Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное представление о поздних эффектах противоопухолевой терапии у больных гемобластозами в клинико- гематологической ремиссии (обзор литературы) 10
1.1. Современная терапевтическая тактика и выживаемость больных гемобластозами 10
1.2. Поздние эффекты противоопухолевой терапии гемобластозов по органам и системам 16
1.2.1. Поздние гепатотоксические эффекты противоопухолевой терапии гемобластозов 16
1.2.2. Поздняя кардиореспираторная токсичность противоопухолевой терапии гемобластозов 19
1.2.3. Поздние проявления нефротоксичности при проведении противоопухолевой терапии гемобластозов 23
1.2.4. Состояние иммунной системы в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии у больных гемобластозами 26
1.2.5. Состояние системы гемостаза в отдаленном периоде клинико гематологической ремиссии у больных гемобластозами 30
Глава 2. Материалы и методы исследования 32
2.1.Клиническая характеристика больных 32
2.2.Методы исследования 37
2.3. Статистическая обработка результатов исследований 39
Глава 3. Характеристика состояния органов и систему реципиентов аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в различные сроки посттрансплантационного периода 41
3.1.Структура осложнений в разные сроки отдаленного [Введите текст]
посттрансплантационнного периода 43
3.2. Клинические особенности осложнений высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в разные сроки отдаленного посттрансплантационнного периода 47
Заключение 84
Выводы 95
Практические рекомендации 97
Список сокращений 99
Список литературы
- Поздние гепатотоксические эффекты противоопухолевой терапии гемобластозов
- Состояние иммунной системы в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии у больных гемобластозами
- Статистическая обработка результатов исследований
- Клинические особенности осложнений высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в разные сроки отдаленного посттрансплантационнного периода
Поздние гепатотоксические эффекты противоопухолевой терапии гемобластозов
Средства противоопухолевой терапии занимают лидирующие позиции по частоте и тяжести вызываемых ими гепатотоксических реакций, поскольку печень является одним из основных звеньев биотрансформации цитостатиков. Частота гепатотоксичности (ГТ) при проведении химиотерапии варьирует от 14,3 до 100% [20, 24, 25, 80, 106, 120]. Подобные колебания обусловлены различными механизмами действия цитостатических агентов, а также зависят от оценочных критериев и методов выявления ГТ [26].
Предрасполагающими факторами лекарственной ГТ являются: генетически детерминированые индивидуальные особенности метаболизма, пожилой возраст, хроническое злоупотребление алкоголем, взаимодействие одновременно применяемых лекарств, доза и длительность приема препарата, предшествующая лекарственная терапия. Риск лекарственного поражения печени возрастает при наличии хронического диффузного заболевания этого органа любой этиологии [5, 69].
Ведущим механизмом лекарственно-индуцированного повреждения печени является дозозависимое прямое токсическое действие препарата и его метаболитов на гепатоциты, с последующим их некрозом, нарушением обмена билирубина, дилатацией синусоидов или веноокклюзией [55]. Основную роль в метаболизме лекарственных веществ играют печеночные монооксигеназы, одновременно осуществляющие активирующую и детоксикационную функции. Важное место в развитии цитостатического поражения названного органа [Введите текст] занимает активация процессов свободного перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантной защиты и повышение активности лизосомальных ферментов [26,80,106]. Разнообразные гепатотоксические реакции регистрируются при использовании алкилирующих агентов (бусульфан, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, мелфалан), антиметаболитов (фторурацил, меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин), производных нитрозомочевины (кармустин, ломустин), противоопухолевых антибиотиков (доксорубицин, блеомицин, митомицин, дактиномицин, митоксантрон) и винкаалколоидов [21, 54, 79]. Известно, что при соблюдении режимов введения цитостатиков токсическое действие ограничивается повышением уровня трансаминаз, в отдельных случаях гипербилирубинемией. Необратимые изменения печени у больных с ранее неповрежденной ее структурой не наблюдаются. Известно также, что у пациентов с гемобластозами, инфицированных гепатотропными вирусами, чаще отмечалась тяжелая гепатотоксичность, более продолжительная по времени в сравнении с неинфицированными больными, у которых она наблюдалась в основном на первых этапах терапии.
