Введение к работе
Актуальность темы. Миелодиспластический синдром - группа клональных заболеваний, которые возникают на уровне кроветворной стволовой клетки, вследствие генетических и/или эпигенетических изменений и характеризуются признаками дисплазии клеток костного мозга, неэффективным кроветворением, повышенным риском трансформации в острый лейкоз (Афанасьев Б.В., 1985, Алмазов В.А., Зарицкий А.Ю., 1992, Warlic E.D., 2007, Bacher U., Zander A.R, 2010). Это патология старшей возрастной группы: около 80% случаев миелодиспластического синдрома приходится на лиц старше 60 лет (Bernasconi С, 2003, Абдулкадыров К.М., 2006).
В настоящее время лечение миелодиспластического синдрома вышло за рамки наилучшей поддерживающей терапии: заместительные гемотрансфузии, ростовые факторы, проводившейся с целью облегчения симптомов. По результатам исследований общая выживаемость пациентов, получающих только поддерживающую терапию достаточно низка и существенно отличается в различных группах в зависимости от варианта заболевания в соответствии с классификацией ВОЗ (медиана выживаемости пациентов с диагнозом рефрактерная анемия - 63 месяца, рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами -77 месяцев, рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией - 86 месяцев, рефрактерная анемия с избытком бластов-1 -27 месяцев, рефрактерная анемия с избытком бластов-П -15 месяцев) (Nosslinger Th. et al., 2001). При лечении пациентов с миелодиспластическим синдромом малыми дозами цитазинарабинозида медиана ОВ находится в пределах 15 месяцев (Cheson B.D. et al., 1986). Общая 5-летняя выживаемость пациентов, получивших высокодозную химиотерапию, составляет - 7% (Kantarjian Н. et al., 2006). По результатам исследования Кохно А.В. и соавт. - при лечении циклоспорином А трансформация исходной рефрактерной анемии в рефрактерную анемию с избытком бластов произошла в 31% случаев, исходной рефрактерной анемии с избытком бластов в острые миелобластный лейкозы — в 34% (Савченко В.Г. и соавт., 2002, Кохно А.В. и соавт., 2010). Терапия новым
4 классом препаратов эпигенетического действия - гипометилирующими препаратами сопровождается достоверным увеличением частоты гематологических ответов (30% против 7% при поддерживающей терапии; р<0.001). Однако, между группами больных, которые получали лечение гипометилирующими препаратами и поддерживающую терапию, не выявляется достоверного различия в длительности периода до трансформации в острый миелобластный лейкоз (Kantarjian Н. et al., 2006; Грицаев СВ. и соавт., 2008, Steensma D.P. et al., 2009, Fenaux P. et al., 2010). Интенсификация лечения с помощью аутологичнои трансплантации гемопоэтических стволовых клеток также не дала обнадеживающих результатов, общая выживаемость пациентов равна 25%, частота рецидивов основного заболевания - более 65% (De Wine Т. et al., 1997; Kroger N., 2006). Единственным радикальным методом лечения миелодиспластического синдрома является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови (аллоТГСК). (Афанасьев Б.В. и соавт., 2002, Абдулкадыров К.М., 2006, Alessandrino Е.Р. et al., 2008; Kroger N., 2008, Cutler С. et al., 2010; Field T. et al., 2010). Однако, применение аллоТГСК может быть ограничено из-за возраста пациентов, тяжелой сопутствующей патологии, отсутствия HLA-совместимого донора. Кроме того, проведение аллоТГСК сопряжено с высокой летальностью, которая зависит от развития таких осложнений как неприживление/отторжение трансплантата, реакции «трансплантат против хозяина», токсических и инфекционных осложнений (Chang С.К. et al., 2007; Cutler С. et al., 2010). Выбор оптимального режима кондиционирования может иметь принципиальное влияние на результаты аллоТГСК. Режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью доз привлекают наличием меньшей токсичности по сравнению с миелоаблативными режимами кондиционирования, однако более часто приводят к рецидиву основного заболевания у значительного количества пациентов. Так, по данным разных авторов частота рецидивов заболевания у пациентов, перенесших миелоаблативный режим кондиционирования, в среднем составляет 27%, а у перенесших режим кондиционирования со
5 сниженной интенсивностью доз - 45% (Martino R. et al., 2006, Kindwall-Keller Т. et al., 2009). Также на результаты аллоТГСК большое влияние оказывают: прогностический индекс по шкале IPSS и MD Anderson Risk Model Score (Greenberg P., 1997; Garcia-Manero G. et al., 2008), количество гемотрансфузий и связанная с ними перегрузка железом (Armand P. et al., 2011), степень «предлеченности» (Kroger N., 2008, Lee J-H. et al., 2010), варианты цитогенетических поломок (Jurado М. et al., 2002; Тій R.V. et al., 2011). Анализ этих факторов и групп риска, к которым относится пациент - чрезвычайно важны для определения прогноза лечения. Таким образом, несмотря на возможность использования различных методов лечения, выбор терапии при миелодиспластическом синдроме остается одним из наиболее сложных вопросов и требует проведения дальнейших исследований.
