Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 Введение 11
1.2 Особенности алкогольного поражения печени 13
1.2.1. Метаболизм этанола и механизмы повреждающего действия этанола на печень 13
1.2.2 Механизмы повреждающего действия алкоголя на печень 17
1.2.3 Понятие «токсической» дозы алкоголя 22
1.2.4 Факторы, усиливающие гепатотоксическое влияние алкоголя 24
1.2. Особенности патогенеза вирусного гепатита С ..31
1.2.1 Повреждающие механизмы воздействия вируса гепатита С на печень 31
1.2.2. Факторы, предрасполагающие к прогрессированию хронического вирусного гепатита С 34
1.3. Сочетанное алкогольно-вирусное поражение печени 35
1.3.1. Патогенетические особенности сочетанного поражения 37
1.3.2. Особенности течения алкогольно-вирусного поражения печени..38
1.3.3. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы 42
1.4. Эффективность противовирусной терапии 43
1.5. Заключение по обзору (Проблема сопутствующего приема алкоголя)..45
Глава 2. Материалы и методы 48
Глава 3. Сравнительная эффективность и переносимость комбинированной терапии пегилированным интерфероном альфа 2а/Рибавирином больных гепатитом С в зависимости от алкогольного анамнеза 59
3.1 Общая характеристика больных 59
3.2 Результаты противовирусной терапии 63
3.3 Побочные реакции комбинированной противовирусной терапии ПЕГ- ИФН альфа 2а/рибавирин 65
Глава 4. Отдаленные результаты комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном альфа 2а/Рибавирином 78
Глава 5. Сравнительная характеристика больных хроническим гепатитом С и отягощенным алкогольным анамнезом в зависимости от вирусологического ответа на комбинацию пегилированным интерфероном/Рибавирином ...89
Глава 6. Обсуждение полученных результатов 94
Выводы 101
Практические рекомендации 102
Список литературы 103
- Метаболизм этанола и механизмы повреждающего действия этанола на печень
- Побочные реакции комбинированной противовирусной терапии ПЕГ- ИФН альфа 2а/рибавирин
- Отдаленные результаты комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном альфа 2а/Рибавирином
- Сравнительная характеристика больных хроническим гепатитом С и отягощенным алкогольным анамнезом в зависимости от вирусологического ответа на комбинацию пегилированным интерфероном/Рибавирином
Введение к работе
Широкая распространенность вирусного гепатита С, потенциальная опасность прогрессирования этого заболевания с развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, неудовлетворительная эффективность разработанных на сегодняшний день схем «противовирусной терапии диктуют необходимость поиска новых стратегий ведения пациентов с целью уменьшить риск тяжелого поражения печени.
Установлено, что немалую долю среди инфицированных HCV составляют пациенты со смешанным, алкогольно-вирусным поражением печени. В такой ситуации при обследовании и выборе тактики ведения весьма важно оценить ведущий фактор повреждения печени, степень влияния употребляемого алкоголя на прогрессирование гепатита С и результаты противовирусной терапии.
Большинство исследований, в которых изучалось. влияние алкоголя на течение вирусного гепатита С, охватывало группы обследуемых, употребляющих алкоголь ежедневно в высоких дозах (более 50г\сутки). Доказано, что злоупотребление алкоголем ассоциируется с повышением частоты неблагоприятных исходов HCV-инфекции (повышенным риском формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы), высоким уровнем виремии и низкой эффективностью противовирусной терапии [24].
Убедительно продемонстрировано, что прием этанола в высоких дозах стимулирует фиброгенез, репликацию HCV RNA. Процент пациентов, не ответивших на интерфероно- терапию среди пьющих лиц более высокий, чем в группах не употребляющих алкоголь. Возможным объяснениям этому могут служить секреция под влиянием алкоголя воспалительных субстанций (цитокинов), вмешивающихся во взаимодействие «вирус-хозяин» и в контроль воспаления.
Кроме того, показано, что существуют половые различия в действии высоких доз алкоголя на развитие фиброза печени и активность воспаления при «гепатите С.
В то же время проводилось мало исследований по изучению влияния длительного приема алкоголя в малых (10 - 20г этанола в сутки) и средних дозах (21-49 г этанола в. сутки ) на течение, прогноз и результаты лечения гепатита С специальных исследований, их результаты не всегда согласуются [93].