Помимо токсического действия цитостатических препаратов, поражению печени способствуют: наличие синдрома эндотоксикоза, развивающегося в результате опухолевой интоксикации; присоединившиеся бактериальные и вирусные инфекции, требующие назначения гепатотоксичных антибактериальных, противогрибковых и противовирусных средств; лизис опухолевой ткани в ответ на введение противоопухолевых препаратов; иммуносупрессия, недостаток определенных фармаконутриентов при полном парентеральном питании [24, 26, 69, 106].
Необходимо отдельно отметить роль вирусной инфекции в развитии патологических изменений печени. По данным Т.Ц. Гармаевой [9, 10], частота положительных тестов при выявлении специфических маркеров вирусов гепатитов В и С у больных с заболеваниями системы крови за время стационарного лечения увеличивается относительно инфицирования вирусом [Введите текст]
гепатита В (ВГВ) в 3,5 раза, вирусом гепатита С (ВГС) - в 2,7 раза, коинфицирования – в 7 раз. Несмотря на высокую инфицированность, вирусные гепатиты у гематологических больных в 75% случаев протекают в субклинической или клинически проявляющейся безжелтушной форме. Наряду с этим, серологические маркеры ВГВ и ВГС выявляются у ряда больных лишь спустя несколько месяцев или даже лет после окончания полихимиотерапии, что обусловлено низкой чувствительностью скринирующих методов обследования, а также глубокой иммуносупрессией в результате воздействия цитостатической терапии.
Актуальную проблему для гематологов и инфекционистов представляет и вирусная реактивация у инфицированных пациентов. Известно несколько факторов риска, ассоциированных с реактивацией ВГВ, в их числе повышение активности АЛТ и высокая вирусная нагрузка (более 3106копий/мл) до начала химиотерапии, а также продолжительность цитостатического воздействия [99]. Показано, что у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями риск реактивации ВГВ-инфекции в процессе специфической терапии приближается к 80%, усугубляя явления гепатотоксичности [9, 10, 56]. Необходимо отметить, что вопросы профилактики реактивации и лечения вирусных гепатитов у иммунокомпрометированных больных на этапах программной терапии остаются до конца нерешенными и требуют проведения дополнительных исследований [128].
Для оценки поражения печени разработано несколько скрининговых систем. С целью унификации в настоящее время используются критерии гепатотоксичности шкалы Национального института изучения рака, США (NCI Common Toxicity Criteria, Version 2.0).
Однако вопросы, касающиеся оценки функционального состояния печени в отдаленном периоде после окончания ВХТ, в литературе освещены мало. В настоящее время хорошо изучены непосредственные эффекты, наблюдаемые при использовании цитостатиков в стандартных дозах, а отдаленные последствия химиотерапии, в том числе высокодозной, представлены [Введите текст] единичными публикациями [28, 61, 71].
Наряду с этим, до настоящего времени нет четких критериев клинической, лабораторной и морфологической диагностики лекарственных поражений печени, отсутствует единая классификация, стандарты лечения. Систематизированные данные о гепатотоксичности химиотерапии в литературе отсутствуют, наиболее полно освещены непосредственные токсические воздействия, наблюдаемые при использовании цитостатиков в стандартных дозах, интерес к отдаленным последствиям химиотерапии, в том числе высокодозной, появился в последнее десятилетие [28, 71, 107]. При этом данные о последствиях химиотерапевтического действия на печень неоднозначны. Так, одни авторы считают, что цитостатики чаще просто усугубляют дегенерацию уже пораженной ткани печени, а гепатотоксические осложнения быстро регрессируют. С другой стороны, имеется мнение, что последствия ПХТ наблюдаются в течение длительного времени и обусловлены паренхиматозным компонентом. В связи с этим представляется актуальным изучение функционального состояния печени у реципиентов аутоТГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде.
