Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 8
1.1. Современные теории возникновения асцита 9
1.2. Механизмы нарушений почечной функции у больных циррозами печени с асцитом 12
1.3. Современные методы лечения портальной гипертензии и почечной дисфункции у больных циррозами печени 20
2. Материалы и методы исследования 31
2.1. Клиническая характеристика больных и материалы исследования 31
2.2. Методы исследования 39
3. Результаты собственных исследований
3.1. Функциональное состояние почек у больных циррозом печени 46
3.2 Оценка терапии портальной гипертензии и почечной дисфункции препаратами различных фармакологических групп у больных циррозом печени 58
3.2.1. Оценка терапии Р-адреноблокатором небивололом портальной гипертензии и почечной дисфункции 60
3.2.2. Оценка терапии ингибитором АПФ лизиноприлом портальной гипертензии и почечной дисфункции 65
Обсузвдение результатов исследования 70
Выводы 90
Практические рекомендации 91
Список литературы 93
- Механизмы нарушений почечной функции у больных циррозами печени с асцитом
- Современные методы лечения портальной гипертензии и почечной дисфункции у больных циррозами печени
- Клиническая характеристика больных и материалы исследования
- Оценка терапии портальной гипертензии и почечной дисфункции препаратами различных фармакологических групп у больных циррозом печени
Введение к работе
Развитие функциональной почечной недостаточности является частым осложнением портальной гипертензии у больных с декомпенсированным циррозом печени (ЦП). Вопросы формирования функциональных почечных нарушений до развития гепаторенального синдрома (ГРС) в зависимости от степени портальной гипертензии в настоящее время недостаточно исследованы. Известно, что в 99% случаев развитие ГРС отмечается у больных циррозом печени с асцитом. Показатель 2х-летней выживаемости у больных циррозами с асцитом, которые поддаются диуретической терапии, составляют всего 50% [26], а из числа резистентных к медикаментозной терапии только 50% выживают в течение 6 месяцев. Механизмы, с помощью которых портальная гипертензия влияет на функциональные почечные нарушения и формирование асцита, полностью не выяснены.
Несмотря на то, что порог портального давления, требуемого для развития асцита, точно не определен, асцит редко развивается у больных с портальным давлением ниже 12 мм рт. ст. [ 80 ]. Кроме того, больные ЦП с асцитом имеют более высокие цифры портального давления, чем больные циррозом печени без асцита.
Общеизвестно, что при ЦП изменяются основные параметры центральной гемодинамики по гиперкинетическому типу, что приводит к артериальной гипотензии, формированию внутриклубочковой гипертензии с последующим снижением фильтрационной и экскреторной функциями почек.
В настоящее время для медикаментозной терапии портальной гипертензии используют следующие группы препаратов: органические нитраты (нитроглицерин, изосорбит динитрат), Р-адреноблокаторы: неселективные (пропранолол) и селективные (бетаксолол), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (эналаприл) и др. Данные препараты влияют не только на параметры портального давления, но и на показатели центральной гемодинамики. Следовательно, при подборе лекарственной терапии портальной гипертензии необходимо учитывать не только влияние данных фармакологических средств на портальный кровоток, но и воздействие на центральную и почечную гемодинамику с целью предотвращения развития функциональных почечных нарушений. Таким образом, представляет интерес дальнейшее изучение влияния различных фармакологических препаратов на портальный и почечный кровоток.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
повысить эффективность медикаментозной коррекции портальной гипертензии с учетом функционального состояния почек у больных циррозом печени.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Оценить состояние функционального почечного резерва и натриевого дисбаланса у больных циррозом печени в зависимости от степени печеночно- клеточной недостаточности и уровня артериального давления.
2. Установить взаимосвязь между характером функциональных изменений почек и степенью портальной гипертензии у больных циррозом печени.
3. Оценить эффективность терапии Р-адреноблокатором (небивололом) портальной гипертензии и функциональных нарушений почек.
4. Оценить эффективность терапии ингибитором АПФ (лизиноприлом) портальной гипертензии и функциональных нарушений почек.
5. Разработать алгоритм лечения портальной гипертензии у больных циррозом печени с учетом функционального состояния почек и показателей артериального давления.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ
В работе впервые изучена связь между степенью портальной гипертензии и функциональным почечным резервом у больных ЦП класс А и В по Чайлд-Пью.
