Введение к работе
Актуальность проблемы. Заболевание шизофренией поражает около 1% населения, при этом начало заболевания приходится, как правило, на молодой возраст, что нарушает общественную, профессиональную активность пациента, накладывает значительное бремя на семью и общество. Этиология шизофрении до конца не выяснена. Условия окружающей среды, безусловно, вносят вклад в развитие шизофрении, но определяющим фактором является генетическая предрасположенность: шизофрения наследуется в более чем в 80% случаев, что характерно для наиболее высоко наследуемых многофакторных заболеваний (Cardno et al, 2000; Sullivan et al, 2003).
Многочисленные молекулярно-генетические исследования показали, что развитие психических заболеваний опосредовано межгенными и ген-средовыми взаимодействиями. К настоящему времени учеными из разных стран выявлено небольшое число генов, демонстрирующих более или менее доказанную связь с риском развития шизофрении (Steinberg et al., 2011; Williams et al., 2011; Peerbooms et al., 2012; Kang et al., 2012; Walton et al., 2013; Zhang et al. 2013; Hamshere et al, 2013; Kukshal et al, 2013; Ni et al, 2013).
Ответ на терапию нейролептиками у больных шизофренией неоднозначен.
Это свидетельствует о важном значении поиска факторов, предсказывающих
степень эффективности ответа на нейролептики и побочные эффекты в лечении
шизофрении, для оптимизации лечения (Nnadi, Malhotra, 2007). В результате
фармакогенетических исследований рядом зарубежных ученых
идентифицированы некоторые маркеры эффективности, переносимости и развития побочных эффектов при приеме нейролептиков (Cacabelos et al., 2011; Zhang et al., 2011).
Таким образом, молекулярно-генетическое исследование шизофрении, а также поиск генетических предикторов ответа на нейролептики имеет огромное значение для создания стратегии раннего выявления и своевременного медицинского и психосоциального вмешательства.
Цель работы - изучение генетических маркеров риска развития и эффективности терапии параноидной шизофрении в Республике Башкортостан. Задачи исследования: 1. Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных локусов гена, кодирующего КК2В-субъединипу глутаматного NMDA-рецептора (GRIN2B), гена, кодирующего субъединицу 2 каинатного рецептора глутамата (GRIK2), гена, регулирующего сигнальную активность G белка 2 типа (RGS2), гена, кодирующего GLUR2 субъединицу АМРА-рецептора глутамата (GRIA2) у больных параноидной шизофренией и индивидов контрольной группы.
-
Исследование полиморфных локусов, ассоциированных с шизофренией по данным полногеномных анализов и локализованных в областях 12р 13.33 (CACNA1C), 6р.22.1 (HIST1H2AG), 10q21 (ANK3), Зр21.1 (7Ш/), у больных параноидной шизофренией и индивидов контрольной группы.
-
Анализ ассоциации исследованных полиморфных локусов с развитием параноидной шизофрении с учетом этнической принадлежности и ответом на терапию препаратом «галоперидол».
-
Исследование межгенных взаимодействий, предрасполагающих к развитию параноидной шизофрении.
Научная новизна исследования. Впервые в этнических группах русских и татар из Республики Башкортостан охарактеризованы частоты генотипов и аллелей 22 полиморфных локусов 8 генов RGS2, GRIN2B, GRIK2, CACNA1C, HIST1H2AG, ANK3, ITIH4, GRIA2. Выявлены генетические маркеры повышенного и пониженного риска развития параноидной шизофрении (ПШ) в этнических группах русских и татар. Установлены модели межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов RGS2, ANK3, GRIK2 и GRIN2B у больных параноидной шизофренией русской этнической принадлежности. Определены фармакогенетические маркеры ответа на терапию галоперидолом и развития нейролептического паркинсонизма у больных ПШ, русских и татар.
Научно-практическая значимость работы. Результаты работы вносят вклад в общее представление о генетических основах предрасположенности к шизофрении и послужат шагом в понимании механизмов различной чувствительности к нейролептикам у больных шизофренией, в создании генетических предикторов ответа на нейролептики, повышении эффективности терапии и минимизации побочных эффектов, что, в конечном итоге, улучшит качество жизни больных шизофренией. Данные диссертационной работы могут послужить основой для разработки адекватных лечебно-профилактических мероприятий, а также могут быть использованы в преподавании спецкурсов по медицинской генетике на медицинских и биологических факультетах, на курсах повышения квалификации медицинских работников.
Апробация диссертации. Материалы диссертационной работы были представлены на ежегодных международных конференциях Европейского общества генетики человека (Нюрнберг, 2012; Париж 2013), международных конгрессах Европейской коллегии по нейропсихофармакологии (Париж, 2011; Вена, 2012), II Всероссийской школе-конференции молодых ученых по физико-химической биологии и биотехнологии «Биомика - наука XXI века» (Уфа, 2011).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК.
Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 146 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, выводов и библиографического списка, который включает 263 источников. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 48 рисунками.
Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному сотруднику лаборатории молекулярной генетики человека ИБГ УНЦ РАН, к.м.н. Гареевой А.Э. за неоценимую помощь в проведении совместных исследований, обсуждении и интерпретации полученных результатов.
