Введение к работе
Актуальность темы
Во всем мире заболевания печени занимают ведущее место среди болезней органов пищеварения по числу случаев нетрудоспособности, летальности и имеют тенденцию к прогрессирующему росту. Несмотря на фундаментальные открытия последних лет в области гепатологии, многие аспекты проблемы остаются неизученными (Ивашкин В.Т., 2005).
Значительные компенсаторные возможности печени служат одной из причин запоздалой диагностики хронических диффузных заболеваний печени. Нарушение функционального состояния печени и клинические проявления заболевания возникают, как правило, при развитии глубоких, часто необратимых изменений органа. В связи с тем, что желчеобразование и желчеотделение представляют собой одну из важнейших функций печени – изучение механизмов секреции желчи – один из важных объектов исследования в гепатологии (Лейшнер У., 2001).
В настоящее время отмечается значительный прогресс в понимании механизмов формирования желчи, функционирования гепатобилиарных транспортных систем и их регуляции на клеточном и молекулярном уровне при холестазе (Meier P.J et al, 2002; Kojima H. et al, 2003; Kullak-Ublick G.A. et al, 2004). Имеются определенные достижения и в разработке патогенетических методов лечения холестатических поражений печени (Boyer J.L., 2001; Paumgartner G. et al, 2004; Marschall H.U. et al, 2005).
Изучение гепатобилиарных транспортных систем позволит в дальнейшем управлять экспрессией гепатобилиарных транспортеров при холестатических заболеваниях печени с помощью специфических фармакологических препаратов (Zollner G. et al, 2003; Crocenzi F.A. et al, 2004; Trauner M. et al, 2005). Изучение многочисленных проблем, связанных с нарушением механизмов желчеобразования при развитии внутрипеченочного холестаза способствует решению практических задач, стоящих перед гепатологией.
В связи с этим особенно актуально изучение состояния гепатоцитарных и каналикулярных транспортных систем при интра- и экстралобулярном холестазе (на примере алкогольного поражения печени и первичного билиарного цирроза соответственно), оценка клинической информативности состояния этих систем в сопоставлении с эффективностью лечения у больных с указанными заболеваниями печени.
В ходе многочисленных исследований показана высокая эффективность урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) у больных с синдромом холестаза, в частности, при первичном билиарном циррозе (ПБЦ) и алкогольной болезни печени (АБП) (Широкова Е.Н. и др., 2002; Roda E. et al, 2002; Ивашкин В.Т., 2005; Beuers U., 2006). Поэтому также актуально изучение состояния гепатоцитарного и каналикулярного транспорта желчных кислот при данных заболеваниях печени на фоне применения УДХК.
Цель работы: оценить клиническую информативность состояния гепатоцитарных и каналикулярных транспортных систем в сопоставлении с эффективностью лечения у больных с холестатической формой алкогольного поражения печени и первичным билиарным циррозом.
Задачи исследования:
-
Охарактеризовать клинико-лабораторные варианты холестаза у пациентов с различными заболеваниями печени на основании архивных данных ПТК.
-
Оценить динамику клинико-лабораторных и морфологических показателей у пациентов с холестатической формой АБП и у больных ПБЦ на фоне 24-недельной терапии УДХК.
-
Определить концентрацию желчных кислот в сыворотке крови (энзиматическим колориметрическим методом) у изучаемых пациентов исходно и через 24 недели лечения УДХК.
-
Изучить состояние гепатоцитарных и каналикулярных транспортных систем печени на фоне лечения УДХК: исследовать в биоптатах печени изучаемых пациентов транспортные белки OATP2 и BSEP методом иммуноблоттинга.
-
Оценить клиническую информативность состояния гепатоцитарных и каналикулярных транспортных систем и сопоставить ее с эффективностью лечения у больных с холестатической формой алкогольных поражений печени и первичным билиарным циррозом.
Научная новизна:
-
-
Впервые в России исследованы показатели гепатобилиарных транспортеров (ОАТР2 и BSEP) в ткани печени у пациентов с внутрипеченочным холестазом и их динамика на фоне терапии УДХК.