Установлено, что показатель функционального почечного резерва (ФПР) у больных ЦП находится в прямой зависимости от параметров артериального давления, показателей печеночно-клеточной недостаточности и развития отечно-асцитического синдрома. Снижение ФПР отмечается у больных ЦП уже на доасцитической стадии. У больных со стойким асцитом наблюдается выраженное снижение ФПР (менее 1%), что является прогностическим неблагоприятным фактором и предвестником развития ГРС.
Установлено, что при снижении ФПР ниже 5% применение дофамина для коррекции гипотонии может приводить к ухудшению функционального состояния почек.
Впервые у больных ЦП были изучены изменения параметров почечной функции и портального кровотока под влиянием терапии ингибитора АПФ (лизиноприл) и р-адреноблокатора (небиволол). У больных ЦП класс А по Чайлд-Пью отмечено положительное влияние небиволола на показатели портального кровотока, но отсутствует влияние на показатели функционального состояния почек. При нарастании печеночно-клеточной недостаточности у больных ЦП класс В по Чайлд-Пью терапия небивололом оказывает негативное действие на функциональное состояние почек. Применение лизиноприла у больных ЦП класс А по Чайлд-Пью благоприятно воздействует на почечный кровоток, тогда как влияние на показатели портального кровотока имеет дозозависимый эффект. У больных ЦП класса В по Чайлд-Пью применение лизиноприла может привести к ухудшению функционального состояния почек за счет развития артериальной гипотонии.
Впервые уточнены показания и противопоказания к назначению ингибитора АПФ (лизиноприл), Р-адреноблокатора (небиволол) для коррекции портальной гипертензии в зависимости от функционального состояния почек.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Установлена диагностическая значимость оценки функционального почечного резерва у больных ЦП для определения прогноза развития отечно-асцитического синдрома и функциональной почечной дисфункции.
Выявлено, что применение дофамина для коррекции гипотонии у больных ЦП возможно только после оценки функционального почечного резерва. Предложены критерии рациональной медикаментозной коррекции нарушений портального кровотока ингибитором АПФ и (3 - адреноблокатором у больных ЦП в зависимости от показателей почечного кровотока и артериального давления.
Основные положения, выносимые на защиту
Снижение ФПР у больных ЦП выявляется уже на ранних стадиях заболевания и является основополагающим критерием для прогноза развития функциональной почечной недостаточности.
Степень нарушения функции почек зависит от выраженности портальной гипертензии, показателей печеночно-клеточной недостаточности, уровня артериального давления.
Оценка фармакологического влияния Р-адреноблокатора (небиволола) и ингибитора АПФ (лизиноприла) у больных ЦП указывают на разнонаправленное действие данных препаратов на портальный и почечный кровоток. Применение лизиноприла приводит к улучшению почечного кровотока у больных ЦП класс А по Чайлд-Пью, на параметры портального кровотока влияние данного препарата имеет дозозависимый эффект, тогда как, прием небиволола в большей степени воздействует на параметры портального кровотока.
Применение данных препаратов у больных ЦП класс В по Чайлд-Пью может привести к неблагоприятному влиянию на функциональный почечный резерв и почечный плазмоток.
Механизмы нарушений почечной функции у больных циррозами печени с асцитом
Существующие классические теории механизма возникновения асцита показывают, что ведущую роль в патогенезе отечно-асцитического синдрома играет функция почек [86,103,173].
Почки являются важным органом регуляции гемодинамики. Доля системного кровотока, приходящаяся на почки, составляет около 25%. Ауторегуляция системного кровотока в корковом веществе почек осуществляется при сохранении перфузионного артериального давления не ниже 75 мм рт. ст. Даже при невозможности удержать необходимый объем кровотока в почках продолжают работать регуляторные механизмы, направленные на вазоконстрикцию [25,29,34,43].
При циррозе печени основное значение в развитии почечной дисфункции имеет снижение почечного (клубочкового) кровотока вследствие вазоконстрикции сосудов почек, усиливающейся при вазодилатации сосудов органов брюшной полости [56,60,62].