Состояние иммунной системы в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии у больных гемобластозами
Развитие глубокой лейкопении и тяжелых иммунодефицитных состояний после ТГСК приводят к появлению инфекционных осложнений различной этиологии, возникающих практически у всех пациентов на том или ином этапе посттрансплантационного периода. В связи с этим в процессе режима кондиционирования у реципиентов проводилась профилактика бактериальных (фторхинолоны), протозойных (триметоприм-сульфометоксазол), вирусных (ацикловир), грибковых (флюконазол) инфекций. При появлении лихорадки выше 38С назначали внутривенно антибактериальные препараты I линии -сочетание амикацина (15 мг/кг в сутки, с целью уменьшения нефротоксичности препарат вводили 1 раз в сутки в виде часовой инфузии) с цефепимом (по 2 г 2 раза в сутки). Модификацию антибактериальной терапии проводили в соответствии с результатами бактериологических исследований. Если последние оказывались неинформативными, при сохраняющейся лихорадке и высоком риске развития грамположительной резистентной инфекции к терапии добавляли ванкомицин, следующим этапом была отмена антибиотиков I линии и назначение карбапенемов (имипенема или меропенема), кроме того, решался вопрос о начале терапии противогрибковыми средствами, а также назначении Г-КСФ. В качестве эмпирической терапии применяли амфотерицин В, каспофунгин, вориконазол. Флюконазол использовался, если пациент не получал препарат ранее в качестве профилактики. Лечение вирусных инфекций [Введите текст] проводили путем введения ацикловира в/в в дозе 250 мг/м 3 раза в день. При ЦМВ-инфекции назначали ганцикловир в дозе 10 мг/кг/сут. Эффективность антибактериальной терапии оценивали по стойкому снижению температуры тела ниже 37,5С, улучшению клинического состояния больного, регрессии очагов инфекции. Критериями отмены антимикробных препаратов служили: отсутствие лихорадки в течение 5 дней, количество гранулоцитов в гемограмме выше 0,5 х109/л, невыявление очага инфекции, отрицательные результаты микробиологических исследований. При развитии выраженного мукозита на фоне агранулоцитоза больным проводилось полное парентеральное питание из расчета 30-35 ккал/кг веса.
Функциональное состояние органов и систем оценивали перед проведением ВХТ с аутоТГСК и после ее окончания каждые три месяца, в последствии, учитывая отсутствие достоверных отличий между исследуемыми параметрами через 3 и 6, 9 и 12, 18 и 24 месяца в исследование были включены 3 временных промежутка - 6, 12 и 24 мес.после окончания лечения. Указанные сроки в трансплантологии считают поздней фазой посттрансплантационного периода. На основании клинико-лабораторного и инструментального обследования изучали распространенность основных синдромов поражения печени: цитолиза, проявляющегося повышением АЛТ и АСТ с определением коэффициента Де Ритиса (соотношение АЛТ/АСТ) при выявлении отклонений вышеуказанных показателей от нормы; холестаза, характеризующегося повышением активности щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), гипербилирубинемией за счет прямой фракции, гиперхолестеринемией; а также печеночно-клеточной недостаточности, выражающейся гипоальбуминемией, гипопротеинемией, Исследования выполнялись на биохимическом анализаторе Hitachi 902. Определение маркеров вирусов гепатита В и С, ЦМВ проводили методом ИФА с использованием коммерческих тест-систем производства ЗАО "Вектор-Бест" и [Введите текст] методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с применением наборов реагентов НПФ «Литех». Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства проводили на аппарате HitachieUB 6500. Для оценки состояния кардиореспираторной системы использовались доступные высокоинформативные методики. Нарушения процессов возбудимости, автоматизма, проводящей системы сердца, а также выявление очаговых и обменных поражений миокарда проводилось методом электрокардиографии (ЭКГ). При проведении эхокардиографического исследования определяли однородность миокарда, его сократительную способность, признаки нарушения диастолической функции, дилатацию полостей и гипертрофию сердечной мышцы. Для оценки состояния респираторной системы на спирографе Эльф-Ласпек исследовали функцию внешнего дыхания, проводили R-графию легких в прямой проекции, при наличии показаний выполняли компьютерную томографию. О функциональном состоянии мочевыделительной системы судили по показателям мочевины и креатинина, общему анализу мочи; скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по формуле Кокрофта-Голта (Cockroft-Gault) СКФ (мл/мин) = (140- возраст х вес (кг) х 88) / креатинин (мкмоль/л) х 72 (для женщин - х 0,85), при выявлении снижения уровня удельного веса мочи проводили исследование мочи по Зимницкому. Состояние коагуляционного гемостаза оценивали на основании скрининговых тестов: определяли протромбиновый индекс (ПИ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), выраженное в индексе, концентрацию фибриногена с использованием стандартного набора реактивов на коагулометре Start-4, функциональную активность тромбоцитов определяли по методу G. Born с помощью агрегометра АР 2110 (“Solar”, РБ), с целью проведения полной интегральной оценки состояния гемостаза выполняли тромбоэластографию (ТЭГ) на анализаторе ТЭГ-5000 (“Haemoscope”).