-
Впервые проведен анализ связи между сывороточным уровнем желчных кислот, содержанием белков-переносчиков ОАТР2 и BSEP в ткани печени и основными клинико-морфологическими параметрами у больных с холестатическими заболеваниями печени.
-
В результате проведенной работы охарактеризованы основные лабораторные типы холестаза и выявлено их соотношение с этиологией холестаза и его клиническими проявлениями.
Практическая значимость.
-
Полное разрешение клинико-лабораторных и морфологических признаков холестаза, а также нормализация показателей ОАТР2 в ткани печени у больных с холестатической формой АБП на фоне комбинированной терапии с включением в схему УДХК позволяют рекомендовать данный препарат для лечения синдрома холестаза у таких пациентов.
-
Наибольшая эффективность УДХК на ранних стадиях ПБЦ (положительная динамика клинико-лабораторных маркеров холестаза, подтвержденная морфологически) диктует необходимость ранней диагностики заболевания и своевременного назначения адекватной дозы УДХК пациентам с ПБЦ.
-
Выявленная корреляция сывороточного уровня ЖК, содержания ОАТР2 и BSEP в ткани печени с традиционными маркерами холестаза, а также их динамика на фоне лечения УДХК позволяют использовать эти показатели как для диагностики холестатических заболеваний печени, так и для оценки эффективности лечения пациентов.
Реализация результатов исследования
Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И.М. Сеченова.
Апробация диссертации
Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Материалы диссертационной работы доложены в виде тезисов на XII Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 16-18 октября 2006г).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
У пациентов с холестатической формой АБП выявлены типы холестаза с преимущественным повышением сывороточного билирубина и с преимущественным повышением ГГТП в сыворотке крови. У пациентов с ПБЦ обнаружен как холестаз с преимущественным повышением ЩФ и ГГТП, так и холестаз с равновыраженным повышением сывороточного уровня ЩФ, ГГТП и ОБ.
-
Положительная динамика клинико-лабораторных и морфологических показателей у пациентов с холестатической формой АБП и у больных на ранних стадиях ПБЦ подтверждает высокую эффективность УДХК и позволяет рекомендовать данный препарат для лечения синдрома холестаза у таких пациентов.
-
Снижение уровня гепатобилиарного транспортера ОАТР2 в ткани печени на фоне практически неизмененных значений белка-переносчика BSEP у пациентов с холестатической формой АБП и у больных с ПБЦ, с одной стороны, служит адаптивным механизмом, предотвращающим аккумуляцию токсических компонентов желчи в печени при холестазе за счет подавления базолатеральных транспортных систем и поддержания на исходном уровне каналикулярных экспортирующих помп, а с другой стороны, отражает повреждение базолатеральных переносчиков органических анионов в острую фазу алкогольного воздействия у пациентов с АБП.
-
Нормализация показателей ОАТР2 в ткани печени у пациентов с холестатической формой АБП, повышение уровня BSEP в ткани печени у больных с ПБЦ на фоне терапии УДХК свидетельствуют о способности данного препарата стимулировать экспрессию базолатеральных транспортеров ЖК и каналикулярных экспортирующих насосов и о высокой эффективности препаратов УДХК при холестатических заболеваниях печени.
-
Выявленная обратная взаимосвязь сывороточного уровня маркеров холестаза с уровнем ЖК в сыворотке крови и с содержанием ОАТР2 в ткани печени у больных с холестатической формой АБП, обратная корреляция сывороточного уровня ЩФ и ЖК с содержанием ОАТР2 и BSEP в ткани печени у пациентов с ПБЦ, а также динамика этих показателей на фоне лечения УДХК демонстрируют высокую клиническую информативность состояния гепатобилиарных транспортных систем и позволяют использовать их для оценки эффективности терапии при холестатических заболеваниях печени.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста и включает: введение, обзор литературы, 6 глав собственных наблюдений, выводы, практические рекомендации, список литературы из 68 источников (19 отечественных и 49 зарубежных). Работа иллюстрирована 48 рисунками, 16 таблицами, 15 диаграммами.
Похожие диссертации на Гепатоцитарные и каналикулярные транспортные системы при холестатической форме алкогольной болезни печени и первичном билиарном циррозе
-