Системная вазодилатация при поражении печени является давно установленным фактом. Сосудистый тонус понижается вследствие повышения уровня вазодилататоров (N0, простациклин, глюкагон) и снижения активации К+-каналов. Глюкагон, уровень которого повышен при циррозе печени, уменьшает чувствительность мезентериальных артериол к катехоламинам и ангиотензину-П, что вызывает вазодилатацию [13,29,37,40,46]
Наблюдается снижение системного АД, что является неблагоприятным прогностическим фактором. Органное полнокровие вследствие вазодилатации и венозного застоя приводит к уменьшению эффективного объема крови. В результате развивается тенденция к гипотонии, что, в свою очередь, вызывает стимуляцию симпатической нервной системы, увеличению выработки норадреналина [27,53,73]. Кроме того, отмечена прямая нейрогенная симпатическая стимуляция юкстгломерулярного аппарата почек, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Последнее проявляется увеличением активности альдостерона (вторичный гиперальдостеронизм), а затем и повышением содержания натрия и объема внеклеточной жидкости [6,11,22,27]. Компенсаторно увеличивается сердечный выброс. Вазодилатация и гиперкинетический тип кровообращения возможны при всех формах печеночно-клеточной недостаточности. Они проявляются гиперемией конечностей, «скачущим пульсом» и капиллярной пульсацией [18].
В ответ на системную вазодилатацию в почках происходит выброс вазоконстрикторов, которые оказывают системный и органный эффект. На ранних стадиях заболевания почки обеспечивают адекватную органную регуляцию гемодинамики за счет выработки собственных вазодилататоров [32,35]. При наличии тяжелых осложнений цирроза (рефрактерный асцит, выраженная печеночно-клеточная недостаточность, спонтанный бактериальный перитонит) развивается стойкая вазоконстрикция почек, так как включается механизм порочного круга, когда дефицит кровоснабжения вызывает еще больший выброс вазоконстрикторов [1,4,16,17,55,72]. В таких случаях вазоконстрикция становится необратимой. Вследствие местной выработки большого количества вазодилататоров в мезентериальных сосудах их вазоконстрикция не наступает [26,30].
Гипотензия через барорецепторы приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). РААС активирована у большинства больных циррозом печени, а при развитии почечной дисфункции активность этого механизма значительно возрастает. Ангиотензин-П вызывает спазм эфферентных артериол клубочков. Поэтому, даже если почечный кровоток снижается, клубочковая фильтрация сохраняется [40,66,73,80].
Следующим по значимости вазоконстрикторным механизмом является неосмолярно обусловленный подъем уровня антидиуретического гормона, или вазопрессина. Вазопрессин вызывает вазоконстрикцию через валюмо-1-рецепторы сосудов, а увеличение канальцевой реабсорбции воды - через валюмо-2-рецепторы. Вазопрессин в большей степени вызывает мезентериальныи вазоспазм, чем почечный. На ранней стадии цирроза печени (компенсированной) вазопрессин поддерживает нормальный уровень натрия, противодействуя более слабым антинатрийуретическим факторам. Позже данный механизм становится неэффективным из-за развития невосприимчивости почек к действию вазопрессина [82,103,119,127].
Простагландины, синтезируемые в почках, играют защитную регуляторную роль в самых разных ситуациях: при дегидратации, снижении фракции выброса с развитием недостаточности кровообращения, шоке и печеночной недостаточности, когда в плазме крови повышается уровень ренина, ангиотензина, норадреналина и/или вазопрессина. При циррозе печени экскреция с мочой простагландина Е2 и метаболитов простациклина (6-охо-PGFla) обычно увеличена. Механизм повышения синтеза простагландинов при циррозе печени не известен, по-видимому, является вторичным вследствие увеличения синтеза вазоконстрикторов [136,144,150,155,170].
