Введение к работе
Актуальность проблемы. Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) - одно из наиболее тяжелых онкогематологических заболеваний детского возраста. Благодаря применению новых режимов полихимиотерапии (ПХТ) и совершенствованию сопроводительной терапии прогноз ОМЛ в последние десятилетия существенно улучшился, и на сегодняшний день 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет 40-45%. По данным Шнейдер М.М. (2009г), у детей при безрецидивной выживаемости (БРВ) 50% ОВ составляет 48%. Несмотря на значительные успехи в лечении этого ранее фатального заболевания, оптимальная терапия для детей с ОМЛ до настоящего времени не определена. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является наиболее перспективным методом лечения пациентов с ОМЛ, преимущество которой перед полихимиотерапией (ПХТ) частично нивелируется более высокой трансплантационно-ассощшрованной смертностью (ТАС). В рандомизированном исследовании CCG 2281 (Woods WG., 2001) показано, что для пациентов в полнорй ремиссии (ПР) ОМЛ общая выживаемость (ОВ) при проведении ТГСК достоверно выше, чем при проведении ПХТ. При этом результаты аллогенной ТГСК достоверно выше, чем аутологичной трансплантации. В то же время проведенное Suciu S. (2005г), сравнительное исследование ауто- и алло-ТГСК на большой группе пациентов (2157 пациентов) показало, что проведение аллогенной ТГСК оправдано только при наличии неблагоприятных цитогенетических нарушений и при неблагоприятных морфологических вариантах ОМЛ. У пациентов с благоприятными цитогенетическими нарушениями ОВ снижена в связи с высоким уровнем ТАС, которая зависит от интенсивности режима кондиционирования. Так, исследование AML-MRC-10 не продемонстрировало преимущества в ОВ, несмотря на снижение риска рецидива при ТГСК (Burnett А, 1998г; Stevens RF, 1998). «Ужесточение» режима кондиционирования за счет повышения дозы тотального облучения тела (ТОТ) или добавления к облучению или бусульфану с циклофосфамидом третьего агента приводит к повышению БРВ, однако ОВ меняется незначительно из-за повышения ТАС. Таким образом, снижение токсичности режимов кондиционирования при сохранении противолейкемического эффекта является весьма желательным и требует дальнейшего изучения.
Неясным до настоящего времени остается влияние на результаты аутологичной трансплантации источника гемопоэтических стволовых клеток, дозы стволовых , - /
клеток, времени приживления. Согласно данным, полученным Soltini М., (1992г), повышение дозы С034+-клеток в продукте афереза более 3% достоверно коррелирует с повышением количества рецидивов, что вероятно связано с контаминацией продукта лейкемическими клетками.
Большой интерес в последние годы вызывает попытка улучшить результаты ауто-ТГСК за счет иммунотерапии с целью стимуляции естественного противоопухолевого иммунитета (использование ИЛ-2, INF-a). Окончательный вывод об эффективности данной стратегии, о сроках начала иммуномодулирующей терапии еще не сделан. Учитывая наличие порой противоречивых и разнородных результатов многих крупных рандомизированных исследований, остается актуальным поиск наиболее приемлимых и адекватных схем терапии ОМЛ у детей и оценка места и эффективности аутологичной и аллогенной ТГСК, исходя из FAB-варианта ОМЛ, статуса заболевания, цитогенетических нарушений, инициального ответа на проводимую ПХТ и т.д.
Цель исследования: разработка и внедрение в практику у детей с ОМЛ риск-адаптированных протоколов кондиционирования, иммуносупрессивной профилактики, сопроводительной и иммунной терапия при проведении аллогенной и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, направленных на повышение ОВ и БРВ больных.
Задачи исследования:
-
Определить факторы, влияющие на показатели выживаемости у больных с ОМЛ при проведении ТГСК.
-
Провести анализ летальных исходов и определить факторы риска трансплантат-ассоциированной смертности.
-
Провести анализ динамики приживления трансплантата и факторов, ее определяющих.
-
Проанализировать частоту встречаемости и структуру острой и хронической РТПХ при аллогенных ТГСК и ее влияние на показатели выживаемости.
-
Проанализировать эффективность режимов посттрансплантационной иммунотерапии и их влияние на выживаемость.
Научная новизна. В данной работе проанализированы результаты 15-летнего исследования эффективности ТГСК, направленной на повышение выживаемости детей с ОМЛ.
Проанализирована эффективность аутологичной и аллогенной ТГСК при ОМЛ у детей и впервые проведен их сравнительный анализ, продемонстрировавший преимущество аллогенной трансплантации над аутологичной в БРВ у пациентов в ПР (80,1% против 63,3%, р = 0,22), при первично-рефрактерном течении ОМЛ (66,2% против 0%, р = 0,03). Проведенный анлиз позволил рекомендовать проведение аллогенной ТГСК пациентам из промежуточной группы риска при наличии совместимого родственного донора, что позволяет повысить уровень БРВ до 100% в сравнении с 68,2% при проведении ауто-ТГСК. Определена группа пациентов, нуждающихся в проведении только аллогенной ТГСК, независимо от типа донора - пациенты с первично-рефрактерным и резистентным течением ОМЛ, при развитии рецидива.