Таким образом, в настоящий» момент остается недоказанным, что употребление малых и средних дозах алкоголя может оказывать неблагоприятное воздействие на течение HCV-инфекции. Подобных пациентов нельзя однозначно отнести к группе больных со смешанным поражением печени.
В то же время ряд авторов указывает на то, что эффективность
противовирусной терапии снижается даже у тех пациентов, которые
« * злоупотребляли алкоголем до лечения и воздерживаются от его приема во
время терапии. Этот факт очень важен в клинической практике и также
требует подтверждения в процессе клинических исследований.
Накопленные на сегодня* данные не позволяют выработать четкие
рекомендации в отношении описанной категории пациентов.
В работе Poynard et al. [95], Целью данного исследования было оценить
влияет ли употребления высоких доз алкоголя на результат терапии
интерфероном у пациентов с хроническим гепатитом С
Было обследовано 1,574 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С
не получавших противовирусную терапию, но подвергавшихся биопсия
печени и имеющих историю употребления алкоголем. У пациентов со
злоупотреблением алкоголя в анамнезе (более 50г этанола в сутки) уровень
прогрессирования фиброза повышается на 34% в сравнение с непьющими
пациентами.
В работе Loguercio,-C et al. исследовалось влияние алкоголя на течение хронического гепатита G и влияние его на результат терапии интерфероном -а [80]. В исследовании принимали участие 245 пациентов употребляющих алкоголь, с подтвержденным гистологически как вирусным, так и алкогольным поражением печени. Из результатов ясно, что 60-70% пациентов употребляют в среднем более 40гр этанола/день. И/только 50 % пациентов прекратили употреблять спиртные напитки после диагностирования у них повреждения печени:
Также авторы отмечают, что этанол оказывает стимулирующее воздействие на фиброз. Уровень HCV RNA был более низким при воздержании от приема алкоголя, чем у пьющих. Количество не ответивших на интерферонотерапию было существенно большим среди лиц, употребляющих алкоголь, при сравнении с группой больных, не употребляющих спиртные напитки. Таким образом, авторы пришли к выводу, что- алкоголь вызывает повреждение печени и усиливает его у пациентов с хронической гепатопатией, которые продолжают употреблять алкоголь, обратно влияя на результат терапии интерфероном.
В РФ Танащук Е.Л. и соавт. проведена работа по изучению хронических заболеваний печени у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита. Среди 105 больных алкогольной болезнью печени, включенных в исследование, маркеры HCV-инфекции выявлены в 45.7% случаев. [14].
Влияние малых доз алкоголя .на течение хронической вирусной инфекции и на результаты противовирусного лечения изучалось в работе Маевской М.В. [5]. В исследование включено 48 больных гепатитом С которые были разделены^ на 3 группы в зависимости от алкогольного анамнеза: не употреблявшие алкоголь вообще, употреблявшие алкоголь эпизодически, и регулярно употреблявшие алкоголь в малых дозах. Исследование показало отсутствие статистически значимых различий между группами в стадии фиброза, эффективности и переносимости противовирусной терапии.
Цель работы:
оценить влияние употребления средних доз алкоголя (21-39 г в сутки) на течение хронического гепатита С и результаты противовирусной терапии пегилированным интерфероном-альфа в сочетании с рибавирином.
Задачи исследования:
Сравнить биохимические и гистологические признаки хронического гепатита С у пациентов, не употребляющих алкоголь и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г в сутки). ,
Сравнить эффективность комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном-альфа-2а в сочетании с ,
t Ч'
рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С, не употребляющих алкоголь и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г в сутки).
Сравнить переносимость комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном-альфа-2а в этих группах больных.
Изучить отдаленные результаты комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном-альфа-2а в сочетании с рибавирином в данных группах больных.
Изучить вклад различных факторов, влияющих на эффективность противовирусной терапии в группах больных, не употребляющих алкоголь и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г в сутки).
Научная новизна
Доказано отсутствие достоверных различий в лабораторных и гистологических признаках хронического гепатита С у пациентов, не употребляющих алкоголь и употребляющих его в средних дозах (21 -39 г в сутки).
Показано отсутствие достоверных различий в эффективности и переносимости комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном-альфа-2а в сочетании с рибавирином у пациентов, не употребляющих алкоголь и употребляющих его в средних дозах (21-39 г в сутки).