Симпатическая нервная система активируется через барорецепторы. Возникает вазоконстрикция и задержка натрия, что является следующим важным механизмом развития ГРС. Вазоконстрикция афферентных артериол вызывает снижение тока плазмы, клубочковой фильтрации и увеличение реабсорбции в канальцах натрия и воды. Большое значение в развитии почечной дисфункции имеет уменьшение объема (констрикция) мезангиальных клеток, которое сопровождается снижением клубочковой фильтрации [148,155,171,174]. Эндотелии-1 является мощным почечным вазокостриктором и агонистом уменьшения объема мезангиальных клеток [35,39,82,157]. В результате ишемии почек вырабатывается тромбоксан А2, который также является мощным вазоконстриктором и способствует уменьшению объема мезангиальных клеток. Однако блокирование синтеза тромбоксана А2 не приводит к улучшению функции почек [42,140,149]. Первоначальным нарушением почечной функции у больных циррозами печени служит уменьшение экскреции натрия, что происходит в результате снижения почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации [41,56,58]. По мнению некоторых авторов, в большинстве случаев задержка натрия возникает в результате увеличения его канальцевой реабсорбции, так как уровень гломерулярной фильтрации нормальный или слегка снижен. Эти данные свидетельствуют о вовлечении в этот процесс проксимальных и дистальных трубочек. Активизация РААС и симпатической нервной системы играет важную роль в увеличении тубулярной реабсорбции натрия при циррозе печени [23,25,66,71].
Из-за усиленной реабсорбции натрия в проксимальных канальцах, в дистальный отдел петли Генли поступает недостаточное количество «осмотически свободной» воды, в результате чего нарушается её экскреция [53,73,80]. По данным Л.А. Гапон (1987), Я.Д. Финкенштейна (1990), одной из причин повышенной реабсорбции воды в собирательных трубочках почек при циррозе печени может быть повышение сывороточного вазопрессина, обуславливающего задержку воды и дилюционную гипонатриемию. Общее содержание натрия в организме соответствует нормальному уровню или даже увеличенному, а его концентрация в сыворотке крови снижается (130 мэкв/л) [2,58].
Современные методы лечения портальной гипертензии и почечной дисфункции у больных циррозами печени
После установления причины цирроза и проведения этиотропной терапии ключевым моментом является лекарственное воздействие на патогенетические механизмы портальной гипертензии и асцита [11,26,80].
В вопросах терапии асцита при циррозах печени большое значение придается адекватной коррекции портальной гипертензии [27,48,64]. В практике клинициста препараты, выбранные для фармакотерапии портальной гипертензии, должны либо уменьшать спланхническое полнокровие и, соответственно, портальный кровоток, либо редуцировать печеночное сосудистое сопротивление. Кроме того, риск развития побочных реакций на фоне лечения не должен превышать опасность самого кровотечения. Критерием эффективности самой терапии в настоящее время считают снижение ПВГД ниже 12 мм рт.ст. или более, чем на 20% от исходного [45,176].
Препаратами выбора являются неселективные Р-адреноблокаторы, которые применяют с этой целью с 1981 г, и их эффективность подтверждена целым рядом контролируемых исследований и метанализами [37]. Первым из неселективных Р-адренолокаторов для профилактики кровотечений из ВРВП был применен пропранолол [14,50,61]. Блокада Р-адренорецепторов посредством пропранолола приводит к вазоконстрикции не только в спланхническом артериальном русле, но также в портосистемных коллатералях, уменьшая в них кровоток и давление в пищеводных варикозах [18,26]. р-адреноблокаторы редуцируют кровоток печени, слизистой оболочки желудка. Несмотря на увеличение активности ренина и уменьшение перфузии почек, их дисфункция при приеме пропранолола встречается редко [48,93]. Пропранолол принимается в максимально переносимых дозах. При снижении частоты сердечных сокращений на 25% через 12 часов, давление в портальной системе снижается на 30%, хотя это соотношение непостоянно. Также р адреноблокаторы уменьшают риск кровотечений на 45% [24,167]. Прием данной группы препаратов проводят пожизненно [37,63].
Однако рядом исследований выявлена вариабельность клинического эффекта на портальную гипертензию. В данных исследованиях ПВГД не снижался более, чем на 20% от исходного. Недостаточная чувствительность к неселективным Р-адреноблокаторам может наблюдаться у больных пожилого возраста; пациентов, имеющих в анамнезе кровотечение из ВРВП [10,93]. В отдаленном периоде уменьшение лечебного эффекта пропранолола отмечено у 50-70% больных [10,22]. Это является важным, так как только в случае длительного приема препарата может иметь позитивный результат [28,37]. - В ряде исследований продемонстрирован хороший эффект нитратов, которые могут стать альтернативой В-адреноблокаторам, а также комбинированного лечения В-адреноблокаторами и нитратами [26,33,79].
