Введение к работе
Актуальность проблемы. Известно, что основными причинами смерти больных циррозом печени (ЦП) являются: кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, печеночная энцефалопатия, спонтанный бактериальный перитонит и гепаторенальный синдром (Подымова С.Д., 1998; Х.Х. Мансуров, 2005; Г.К. Мироджов и соавт., 2010). Из-за высокой распространенности вирусных гепатитов во всем мире и увеличения количества больных неалкогольным стеатогепатитом в ближайшем будущем ожидается увеличение заболеваемости и смертности от внутрипеченочной портальной гипертензии (ПГ) (Мансуров Х.Х., 2001; Ивашкин В.Т., 2009; Ramesh S, Sanyal A J., 2004). Общепризнанным показателем ПГ является градиент венозного печеночного давления (HVPG), метод определения которого является инвазивным, часто сопровождается осложнениями (Wongcharatrawee S., Groszmann R.J., 2000; Groszmann R.J., 2003). В последние годы радикально изменились возможности ранней диагностики портальной гипертензии, а среди неинвазивных методов важное место занимает допплерография сосудов печени (Черешнева Ю.Н., Митьков В.В., 2000; Левитан Б.H., Гринберг Б.А., 2001). Данной проблеме посвящены многочисленные исследования, однако часто авторы приходят к взаимно противоположным выводам. Количественные и качественные показатели кровотока в сосудах печени различаются у разных исследователей, что требует уточнения специфичности и чувствительности допплерографических данных для диагностики ЦП и ПГ, а также их прогностического значения.
В анализе внутрипеченочной гемодинамики наряду с исследованием портального кровотока важная роль принадлежит оценке артериального кровотока. Единого мнения о характере изменений портального и артериального печеночного кровотока у больных циррозом печени нет (Шипов О.Ю. и соав., 2007). Ряд авторов считает, что для цирроза характерно относительное сохранение артериального притока при значительном уменьшении портального кровотока (Cioni G. et al., 1992; Perisic M. et al., 2005). По мнению других авторов, у больных ЦП наблюдается увеличение кровотока по печеночной артерии и доля артериальной крови в общем печеночном кровотоке возрастает на 60-80% (Берестень Н.Ф., Нельга О.Н., 2001; Groszmann R.J., Abraldes J.G., 2005). Все еще недостаточно анализирована степень изменения печеночной гемодинамики в зависимости от этиологии цирроза, степени нарушения функции печени и активности патологического процесса.
Портальная гипертензия способствует формированию портосистемных шунтов, являющихся одним из патогенетических механизмов развития печеночной энцефалопатии (Мансуров Х.Х., 2005; Мироджов и соавт., 2010; Bolognesi M. et al., 2000; Kral V. et al., 2005). Имеются противоречивые данные о значении допплерографии в диагностике портокавальных шунтов у больных ЦП (Grg C. et al., 2002; Dib N. et al., 2006).
При циррозе отмечается повышенная экспрессия гуморальных вазоконстрикторов - норадреналина, эндотелинов, ангиотензина–II и лейкотриенов, что приводит к повышению сосудистого тонуса и гиперреакции сосудов на гуморальные агенты (Rockey D.C., 2003; Elsing C. et al., 2007; Gatta A. et al., 2008). В отличие от роли сосудосуживающих агентов в развитии ПГ, роль сосудорасширяющих факторов остается недостаточно изученной (Gonzlez-Abraldes J. et al., 2002; Iwakiri Y., 2007). Наиболее известным сосудорасширяющим веществом является оксид азота (NO). Установлено, что подавление синтеза NO, а также удаление эндотелия улучшают чревную и системную гемодинамику при экспериментальной модели ПГ у крыс (Wiest R., Groszmann R.J., 2002; Wiest R., 2007).
В развитии гемодинамических нарушений при ЦП, вероятно, также участвуют цитокины (Elsing C. et al., 2007; La Villa G., Gentilini P., 2008). Активность патологического процесса при ЦП прямо коррелирует с уровнем провоспалительных цитокинов – ФНО и интерлейкинов 1 и 10 (Мироджов Г.К., Авезов С.А., 2006). Однако имеются противоречивые суждения относительно зависимости активности аминотрансфераз от содержания ИЛ-6, а также о значении этого интерлейкина в развитии портальной гипертензии и нарушении функционального состояния печени при циррозе ( . et al., 2003; . et al. 2007).
