Введение к работе
Актуальность темы.
Одним из наиболее эффективных методов лечения онкологических, гематологических и наследственных заболеваний у детей и взрослых является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) Общая выживаемость (ОВ) пациентов после алло-ТГСК, в среднем, составляет 50–70% при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) – 40–60% (Афанасьев Б.В. и соавт., 2011; Зубаровская Л.С. и соавт., 2009; Масчан А.А., 1999; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Савченко В.Г. и соавт., 2007; Passweg J.R. et al., 2012; J.R., 2004; Thomas E.D. et al., 1975). При этом рецидивы заболевания остаются одной из наиболее частых причин ранней и поздней летальности после алло-ТГСК и определяют плохой прогноз независимо от вида трансплантации (Giralt S.A. et al., 2000). Частота возникновения рецидивов заболевания после алло-ТГСК составляет от 24 до 50% в зависимости от нозологии, а также стадии заболевания (Goldman J.M. et al., 2010; Porter D.L. et al., 2006; Van den Brink M.R.M., 2010). До последнего времени возможности терапии пациентов с рецидивом после алло-ТГСК были существенно ограничены, что, практически, являлось основанием для их перевода в категорию больных, подлежащих паллиативному лечению. Общая выживаемость таких пациентов не превышала 0-10%. Внедрение новых лекарственных, в том числе, «таргетных» препаратов, новых схем химиотерапии рецидива после алло-ТГСК, в целом, наряду с повторной алло-ТГСК, существенно не улучшают общую выживаемость (Formankova R. et al., 2010; Kroger N., 2011; Shaw B.E. et al., 2008). В связи с этим, повышается роль иммуноадоптивной терапии, которая позволяет преодолеть перекрестную химиорезистентность злокачественного клона клеток. Одним из вариантов такой терапии являются инфузии донорских лимфоцитов (ИДЛ).
Инфузии донорских лимфоцитов применяются с целью профилактики и терапии рецидива, в основе их действия лежит индукция реакции «трансплантат против лейкоза» (РТПЛ), эффективность которой зависит от вида и стадии заболевания и составляет 70-90% у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), не превышая 10-30% у больных с лимфопролиферативными заболеваниями (Deol A. et al., 2010; Kolb H.J., 2008).
Ввиду высокой эффективности на начальных этапах развития рецидива, применение ИДЛ актуально под контролем мониторинга «минимальной остаточной болезни» и уровня донорского «химеризма», как критерия полного или неполного приживления кроветворения донора (. et al., 2011; Candoni A. et al, 2009). С целью усиления эффекта ИДЛ, установлена целесообразность применения комбинации ИДЛ с химиотерапией, «таргетной» терапией (ТТ), а также рекомбинантными факторами роста (РФР) (интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерферон-альфа (ИФН-альфа) и др.) (Bavaro P. et al., 2008; Bloor A.J.C. et al., 2008; Choi S.J.et al, 2005; Inamoto Y. et al., 2011; Kolb H.J., 2008; Levine J. et al., 2002; Lubbert M. et al., 2010; Posthuma E.F.M. et al, 2004; Tiribelli M. et al., 2009).
Основным осложнением терапии ИДЛ, ограничивающим использование, является острая реакция «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) (Collins Jr.R.H. et al., 2000; Dazzi F. et al., 2000; Huff C.A. et al., 2006; Marks D.I. et al., 2002; Porter D.L. et al., 2006; Raiola A. et al., 2003; Shiobara S. et al., 2000). Для профилактики развития оРТПХ в качестве продукта для иммуноадоптивной терапии вместо «классического» введения ИДЛ разрабатываются методы клеточной селекции субпопуляций лимфоцитов, а также комбинация ИДЛ с иммуносупрессивными препаратами (Huang X.J. et al., 2009; . et al., 2011).
Несмотря на имеющиеся достижения и большое количество исследований в этой области, до сих пор отсутствуют стандарты, обосновывающие сроки и режимы ИДЛ, снижающие риск возникновения оРТПХ, в тоже время повышающие степень воздействия РТПЛ. До конца не изучена эффективность применения ИДЛ при различных злокачественных заболеваниях системы крови в зависимости от источника ГСК при алло-ТГСК (родственный, неродственный донор), а также варианта режима кондиционирования.
Цель работы.
Изучить эффективность введения донорских лимфоцитов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для профилактики и терапии рецидивов в зависимости от вида трансплантации, варианта заболевания, сроков, режимов применения и комбинации с другими препаратами.
Задачи исследования:
-
Оценить эффективность применения инфузии донорских лимфоцитов в зависимости от диагноза и стадии заболевания на момент алло-ТГСК;
-
Установить оптимальные сроки, дозу и режим введения донорских лимфоцитов после трансплантации;
-
Выявить различие в ответе на терапию инфузией донорскими лимфоцитами в зависимости от режима кондиционирования, применения антилимфоцитарного иммуноглобулина;
-
Оценить значение различий реципиента и донора по возрасту, полу и группе крови при проведении терапии с помощью инфузии донорских лимфоцитов;
-
Выявить роль донорского «химеризма», острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина», других факторов прогноза в ответе на терапию инфузией донорских лимфоцитов.
Основные положения, выносимые на защиту.
Показано, что частота ответов на ИДЛ после алло-ТГСК зависит от стадии основного заболевания до и после алло-ТГСК, типа донора (неродственный донор), сроков проведения терапии, уровня донорского «химеризма» на момент терапии ИДЛ, начальной дозы ИДЛ, а также развития хронической РТПХ (хрРТПХ) после ИДЛ.
Общая выживаемость пациентов, получивших ИДЛ зависит от возраста пациентов, стадии заболевания до, после алло-ТГСК и на момент терапии ИДЛ, сроков и режимов проведения терапии ИДЛ, использования дополнительной терапии в комбинации с ИДЛ, а также развития клинических признаков хрРТПХ после ИДЛ, контролируемых медикаментозной терапией.
Введение донорских лимфоцитов приводит к появлению клинически значимых признаков оРТПХ и хрРТПХ, однако не увеличивает летальность, связанную с развитием этих осложнений.
Научная новизна.
На большой группе пациентов с острыми лейкозами, хроническим миелолейкозом, миедодиспластическим синдромом, лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами после родственной и неродственной алло-ТГСК с миелоаблативными и режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз проведена оценка факторов, влияющих на эффективность инфузии донорских лимфоцитов. Выявлено, что максимальная эффективность может быть достигнута при применении терапии после Д+100 после трансплантации, оптимальной является начальная доза от 1х105 до 1х106 CD3+/кг веса пациента. Появление признаков хронической реакции «трансплантат против хозяина» после инфузии донорских лимфоцитов увеличивает общую выживаемость пациентов.
Практическая значимость исследования.
Рецидив заболевания является одной из основных причин летальных исходов у пациентов после алло-ТГСК, ввиду этого внедрение эффективной профилактики и терапии данного состояния имеет большую практическую и научную ценность. Выбор оптимальных сроков, доз и режимов введения ИДЛ с целью профилактики и лечения рецидива заболевания позволяет улучшить результаты лечения пациентов с помощью различных видов алло-ТГСК.
Внедрение результатов исследования.
Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, отделения гематологии клиники факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, гематологических отделений городской больницы №31, онкогематологических отделений Ленинградской областной клинической больницы.
Структура работы.