Органические нитраты, являясь потенциальными вазодилататорами с преимущественным влиянием на венозную систему, действуют на специфические нитратные рецепторы гладкомышечного слоя стенки сосудов, вызывая их расслабление [100]. Назначение нитратов в больших дозах, вызывающих артериальную гипотонию, способствует редукции портального венозного сопротивления и расширению портосистемных коллатералей вследствие стимуляции барарецепторов высокого давления. Напротив, их низкие дозы снижают портальное давление за счет уменьшения притока крови в систему воротной вены, возникающего в результате рефлекторной спланхнической вазоконстрикции в ответ на венозный застой [10,64]. Вместе с тем, негативное влияние нитратов на функцию почек у больных циррозами печени (снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации, задержка натрия и воды) [10,132,137], развитие толерантности к ним при длительном приеме, а также трудности подбора оптимальной дозировки ограничивают применение их в качестве монотерапии портальной гипертензии спорным, требующим дальнейших клинических испытаний [100,152].
У больных, леченных комбинацией пропранолола и изосорбита-5-мононитрата, был получен более выраженный портальный гипотензивный эффект по сравнению с проводимой монотерапией пропранололом [10,33,132,152].
В последние годы появились сообщения об использовании ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина-2 в лечении портальной гипертензии у больных циррозом печени [9,19,159]. Клиническая эффективность препаратов этой группы обусловлена снижением активности РААС, уменьшением в крови уровня вазопрессина и эндотелина-1, а так же повышением активности таких вазодилататоров, как калликреинкинины и ГТГЕ-2 [159,162,163]. Так, по данным Постникова Т.Н и соав.,(1999), применение эднита у больных с портальной гипертензией способствует улучшению кровотока по воротной и селезеночной вене, а также снижению индекса резистентности верхней брыжеечной артерии. Сообщается, что применение каптоприла у больных с отечно-асцитическим синдромом сопровождается улучшением показателей центральной гемодинамики и насосной функции сердца, увеличением натрийуреза и диуреза [19,68,74,78,118,159].
По данным других исследований, применение селективного антагониста рецепторов ангиотензина-2 - ирбесартана приводило лишь к незначительному снижению градиента портального давления. Безопасное применение препарата при этом лимитировалось выраженным действием на системное артериальное давление [159].
Клиническая характеристика больных и материалы исследования
В работе обобщены результаты обследования 72 больных ЦП, находившихся на лечении в гепатологическом отделении Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии г.Москвы. Средний возраст больных составил 53±3,1 (от 28лет до 65 лет). Из них: мужчин было 63 (87,5 ± 3,9%), женщин 9 (12,5 ± 3,8%).
Диагноз ЦП устанавливался на основании данных анамнеза, физикального, лабораторно-инструментального обследования больных и в ряде случае подтверждался результатами гистологического исследования печени. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Обследованная группа была в основном представлена мужчинами - 63 больных (87,5%), женщины составили 9 больных(12,5%).
Распределение обследованных больных циррозом печени по стадиям компенсации ЦП было равномерным. Средний балл по градации Чайлд-Пью составил 5,6±1,2 в общей группе исследуемых больных.
Всем больным с целью определения степени варикозного расширения вен пищевода (ВРВП) проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), в результате которой выявлено, что у 73,6±5,2% больных обнаружены ВРВП: 1 ст. у 51+6,9% больных, 2 ст. у 24,5±5,1% больных, 3 ст. в 24,5+5,1% (таб.1). По результатам эндоскопического исследования ВРВП определялись у большинства обследованных больных, отсутствие ВРВП отмечалось лишь в 26,4 ± 5,2% случаев.
При проведении суточного АД мониторирования уровень среднего САД составил 124,1±2,1 мм рт. ст, средний показатель ДАД 75,2±1.3 мм рт. ст. Показатель средней ЧСС составил 86,2+1,6 ударов в минуту.
Обследуемые больные были разделены на две группы, в зависимости от степени печеночно-клеточной недостаточности и развития асцитического синдрома.