Иммунологические исследования включали оценку гуморального и клеточного звеньев иммунной системы, а также факторов неспецифической [Введите текст] защиты организма. С помощью проточного цитофлюориметра определяли субпопуляционный состав лимфоцитов крови. Содержание сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgА, IgМ) исследовали иммуноферментным методом. Для изучения неспецифической резистентности проводили следующие исследования: методом проточной цитофлюорометрии определяли количество NK-клеток,функцию нейтрофилов оценивали по спонтанному НСТ-тесту и их фагоцитарной активности. Концентрацию сывороточных бета-лизинов и лизоцима измеряли ускоренным фотонефелометрическим методом, основанным на регистрации степени лизиса В.Subtilis при исследовании бета-лизинов и M.Lysodeicticus при определении лизоцима. Комплементарную активность сыворотки крови оценивали микрометодом по 100% гемолизу эритроцитов барана, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) – методом осаждения полиэтиленгликолем.
Комплексное обследование и проспективное наблюдение пациентов проводилось в условиях консультативной поликлиники и на базе гематологических отделений ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России» (директор к.м.н. И.В.Парамонов), ряд исследований выполнялось в отделениях функциональной диагностики ЛПУ города Кирова. Учитывая однотипность выявленных изменений, все пациенты проанализированы в одной группе.
Группу сравнения составили 30 больных гемобластозами, обследованных в аналогичные периоды клинико-гематологической ремиссии после окончания программной химиотерапии без проведения аутоТГСК, и 300 доноров станции переливания крови института (главный врач В.К. Куноф).
Статистическая обработка результатов исследований
Изучена распространенность и выраженность симптомов и синдромов различных осложнений у реципиентов аутоТГСК в отдаленный посттрансплантационный период. Клинико-функциональное состояние гепатобилиарной системы оценено у 68 реципиентов аутоТГСК (1 группа) и 30 пациентов, получивших только ВХТ (2 группа). Изучали распространенность основных синдромов поражения печени: цитолиза, холестаза, печеночно-клеточной недостаточности. Наряду с этим, в крови определяли маркеры вирусов гепатитов В и С, ЦМВ. Для оценки поражения печени использовали критерии гепатотоксичности шкалы Национального института изучения рака, США (NCI Common Toxicity Criteria, Version 2.0).
При обследовании реципиентов аутоТГСК до начала ВХТ маркеры HBV, HCV и ЦМВ выявлены у 14 (20,6%) больных, из них 9 имели хотя бы один серологический маркер вирусной инфекции. У 5 диагноз хронического вирусного гепатита В и/или С был уже установлен к моменту проведения аутоТГСК, в том числе коинфицирование гепатитами В и С наблюдалось у 3 (60%) пациентов.
В отдаленном посттрансплантационном периоде больные предъявляли многочисленные жалобы. Боли и тяжесть в правом подреберье отмечали 22 (38,6%), снижение аппетита - 8 (11,8%), горечь во рту - 4 (5,9%), тошноту - 5 (7,4%), слабость и повышенную утомляемость - 15 (22,1%), зуд кожи - 7 (10,3%) обследованных.
При изучении частоты и степени тяжести синдромов поражения печени у реципиентов аутоТГСК в отдаленном периоде отмечено, что в первые 6 месяцев наблюдения количество больных с наличием цитолиза и холестаза достоверно увеличилось по сравнению с исходными данными ( = 4,4, р = 0,03 и = 3,6, р = 0,041 соответственно). Среди пациентов, имеющих вышеуказанные отклонения 80% составили лица, имеющие маркеры возбудителей вирусных гепатитов В и С. Необходимо отметить, что число обследованных с признаками репликации вируса гепатита В осталось на прежнем уровне, а вируса гепатита С - увеличилось незначительно. Это позволяет предположить, что рост частоты выявления названных синдромов связан не столько с реактивацией вирусной инфекции, сколько с проявлениями гепатотоксичности, а также, вероятно, с иммуноопосредованным цитолизом на фоне восстановления иммунитета у реципиентов аутоТГСК. У остальных пациентов (20%) на основании анамнестических данных и ультразвукового исследования установлен хронический калькулезный холецистит. Исследования в динамике показали снижение частоты встречаемости указанных синдромов с течением времени (рисунок 5).
