Введение к работе
Актуальность проблемы. Шизофрения - одно из наиболее тяжелых психических заболеваний, проявляющееся дезинтеграцией мышления, нарушениями эмоционально-волевых функций и поведения. Это заболевание характеризуется либо непрерывным течением, либо острыми приступами с различными периодами ремиссии между ними. Острые эпизоды шизофрении чаще всего протекают с позитивными симптомами: бредом, галлюцинациями, нарушениями мышления, изменениями настроения и кататоническими симптомами. У пациентов с хроническими формами заболевания развиваются негативные симптомы: отсутствие влечений и инициативы, социальная отгороженность и уплощение эмоциональной выразительности (Grebb J.A., 1989; Yakely J.W., 1996). Детская и подростковая шизофрения — это варианты шизофренического болезненного (эндогенного) процесса, развивающегося на фоне формирования мозговых структур, физиологических и психических функций, что определяет возрастной патоморфоз заболевания и особенности психического дефекта в виде дизонтогенеза (И.А. Козлова, 1999).
Психофармакология шизофрении начала широко внедряться в практику в 60-х годах. Нейролептические средства угнетают психомоторное возбуждение и снимают аффективную напряженность, подавляют чувство страха, ослабляют агрессивность, устраняют или ослабляют многие психопатологические симптомы - бред, галлюцинации, автоматизмы. Кроме того нейролептики уменьшают двигательную активность, способствуют развитию брадикинезии и понижению мышечного тонуса. (Объедков В.Г., 2002) Вместе с тем, при длительном применении типичных нейролептических препаратов появляются нарушения со стороны вегетативной, нейроэндокринной и сердечно-сосудистой систем, а также серьезные побочные эффекты, проявляющиеся в развитии экстрапирамидной симптоматики (Смулевич А.Б., 1983; Sommers А.А., 1985).
В связи вышесказанным, весьма актуальным и важным для оптимизации терапии пациентов детского и подросткового возраста с шизофренией является поиск биологических предикторов эффективности психотропной терапии, которые могут быть определены до начала лечения и взаимосвязаны с его эффективностью. В качестве таких показателей исследовались:
эластазоподобная активность (ЭПА), аитипротеолитическая активность (по функциональной активности аі- протеиназного ингибитора (а1-ПИ)), уровень аутоантител к фактору роста нервов (ААТ к ФРН) в сыворотке крови пациентов. Выбор этих показателей связан с тем, что ранее было показано, что они вовлечены в процесс развития и функционирования нервной системы (Smedly L.A., 1986; Levi-Montalcini R., 1987; Щербакова И.В., 2006).
Таким образом, основными направлениями настоящего исследования были: определение взаимосвязи между исходным уровнем изучаемых показателей и эффективностью проводимой терапии, а также оценка валидности (прогностической и диагностической значимости) тестов по определению этих показателей. При первичном врачебном осмотре (без каких-либо диагностических тестов), спропюзировать каким будет результат лечения пациента можно с вероятностью {априорная вероятность) не более 50%, т.е. отношение шанса положительного результата лечения к шансу отрицательного результата лечения равно 1:1 (50% : 50%). Мы приняли, что диагностический тест по определению исследуемых биохимических показателей (активности al-ПИ, ЭПА) будет считаться валидным, если он увеличивает это соотношение шансов не менее чем 3:1. Таким образом, апостериорная вероятность (постдиагностическая прогностичность) результативности лечения должна быть не менее 75%. В этом случае предложенные тесты позволят оптимизировать терапию, т.е. избежать избыточного приема психотропных препаратов и снизить побочные эффекты этого приема. Цель работы:
Проанализировать возможность использования ряда показателей врожденного и приобретенного иммунитета в качестве предикторов эффективности психотропной терапии шизофрении в детском и подростковом возрасте.
Задачи исследования:
1. Определить показатели, отражающие состояние врожденного (эластазоподобная и аитипротеолитическая активность сыворотки крови) и приобретенного иммунитета (уровень аутоантител к фактору роста нервов) у пациентов детского и подросткового возраста с шизофренией до и после лечения.