В 1 группе больных: ЦП класс А по Чайлд-Пью без асцита -39(54,1%), средний возраст составил 50,3±3,5 лет, из них: мужчин 31 (79,4%), женщин 8 (20,6%). Алкогольная этиология ЦП установлена у 23 (58,9%), смешанная у 12 (30,8%о), С-вирусная у 3 (7,4%), В-вирусная у 1(2,6%). При подсчете баллов по системе Чайлд-Пью показатель составил 5,8+0,9 (таб.2). Клиническая характеристика больных ЦП с наличием и отсутствием асцита Группы больных Пол(м/ж) Средний возрастает Средний балл по Чайлд-Пью Этиология ЦП 1 группа (п=39) 31/8 50,3+3.5 5,8+0,9 23 алкогольный,12НС V+алкогольный3HCV1-HBV 2 группа (п =33) 32/1 54,1±6.4 8,9+1,2 20 алкогольный11 HCV +алкогольный2 НВV+алкогольный Вторую группу составили 33 пациента ЦП класс В по Чайлд-Пью (с асцитом), средний балл 8,9. Из них ЦП алкогольной этиологии выявлен у 20 (60.6%) больных, сочетанной 13(39.4%). Средний возраст составил 54,1±6,4 лет. Группы были сопоставимы по возрасту, половой принадлежности (таб.2).
При анализе этиологии ЦП в группах больных с наличием и отсутствием асцита достоверных изменений не выявлено.
Результаты биохимического исследования функционального состояния печени представлены в таблице №3.
В группе больных с асцитом отмечалось не только достоверное увеличение активности печеночных ферментов и гипербилирубинемия, но и признаки нарушения белково-синтетической функции печени (достоверное снижение альбумина до 32,1±1,9 г/л и протромбина до 59,2±1,6 %). В группе ЦП класс А по Чайлд-Пью показатель сывороточного альбумина составил 41,0±1,4 г/л, уровень протромбина 82,1±1,2 %, что является вариантом нормы.
При оценке цитолитического синдрома в группе больных ЦП с асцитом класс В по Чайлд-Пью отмечалось достоверное повышение уровня активности АЛТ до 2 N (50,6±1,6), ACT до 3N (90,1 ±1,6 ед/л), тогда как в группе больных ЦП класса А по Чайлд-Пью средний уровень АЛТ составил 1,2 N (42,1±2,1ед/л), ACT 1,8 N (54,3±2,3ед/л).
При оценке холестатического синдрома также отмечены различия: уровень общего и прямого билирубина в сыворотке крови в первой группе больных составил 24,0±5Д мкмоль/л и 6,6±1,2 мкмоль/л соответственно. Активность щелочной фосфатазы не превышала нормы и составила 70,4±3,2 ед/л, а ГТТП была повышена до 5 норм (130,1±3,2 ед/л). У больных ЦП класс В по Чайлд-Пью достоверное повышение содержания билирубина в сыворотке крови достигало 57,8±9,5мкмоль/л (прямой билирубин составил 28,8±6,5 мкмоль/л), что в 2-3 раза превышало данные показатели в первой группе. При оценке активности ЩФ и ГТТП также выявлено их достоверное повышение до 1,5 N (174,3±4,0 МЕ/л) и 6,1 N (147,0±2,7 МЕ/л) соответственно.
Оценка терапии портальной гипертензии и почечной дисфункции препаратами различных фармакологических групп у больных циррозом печени
Фармакологическая оценка препаратов в процессе терапии проводилась внутри каждой группы больных: в 1 группе (ЦП без асцита класс А по Чайлд 59 Пью) 18 больных принимали небиволол, лизиноприл - 21 больной. Во второй группе (ЦП с асцитом класс В по Чайлд-Пью) небиволол назначался 19 больным, лизиноприл 14. Группы больных были сопоставимы по возрасту, половой принадлежности.
