнем артериального давления у женщин.
-
Рассмотреть роль генетических полиморфизмов в динамике артериального давления у беременных.
-
Проанализировать влияние молекулярно-генетических маркеров на эхокардиографические показатели у женщин.
-
Изучить взаимосвязи генов-кандидатов с эхокардиографическими показателями у беременных.
-
Оценить показатели центральной гемодинамики беременных и функционального состояния плода в зависимости от полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы.
Научная новизна работы. Впервые изучена роль генетических
полиморфизмов ренин-ангиотензиновой системы (-4063 С/Т REN, -6 A/G AGT, I/D АСЕ, и -1166 А/С ATIIR1) в формировании уровня артериального давления и эхокардиографических показателей у женщин русской национальности, являющихся уроженками Центрального Черноземья РФ и рассмотрены взаимосвязи этих полиморфизмов с изменениями морфофункциональных характеристик сердечно-сосудистой системы в конце беременности.
Показаны ассоциации I/D полиморфизма гена ангиотензин-конвертирующего фермента со сниженной сократительной функцией миокарда левого желудочка у небеременных женщин.
Установлены взаимосвязи молекулярно-генетических маркеров с эхокардиографическими показателями у женщин вне беременности и отсутствие этих ассоциаций у беременных.
Определены генетические маркеры выраженной динамики артериального давления у женщин при развитии беременности и повышенного его уровня у женщин в конце беременности.
Впервые выявлены ассоциации функционального состояния плода с полиморфизмами генов ренин-ангиотензиновой системы.
Научно-практическое значение. Полученные результаты вносят вклад в расширение представлений о роли генетических полиморфизмов в изменении характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при беременности. Генетический полиморфизм I/D ангиотензин-конвертирующего фермента, связанный с повышенным уровнем диастолического и среднего артериального давления и снижением сократительной функции миокарда левого желудочка у женщин может быть использован для выделения группы риска по развитию артериальной гипертензии. Установленные молекулярно-генетические маркеры выраженной динамики показателей артериального давления у женщин при беременности могут применяться в практическом
акушерстве для выделения беременных группы риска по развитию преэклампсии.
Полиморфный маркер -1166 А/С ATIIR1 может использоваться при прогнозировании функционального состояния плода.
Положения, выносимые на зашиту:
-
Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы ассоциирован с уровнем артериального давления у женщин Центрально-Черноземного региона России.
-
Эхокардиографические показатели женщин взаимосвязаны с определенными молекулярно-генетическими маркерами.
-
Генетические полиморфизмы детерминируют динамику артериального давления у беременных.
-
Гены-кандидаты ренин-ангиотензиновой системы не ассоциированы с эхокардиографическими показателями у беременных.
-
Молекулярно-генетические маркеры взаимосвязаны с функциональным состоянием плода.
Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: Межрегиональной (с международным участием) научно-практической конференции «Социальная экология в изменяющейся России; проблемы и перспективы» (Белгород, 2007), VIII Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007), III Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2008), II международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2008), II международной конференции молодых ученых - медиков (Курск, 2008), I Международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2008), Всероссийской научной конференции «Молодежная наука: от фундаментальной идеи до инновационных проектов» (Курск, 2008), 43-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2009), 63-ей Итоговой научной конференции молодых ученых Ростовского государственного университета с международным участием, посвященная 70-летию СНО (MHO) (Ростов-на- Дону, 2009), III Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2009), 74-й Итоговой научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2009), IX Окружной конференции молодых ученых «Нгука и инновации XXI века» (Сургут, 2009), V Съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Москва, 2009), Съезде кардиологов и терапевтов ЦФО России «Традиции, современность, будущее. Инновационные подходы в диагностике, лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний» (Тверь, 2009), Всероссийской конференции с международным участием «Охрана репродуктивного здоровья .- будущее России» (Белгород, 2010), VI Съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 3 в журналах из перечня ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, описание использованных материалов и методов, результаты и их обсуждение, а также выводы, практические рекомендации и список литературы. Материалы диссертации изложены на 161 странице машинописного текста и содержат 35 таблиц и 20 рисунков. Библиографический указатель содержит 285 наименований, из которых 133 иностранных.