В ходе анализа выявлена группа пациентов с высоким риском гематологического неприживления: трансплантация менее 2х106/кг С034+-клеток, проведение аллогенной ТГСК в неполной ремиссии.
Проведенный анализ позволил выявить факторы риска развития острой и '
хронической РТПХ: женский пол пациента, продвинутая стадия заболевания; '
использование стволовых клеток периферической крови в качестве трансплантата,'
использование метотрексата в схеме профилактики РТПХ.
Проведена оценка эффективности иммуномодулирующей терапии интерлейкином-2 при аутологичной ТГСК, которая не продемонстрировала ее положительного влияния на выживаемость.
Проведенный анализ позволил выделить факторы риска ранней ТАС и определить пути ее снижения.
Практическое значение. В ходе исследования определены оптимальные сроки проведения как аутологичной ТГСК - после 4 курсов ПХТ, так и аллогенной ТГСК - в течение 5 месяцев от постановки диагноза, а в случае развития рецидива -после 2 блоков ПХТ.
Определен оптимальный режим кондиционирования с использованием мельфалана при аллогенной ТГСК в группе промежуточного риска ОМЛ, что обеспечивает высокие показатели БРВ и ОВ.
Был определен оптимальный режим профилактики РТПХ, включающий использование костного мозга в качестве источника стволовых клеток и микофенолат мофетила в схеме, как наболее эффективного в сравнении с ранее используемым метотрексатом.
На основании проведенного анализа у пациентов с резистентным течением ОМЛ рекомендовано проведение двухфазного кондиционирования с целью снижения ТАС и повышения БРВ и ОВ.
На основании полученных результатов иммунотерапия IL-2 после ауто-ТГСК, как неэффективная, была исключена из протокола.
Разработана и внедрена в практику проспективная база данных, позволяющая анализировать клинические и лабораторные данные, проводить статистический анализ результатов терапии и мониторинг результатов у детей и подростков с ОМЛ.
Положения, выносимые на зашиту.
-
Доза CD34+-icneTOK у детей с ОМЛ влияет на сроки приживления гранулоцитов и тромбоцитов независимо от вида ТГСК. Приживление тромбоцитов при алло-ТГСК отмечается раньше в сравнении с ауто-ТГСК.
-
Фактором риска развития острой РТПХ Ш-IV степени является женский пол пациента, особенно при ТГСК от пациента мужского пола. Факторами риска развития хронической РТПХ является «продвинутая» стадия заболевания и резистентное течение заболевания. Экстенсивная форма хронической РТПХ развивается чаще при трансплантации СКПК и при отсутствии в схеме профилактики РТПХ микофенолата мофетила.
-
К факторам риска, снижающим БРВ, относятся: мужской пол пациента, группа высокого риска ОМЛ, ауто-ТГСК ранее 4 месяцев от достижения ПР, алло-ТГСК после 5 месяцев от даты заболевания/рецидива, отсутствие клинически значимой острой РТПХ. Развитие хронической РТПХ и ее тяжесть не влияют на показатель БРВ.
-
Показатель ТАС достоверно выше при резистентном течении ОМЛ, особенно при использовании монофазного кондиционирования, при проведении алло-ТГСК в первые 5 месяцев от даты заболевания/рецидива.
-
В группе ауто-ТГСК факторами, достоверно снижающими ОВ, являются: возраст пациента старше 9 лет и проведение менее 4 блоков ПХТ в ПР1. В группе алло-ТГСК факторами, достоверно снижающими ОВ являются: первично-рефрактерное течение и резистентное течение ОМЛ, отсутствие острой РТПХ и наличие хронической РТПХ.
-
Проведение ТГСК от HLA-совместимого родственного донора у пациентов из группы промежуточного риска ОМЛ повышает показатель БРВ и ОВ.
7. Проведение иммунотерапии ИЛ-2 после ауто-ТГСК не повышает показатели выживаемости.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в лечебную практику ФКНЦ ДГОИ, отделений онкогематологии ФГУ РДКБ Минздравсоцразвития РФ. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ. Материалы диссертации доложены на Зимней Российской конференции гематологов (Москва, февраль, 2007г) и XIV Онкологическом конгрессе (Москва, ноябрь, 2010г).
Апробация работы. Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции сотрудников отделов диагностической гематологии и регуляции кроветворения ФГУ ФКНЦ ДГОИ Минсоцразвития РФ, отделений ТКМ, общей гематологии и откологии РДКБ, гематологической лаборатории, 24.11.2009г.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследований, результаты исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации. Объем работы составляет 187 страниц машинописного текста, работа иллюстрирована 94 таблицами, 77 рисунками и 2 клиническими примерами. Библиографические указатели содержат 224 источника иностранной и отечественной литературы.