Цель работы: Оценить эффективность аллогеннои трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием различных режимов кондиционирования и источников трансплантата у пациентов с миелодиспластическим синдромом.
Задачи исследования:
1. Изучить влияние факторов прогноза, типа донора, варианта источника
и клеточности трансплантата, степени гистосовместимости по HLA системе на
результаты аллогеннои трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у
пациентов с миелодиспластическим синдромом.
2. Сравнить эффективность миелоаблативных режимов
кондиционирования и режимов кондиционирования со сниженной
интенсивностью доз при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у
пациентов с миелодиспластическим синдромом.
3. Выявить частоту возникновения острой и хронической реакции
«трансплантат-против-хозяина» в зависимости от варианта режима
кондиционирования, типа донора, источника трансплантата и степени
гистосовместимости по HLA системе.
6 4. Изучить факторы, оказывающие влияние на отторжение трансплантата при использовании различных режимов кондиционирования и источников трансплантата.
Основные положения, выносимые на защиту.
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток эффективна и позволяет увеличить общую выживаемость пациентов с миелодиспластическим синдромом группы промежуточного и высокого риска, при этом общая выживаемость пациентов при неродственной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не отличается от общей выживаемости при родственной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и не зависит от источника трансплантата (костный мозг или периферические стволовые клетки крови). Общая выживаемость пациентов после аллогенной трансплантации выше при использовании гемопоэтических стволовых клеток от донора - мужчины.
При миелодиспластическом синдроме миелоаблативные режимы кондиционирования имеют большую эффективность по сравнению с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз ввиду большей вероятности развития рецидива заболевания после трансплантации с вариантом режима кондиционирования со сниженной интенсивностью доз. Общая выживаемость пациентов после аллогенной трансплантации с применением режима кондиционирования со сниженной интенсивностью доз выше при использовании метотрексата в профилактике острой реакции «трансплантат против хозяина». Острая реакция «трансплантат против хозяина» тяжелой (III-IV) степени развивается чаще при применении миелоаблативных режимов кондиционирования по сравнению с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз.
Возраст пациента (старше 50 лет) и неблагоприятный кариотип являются факторами, снижающими общую выживаемость пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
4. Общая выживаемость пациентов зависит от содержания в
трансплантате CD34+ клеток. Этот фактор, в отличие от костного мозга, имеет
большее значение при применении в качестве трансплантата периферических
стволовых клеток крови.
5. Частота отторжения трансплантата зависит от содержания CD34+
клеток и источника трансплантата: у пациентов, получивших периферические
стволовые клетки крови, кумулятивная частота отторжения достоверно ниже,
чем у пациентов, получивших костный мозг.
Научная новизна. Впервые на большой группе пациентов с миелодиспластическим синдромом промежуточного и высокого риска проведен сравнительный анализ миелоаблативных режимов кондиционирования и режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Установлено, что режимы профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина», содержащие метотрексат, существенно повышают общую выживаемость пациентов при проведении трансплантации с режимом кондиционирования со сниженной интенсивностью доз. Получены новые данные по влиянию возраста пациентов, неблагоприятного кариотипа и низкой клеточности трансплантата на результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Практическая значимость исследования. Миелодиспластический синдром из-за разнообразия клинических проявлений, трудностей в диагностике и лечении является одной из самых сложных нозологических форм в гематологии. В настоящее время аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток - единственный способ излечения пациентов с миелодиспластическим синдромом. Факторы прогноза заболевания и профилактика осложнений раннего и позднего периодов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток имеют решающее значение для повышения эффективности лечения. Определение оптимального варианта режима кондиционирования для каждой группы пациентов, способов профилактики острой «реакции трансплантат против хозяина», источника
8 трансплантата позволит увеличить общую и безрецидивную выживаемость, снизить смертность, связанную с трансплантацией и рецидивами заболевания.
Внедрение результатов исследования: Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу в отделение химиотерапии для онкологических и гематологических больных (с трансплантацией костного мозга) ГБУЗ «Городской клинической больницы №31», онкогематологические отделения, включая отделение трансплантации костного мозга, ГБУЗ «Ленинградской областной клинической больницы».
Структура работы: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, описывающих собственные исследования, обсуждения полученных результатов и выводов, списка литературы. Работа изложена на 117 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 9 таблицами, 41 рисунком. Библиографический указатель включает 117 литературных источников, из них 111 - зарубежных авторов.