Чайлд-Пью (балл) 5,6±0,2 9,7±0,4 Подбор доз лекарственных препаратов проводился методом титрования. Изначально, небиволол (небилет) и лизиноприл (диротон) назначался в дозе 2.5 мг/сут в течение 5 дней. Мониторинг дозировки небиволола проводился исходя из ЧСС (уменьшение на 25% от исходного или до 55 уд.в минуту), лизиноприла-снижением ПВГД ниже 12 мм рт. ст или более чем на 20%. В случае достижения данных параметров, терапию продолжали в прежних дозах. При отсутствии снижения ЧСС и ПВГД на 20-25% от исходного, доза лекарственных препаратов увеличивалась до 5 мг/сут. Критериями прекращения терапии являлись: снижение ЧСС менее 50 ударов/мин, развитие артериальной гипотонии (САД менее 90 мм рт. ст, ДАД менее 55 мм рт. ст).
По данным дуплексного сканирования сосудов портальной системы, функциональных почечных тестов и проведения суточного мониторирования АД изучали влияние 3-адреблокатора небиволола на параметры портального кровотока, показатели функционального почечного резерва и артериального давления.
Обследование больных проводили при поступлении в стационар и через 3 недели после начала терапии небивололом (небилет, «Берлин-Хеми») в дозе 2,5-5 мг/сут.
В исследование оценки эффективности небиволола было включено 37 больных ЦП (клиническая характеристика представлена в таблице 11). Пациенты были разделены на две подгруппы: первая(п= 18; 48,6±8,2%) больные ЦП без асцита класс А по Чайлд-Пью, вторая (п= 19; 51,4±8,2%) больные ЦП с асцитом класс В по Чайлд-Пью. В таблице 12 приведены основные исходные показатели обследования больных, получавших небиволол.
При сравнении показателей артериального давления у больных обеих групп ЦП выявлено достоверное различие уровня САД (132,2±1,8 и113,1±2,4 мм рт. ст. соответственно) и ДАД (78,3±3,9 и 63,7±2,5 мм рт. ст. соответственно), (р=0,03). Показатель ЧСС во второй группе больных хотя и был выше, чем в первой группе, но достоверно не отличался.
Изменения со стороны функции почек характеризовались достоверным повышением ФПР (до 13,8±1,9%) у больных первой группы в отличие от больных второй группы, где ФПР составил 8,9±1,3%, р=0,01. При изучении ЭПП наблюдалось значительное снижение данного показателя у больных второй группы (до 638±12 мл/мин), в отличие от больных первой группы (724±21 мл/мин), р=0,02. Во второй группе больных показатель КФ достоверно был ниже (79,6±6,2мл/мин), чем у больных первой группы (КФ 92,7± 8,2 мл/мин), р=О,035.
Значение ЭФ натрия был достоверно выше в первой группе (0,9±0,3%) по сравнению со второй группой (0,63±0,1%), р=0,02.
Сравнение допплерографических данных пациентов с наличием и отсутствием асцита показало достоверные различия основных показателей портального кровотока: у больных 1 группы ОСК ВВ составила 1329,5± 170,4 мл/мин и 1536±273 мл/мин во 2 группе (р=0,017); СПИ в первой группе был 41,3±2,1% , во второй 49,5±2,3% (р=О,04) ; ПВГД у больных без асцита составил 33,1±5,8 мм.рт.ст, тогда как в группе больных с асцитом 40,2±2,7 мм рт. ст. (р= 0,03). Достоверных различий в изучаемых группах по показателю объемной скорости кровотока селезеночной артерии не выявлено.
Сравнительная характеристика основных показателей портального кровотока, функциональных показателей почек и артериального давления на фоне терапии небивололом представлена в таблице 13.
При сравнительной характеристике параметров портального кровотока на фоне лечения небивололом у больных 1 группы отмечалось достоверное снижение СПИ с 41,3±2,1% до 36, 3±1,3% (р=0,02) и ПВГД с 33,1±5,8 мм рт. ст. до 27,03±5,2 мм рт. ст. (р=0,04).
У больных второй группы анализ портального кровотока до и после лечения небивололом установил отсутствие положительного влияния на уровень ОСК СА, ОСК ВВ, СПИ (достоверных изменений не выявлено).Более того выявлено нарастание ПВГД с 40,2±2,7 мм рт. ст. до 49,1±3,6 мм рт. ст. (р=0,045), что свидеьельствует об отрицательном воздействии препарата на портальный кровоток у больных ЦП (рис. 13).