Реципиентов аутоТГСК исходно разделили на группы: А (с отсутствием маркеров вирусных гепатитов) и В (с наличием маркеров вирусных гепатитов). Отмечено, что в группе А частота выявления синдрома цитолиза в отдаленном посттрансплантационном периоде не превышала 4,5%. При этом выраженность гиперферментемии, согласно шкале токсичности, соответствовала 1 степени. Максимальные значения АЛТ и АСТ отмечались через 6 мес. после окончания терапии и составили 51±11,2 ед/л и 46,01±5,6 ед/л соответственно, достигая [Введите текст] нормальных величин к 12 мес. наблюдения. Уровни трансаминаз статистически не отличались от исходных данных и нормы.
Достоверно чаще, чем в группе А, синдром цитолиза встречалсяу реципиентов аутоТГСК группы В (рисунок 6). Рисунок 6. Динамика выявления синдрома цитолиза у реципиентов аутоТГСК. Через 6 месяцев он выявлялся в 61,5% случаев (=18,7; р 0,0001) и в 38,5% (=10,8; р=0,001) через 12 месяцев. До начала ВХТ цитолиз отмечен в 21,4% наблюдений (=4,4; р 0,05). Коэффициент Де Ритиса (АсАТ/АлАТ, N=1,33±0,42 или 0,91-1,75) находился в пределах от 0,4 до 0,75. Необходимо отметить, что если до ВХТ уровни АлАТ и АсАТ у больных группы В не превышали 1-2 ст. по шкале CTC-NCIС, то через 6 месяцев после аутоТГСК 3-4 степень цитолиза выявлена у половины пациентов. Через 12 месяцев выраженность гиперферментемии не превышала 2 степени, через 24 месяца уровни АлАТ и АсАТ соответствовали 1 степени цитолиза у трети больных.
Уровни трансаминаз у реципиентов группы В в динамике посттрансплантационного периода представлены в таблице 3.
В группе В до начала ВХТ холестаз выявляли в 14,3% случаев, через 6 месяцев после окончания химиотерапии отклонения наблюдали у 53,8% больных, что достоверно выше, чем до ВХТ ( = 3,5; р = 0,04). Количество пациентов с признаками холестаза значимо превышало таковое в группе реципиентов аутоТГСК, имевших маркеры вирусных гепатитов в течение всего периода наблюдения: так, через 12 месяцев изменения выявлялись у 23,1% и через 24 месяца - у 22,8% больных(р 0,05). Уровни билирубина в группе А в отдаленном периоде не отличались от исходных данных и нормы. В группе В показатели билирубинемии через 6 месяцев после окончания терапии значительно превысили таковые до ВХТ и в группе А. Они составили соответственно 23,7 [5,9; 35,8] ммоль/л против 9,4 [7,8; 22,4] и 11,8 [4,7; 21,5] ммоль/л (р 0,05). Содержание ГГТП через 6 и 12 мес. после окончания терапии [Введите текст]
в группах также достоверно отличалось (р 0,05). Так, спустя 6 месяцев у реципиентов аутоТГСК групп А и В показатели ГГТП составили соответственно 32 [4; 107] ед/л и 105 [20;491] ед/л, а через 12 месяцев - 19,5 [12; 41] и 80,5 [20; 490] ед./л. Исходные значения щелочной фосфатазы превышали норму в обеих группах, через 6, 12 и 24 месяцев они оставались повышенными. Статистически значимых отличий содержания общего холестерина до начала ВХТ и отдаленном периоде ни в одной из групп выявлено не было.
Лабораторные признаки печеночно-клеточной недостаточности перед аутоТГСК выявлены в 7,4% случаев. Уровни МНО в обеих группах не отличались от нормальных и варьировали в пределах 1-1,19. Гипопротеинемия с гипоальбуминемией отмечена у 5,6% пациентов группы А до начала ВХТ и сохранялась у 4,5% в первые 6 месяцев после окончания химиотерапии. В группе В процент больных с наличием гипоальбуминемии оставался примерно на одном уровне до аутоТГСК, через 6 и 24 месяца наблюдения соответственно 11,4, 15,4 и 11,1. Степень гипоальбуминемии статистически не отличалась от исходных показателей и между обеими группами.