-
Разделить пациентов с шизофренией на подгруппы в зависимости от активности (уровня) иммунологического показателя до лечения и проанализировать их взаимосвязи с эффективностью проведенной психотропной терапии (по клиническим показателям).
-
Определить диагностическую и прогностическую значимость тестов но определению иммунологических показателей в качестве предикторов эффективности терапии пациентов детского и подросткового возраста с шизофренией.
Научная новизна.
Впервые показано, что эластазоподобная и антипротеолитическая активность сыворотки крови, определяемые до начала лечения у пациентов детского и подросткового возраста с шизофренией могут использоваться в качестве предикторов эффективности психотропной терапии.
Впервые проведена оценка прогностической значимости тестов по определению эластазоподобной и антипротеолитической активности сыворотки крови пациентов с шизофренией в каждой обследованной группе в соответствии с критериями доказательной медицины.
Практическая значимость. Полученные результаты имеют большое значение для дальнейшего развития в использовании методов доказательной медицины в разработке новых предикторов или диагностических маркеров психических и соматических заболеваний. Выявленная прогностическая роль исследуемых биохимических показателей врожденного иммунитета может быть использована практикующими психиатрами для оптимизации терапии пациентов с шизофренией, позволят избежать избыточного приема психотропных препаратов и снизить побочные неблагоприятные последствия этого приема. Положения, выносимые на защиту.
-
Высокая эластазоподобная и антипротеолитическая активность сыворотки крови пациентов детского и подросткового возраста являются патогенетическим звеном выраженного обострения шизофренического процесса.
-
Тесты по определению до начала лечения эластазоподобной и антипротеолитической активносги сыворотки крови у пациентов детского и подросткового возраста с обострением шизофренического процесса
являются прогностически и диагностически значимыми в соответствии с критериями доказательной медицины.
-
Пациент детского возраста с вероятностью 79%, 83% и 78% (апостериорная вероятность) будет резистентен к проводимой терапии, если у него до начала лечения тестом по совместному определению эластазоподобной и антипротеолитичсской активности сыворотки крови выявлены низкие или «нормальные» значения обоих или одного из этих показателей (ЭПА>или < 194,4 нмоль/мл-мин; al-ПИ > или <34,8 ИЕ/мл).
-
Пациент подросткового возраста с вероятностью 84% и 85% положительно ответит на проводимую терапию, если у него до начала лечения тестом по совместному определению эластазоподобной и антипротеолитической активности сыворотки крови выявлены высокие значения этих показателей (ЭПА>224нмоль/мл-мин; а1-ПИ>32 ИЕ/мл).
-
Пациент подросткового возраста с вероятностью 77% и 80% (апостериорная вероятность) будет резистентен к проводимой терапии, если у него до начала лечения тестом по совместному определению эластазоподобной и антипротеолитической активности сыворотки крови выявлены низкие или «нормальные» значения обоих или одного из этих показателей.
Апробация диссертации состоялась 07 сентября 2011 года на совместном
заседании лаборатории клинической генетики, лаборатории клинической
биохимии, лаборатории молекулярной биохимии, лаборатории
патофизиологии, лаборатории нейрохимии и сотрудников клинических отделов
Научного центра психического здоровья РАМН, а также 21 октября 2011 года
на заседании кафедры биохимии Медицинского факультета РУДН. Основные
положения диссертации доложены и обсуждены на Общероссийской
конференции «Взаимодействие специалистов в оказании помощи при
психических расстройствах» (Москва, 27-30 октября 2009г.), 5-ой
Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 1-4 июня 2010г.). Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы лаборатории молекулярной биохимии НЦПЗ РАМН по теме: «Иммунологические предикторы эффективности психотропной терапии при
шизофрении, а также клинического выхода при психическом дизонтогенезе» (2008-2010г.г.) (№ Государственной регистрации 01.20.08.02030). Публикации и внедрение результатов работы.
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации. Результаты диссертационного исследования используются в работе отдела по изучению проблем детской психиатрии с группой исследования детского аутизма НЦПЗ РАМН.
Объем її структура диссертации. Диссертация изложена на 114 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав с изложением результатов, обсуждения полученных результатов работы, выводов и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 11 рисунками. Библиографический указатель содержит 161 литературных источников, из них 55 отечественных и 106 иностранных.