Доказано, что существует клинико-гемодинамическая корреляция между уменьшением размера узлов варикозно-расширенных вен и повышением выживаемости (Рачковский М.И., 2009; Bosch J., Garcia-Pagan J.C., 2000; Sharma S.K., Aggarwal R., 2007). Кроме того, было показано, что снижение ПГ не только защищает от риска повторного кровотечения (Merkel C., et al., 2000; Durand F., Valla D., 2008; Tandon P., Garcia-Tsao G., 2009), но и заметно сокращает долгосрочный риск развития других осложнений ПГ (Madhotra R. et al., 2002; Abraldes J.G., et al., 2003). Следовательно, лечение ПГ должно быть направлено на достижение этих целей. Однако существующий арсенал лекарственных препаратов для лечения ПГ не удовлетворяет поставленной цели (Escorsell A, et al., 2000; Laleman W. et al., 2005).
Цель исследования. Выяснить значение допплерографии в оценке тяжести течения и терапии портальной гипертензии при циррозе печени.
Задачи исследования:
Изучение значимости допплерографических показателей печеночного кровотока в диагностике цирроза печени и степени портальной гипертензии.
Допплерографическая оценка печеночного кровотока в зависимости от этиологии, активности и степени компенсации цирроза печени.
Изучение некоторых патогенетических механизмов нарушений печеночного и системного кровотока при циррозе печени.
Изучение сравнительной эффективности ингибиторов АПФ, флебодиа и их сочетания в терапии внутрипеченочной портальной гипертензии.
Научная новизна. Выяснено, что при циррозе печени происходит значительная перестройка портальной гемодинамики с перераспределением венозного кровотока преимущественно в направлении селезенки, а недостаточное кровоснабжение печени по воротной вене компенсируется увеличением артериального притока крови. Установлены специфичность и чувствительность допплерографических показателей печеночного кровотока для диагностики ЦП и ПГ и определено их прогностическое значение для выживаемости больных. Впервые установлено, что наиболее выраженное нарушение портальной гемодинамики наблюдается при активном циррозе печени HBV-этиологии.
Выявлено, что высокая диастолическая скорость с уменьшением пульсационного индекса в селезеночной артерии является специфическим феноменом и может быть ответом на гипокинетическое венозное течение при портальной гипертензии.
Впервые доказано значение интерлейкина-6 и подтверждена роль оксида азота в прогрессировании печеночных и системных гемодинамических изменений при циррозе печени.
Впервые установлено, что комбинированная терапия эналаприлом и диосмином приводит к уменьшению индекса резистентности печеночной артерии и объемного венозного кровотока в селезенке, способствует снижению спланхнического притока и внутрипеченочной сосудистой резистентности.
Практическая значимость. Результаты диссертационной работы имеют непосредственное практическое значение при проведении обследования и лечения больных ЦП. При комплексном инструментальном исследовании больных необходимо установить степень ПГ, определение направления тока крови в портальной вене и наличие портосистемных коллатералей.
Разработана и внедрена в практику методика длительного комбинированного лечения портальной гипертензии.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
При ЦП наблюдается перераспределение кровотока в венах воротной системы в направлении селезенки, а недостаточное кровоснабжение печени по воротной вене компенсируется избыточным артериальным притоком крови. Расширенная печеночная артерия может быть исходным ключом к диагностике тромбоза воротной вены или обратного кровотока.
При допплерографии в портальной вене можно установить не только тяжесть портальной гипертензии, но и диагностировать функционирование портокавальных анастомозов.
Циррозы печени в зависимости от этиологии имеют не только различную степень темпа формирования, тяжести клинико-биохимического и морфологического течения, но и различную степень нарушения портального и артериального кровотока, которые также связаны с активностью патологического процесса в печени.
По мере прогрессирования цирроза и снижения функционального состояния печени показатели портального и системного кровотока имеют тенденцию к дальнейшему ухудшению.
Продолжительность жизни больных циррозом печени зависит от степени компенсации процесса. Показатели печеночного и системного кровотока при ЦП имеют прогностическое значение.
Уровень оксида азота и интерлейкина-6 в сыворотке крови у больных циррозом печени зависит от активности и тяжести патологического процесса в печени.
В терапии внутрипеченочной портальной гипертензии более эффективным является комбинированное применение эналаприла и флебодиа-600.
Внедрение результатов исследования в практику. Сонографические и допплерографические критерии диагностики и дифференциальной диагностики цирроза печени, портальной гипертензии и портосистемных коллатералей, а также методы комбинированной терапии портально-гипертензионного синдрома внедрены в практическую работу клиники Института гастроэнтерологии, терапевтических отделений НМЦ, ДЦ и ГКБ №5 г. Душанбе.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на республиканских научно-практических конференциях гастроэнтерологов (Душанбе, 2005; 2007), республиканских научно-практических конференциях молодых ученых (Душанбе, 2006; 2008, 2009), X-XVI Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2005-2010), X-XI Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2007).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 научных работ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 127 страницах компьютерного текста и состоит из следующих глав: введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов и общего заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками. В списке литературы приведены 240 источников, из них 60 на русском и 180 на иностранных языках.