У пациентов, не получивших аутоТГСК, частота выявления синдромов поражения печени статистически не отличалась от таковой у реципиентов аутоТГСК. Однако, через 6 месяцев после окончания химиотерапии у больных с наличием маркеров вирусных гепатитов активность ферментов печени была повышена в 10% случаев, что достоверно ниже, чем у реципиентов аутоТГСК -61,5% (= 4,3 р = 0,037). В то же время у последних достоверно чаще выявлялся синдром холестаза - 53,8 % против 5% (р 0,05) (рисунок 8).
Клинические особенности осложнений высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в разные сроки отдаленного посттрансплантационнного периода
Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является одним из эффективных методов терапии больных с различными формами гемобластозов как у взрослых, так и у детей. Эффективность метода обусловлена интенсификацией режимов химиотерапии, направленных на преодоление лекарственной резистентности, что способствует значительному увеличению бессобытийной и общей выживаемости больных ГБ. Вместе с тем, в периоде длительной ремиссии у пациентов выявляются различные осложнения, обозначаемые в онкогематологической практике как поздние эффекты противоопухолевого лечения, клинико-морфологическая сущность которых определяется повреждением структуры и функции различных органов и систем. Это существенно ухудшает качество жизни пациентов, которое в онкогематологии рассматривается как не менее значимый критерий эффективности лечения, чем традиционная общая и безрецидивная выживаемость. Своевременная диагностика и коррекция подобных осложнений является актуальной проблемой в системе реабилитации данного контингента пациентов.
Большой научно-практический интерес к изучению функциональных нарушений органов и систем реципиентов ГСК, обусловлен тем, что исследуемая популяция больных представлена преимущественно лицами молодого, трудоспособного возраста, не отягощенными «возрастной» патологией, и является перспективной по показателям выживаемости и продолжительности жизни. Систематизированные сведения о частоте возникновения, степени выраженности, обратимости изменений, обусловленных отсроченной токсичностью ВХТ и ТГСК, отсутствуют, что требует углубленного исследования с целью разработки методов диагностики органной недостаточности и системы этапной реабилитации больных, определения степени риска летальности от причин, не связанных с основным заболеванием. Объектом исследования стали 117 больных гемобластозами в состоянии клинико-гематологической ремиссии, в том числе 87 реципиентов аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в возрасте от 18 до 61 года (медиана 39 лет) и 30 пациентов, получивших ВХТ без аутоТГСК в динамике после окончания химиотерапии, 300 доноров крови и ее компонентов. Среди реципиентов аутоТГСК было 55 мужчин и 32 женщины. Распределение больных по нозологическим формам следующее: лимфома Ходжкина 2-4 стадии - 25 пациентов, острый лейкоз - 24, из них миелобластный- 20, лимфобластный - 4, неходжкинская лимфома 4 стадии - 12 человек, множественная миелома - 26. Продолжительность ремиссии составила от 4 мес. до 15 лет (медиана 22 мес.). Диагноз заболевания устанавливали на основании данных гемограммы, миелограммы, гистологических, цитохимических, иммунофенотипических, цитогенетических исследований в соответствии с критериями FAB и ВОЗ. Перед ТГСК пациенты получили от 6 до 14 курсов индукционной химиотерапии. На момент проведения аутоТГСК в состоянии полной ремиссии находилось 46 пациентов (52,9%), причем из них во второй полной ремиссии -18 человек (39,1%), в частичной ремиссии — 41 пациент (47,1%), из них 7 (17,1%) - в частичной ремиссии 2. Среди больных множественной миеломой 5 (26,3%) находились в очень хорошей частичной ремиссии. Индекс Карновского у реципиентов на момент аутоТГСК составлял не менее 70%. Противопоказаниями для проведения трансплантации ГСК считали: острый период заболевания, возраст старше 70 лет, общесоматический статус по шкале ECOG более 2 баллов, дыхательную недостаточность (ЧДД более 26-28/мин, артериальная гипоксемия 80 mm Hg), почечную недостаточность (клиренс креатинина меньше 30 мл/мин), нарушения функции печени (уровень сывороточного билирубина более 1,5 норм, АлАТ и АсАТ более 3 норм, протромбиновый индекс менее 70%), HIV-инфекцию, неконтролируемые прочие инфекции, тяжелые психические нарушения (бред, выраженный депрессивный синдром и другие проявления продуктивной симптоматики), беременность и лактацию, физическую несостоятельность, требующую постоянного ухода, кахексию (уровень общего белка ниже 35г/л), декомпенсированный сахарный диабет (уровень гликемии выше 15 ммоль/л), угрожающие жизни кровотечения (легочные, желудочно-кишечные, маточные, кровоизлияние в головной мозг), сердечную недостаточность III-IV стадии.
Выбор режима кондиционирования зависел от стадии, этапа заболевания, возраста и общего соматического состояния реципиента. В качестве предтрансплантационной подготовки применяли как классические миелоаблативные и немиелоаблативные режимы высокодозной химиотерапии, так и их сочетания с моноклональными антителами и ингибиторами протеосом, что зависело от нозологической формы: мелфалан 200 мг/м (Mel)±бортезомиб 1мг/м2, кармустин 300 мг/м2 + этопозид 800 мг/м2 + цитозар 1600 мг/м2 + мелфалан 140 мг/м2(BEAM)± ритуксимаб 375 мг/м2, кармустин 300 мг/м2 + вепезид 1200 мг/м2 + циклофосфамид 6 г/м2 (CVB)± ритуксимаб 375 мг/м2, ифосфамид 16 г/м2 + карбоплатин 1800 мг/м2 + этопозид 1500 мг/м 2± ритуксимаб 375 мг/м2, бусульфан 16 мг/кг +циклофосфамид 120 мг/кг (Bu+Cph), бусульфан 16 мг/кг+ мелфалан 140 мг/м (Bu + Mel), тиотепа 60мг/кг + циклофосфамид 120 мг/кг (Thiotepa + Cph). Режимы кондиционирования сопровождались стандартной гидратацией организма больного с целью снижения токсического воздействия цитостатических агентов. Миелоаблативные режимы проведены 13 пациентам (14,9%), немиелоаблативные – 74 (85,1%). Источником ГСК служили: костный мозг в 17 (19,5%) случаях, периферическая кровь у 66 (75,9%) пациентов и сочетание ГСК КМ и ПК (в случаях, когда число заготовленных ГСК из ПК оказывалось менее 2x106/кг веса реципиента - у 4 (4,6%). В качестве криопротектора при низкотемпературном хранении аутологичных гемопоэтических клеток использовали раствор ДМСО в 5% конечной концентрации. Кондиционирование и посттрансплантационный период сопровождались медикаментозной профилактикой инфекционных и неинфекционных осложнений ТГСК в соответствии с утвержденными протоколами. Трехлетняя БВ для всех реципиентов аутоТГСК, независимо от нозологии составила 64%. Функциональное состояние органов и систем оценивали на основании клинико-лабораторного и инструментального обследования перед проведением ВХТ и через 6, 12 и 24 месяца после ее окончания. Указанные сроки в соответствии с общепринятыми в трансплантологии критериями считают поздней фазой посттрансплантационного периода.
В результате исследования установлено, что до начала высокодозного этапа химиотерапии у 47,1% пациентов отсутствовали какие-либо отклонения со стороны органов и систем, у 45,6% больных выявлена патология одной, а у 7,4%-двух систем. В отдаленном периоде после проведения аутоТГСК обнаружено, что через 6 мес. после окончания терапии не имели отклонений лишь 7,1% пациентов (р 0,0004), соответственно число лиц, у которых диагностирована патология, увеличилось до 92,9%, при этом достоверно возросло число больных с отклонениями в двух и более системах, достигнув 54,4% (р 0,00001). Через 12 и 24 месяца количество больных, имеющих нарушения функционального состояния двух и более систем, достоверно превышало таковое до начала ВХТ, составляя 36,7% (р 0,003) и 25% (р 0,03) соответственно; число больных, не имеющих отклонений, возросло по сравнению с предыдущим этапом обследования до 63,3% и 75% соответственно (р 0,01).