Впервые проведен анализ отдаленных результатов комбинированного противовирусного лечения пегилированным интерфероном-альфа-2а в сочетании с рибавирином больных хроническим гепатитом С в зависимости от их алкогольного анамнеза. ' ... -
Выявлены независимые факторы, снижающие вероятность достижения вирусологического ответа в группах больных, не употребляющих алкоголь и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г в сутки).
Практическая значимость
Полученные нами данные могут быть использованы в работе врачей интернистов, гастроэнтерологов и инфекционистов при прогнозировании стойкого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С употребляющих алкоголь в «малых» и «средних» дозах, (10-20г и 21-39 г этанола в сутки соответственно).
Пациенты ХГС употребляющие алкоголь в «малых» и «средних» дозах не должны исключаться из схем противовирусной терапии, т.к. ее эффективность и переносимость сопоставима с таковой у трезвенников.
Пациентам ХГС, достигшим стойкого вирусологического ответа, рекомендуется продолжать динамическое наблюдение у врача в связи с вероятностью позднего рецидива инфекции (более чем через 24 недели после окончания терапии).
Внедрение в практику.
Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в амбулаторно-поликлиническом и клинических отделениях клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (директор - академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин).
Материалы диссертации доложены на XI конференциях «Гепатология сегодня» (март 2006г.), Гастронедели XII и XIII конференции «Человек и лекарство» (октябрь 2006г и октябрь 2007г., г. Москва). Данные, полученные в диссертации, используются при обучении студентов лечебного факультета в программе электива по гастроэнтерологии, врачей на' курс функциональной диагностики и фармакотерапии в гастроэнтерологии при кафедре семейной медицины факультета послевузовского профессионального образования врачей ММА им И.М. Сеченова и далее применяются ими в их клинической практике
По результатам диссертации опубликовано 7 работ.
Материалы диссертации могут быть использованы врачами разных специальностей: терапевтами, гастроэнтерологами, инфекционистами, психиатрами, как в амбулаторных, так и в стационарных условиях и позволяют добиться улучшения качества ведения и лечения.
Метаболизм этанола и механизмы повреждающего действия этанола на печень
На первом этапе принятый внутрь этанол подвергается окислению с образованием ацетальдегида (рисунок 1).
Основное количество этанола (около 85%) подвергается окислению в слизистой оболочке желудка и клетках печени под действием цитозольного фермента алкогольдегидрогеназы (АДГ) с участием кофермента никотинамиддинуклеотида (NAD+). (рисунок 1) [71].
Меньшая часть этанола окисляется с участием других ферментных систем - цитохрома Р450 и каталаз, о которых упомянуто ниже. (Ethanol and the Liver Mechanisms and Management Ed. by D.I.N. Sherman, V. Preedy, R.R. Watson 2002, Taylor & Francis, NY, USA, pi01, с изменениями). По мнению большинства авторов, скорость и степень всасывания чистого этанола в системную циркуляцию в наибольшей степени определяется процессом его окисления в желудке. Изфоромы АДГ, содержащиеся в слизистой желудка, включают у-, %- и 8-АДГ. Окисление этанола в желудке, в свою очередь, зависит следующих основных условий [49, 71]: - пола и возраста (у мужчин активность желудочной АДГ существенно выше); - времени нахождения в желудке (при ускоренной эвакуации из желудка большее количество этанола достигает начальных отделов тонкой кишки и всасывается в кровь), - приема лекарственных препаратов, влияющих на моторику желудка; - наличия инфекции Helicobacter pylori (при атрофии слизистой желудка снижается активность АДГ).
АДГ представляет собой цинк-зависимый фермент; при дефиците этого металла в организме активность АДГ. Помимо желудка, некоторая часть этанола окисляется до ацетальдегида в цитоплазме преимущественно перицентральных гепатоцитов (при участии печеночных изоформ АДГ), в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума печени (при участии ферментов цитохрома Р450 2Е1), а также в пероксисомах (с участием каталаз и Н2Ог) (рисунок 2).
Роль цитохрома в окислении этанола. Ферментативная система Р450 2Е1 впервые описана Ч. Либером в 1994 г. как «система МЭОС». Она представляет собой «ансамбль» редуктаз, расположенных в мембране гладкого эндоплазматического ретикулума. Ко-ферментом в процессе окисления служит фосфорилированная форма NAD+ (NADPH); кислород играет роль катализатора (рисунок 1). Цитохром Р450 2Е1 экспрессируется преимущественно в перицентральных отделах печеночной дольки. Некоторое количество этого фермента обнаружено также в ткани легких, пищевода и кишечника [49].
В ситуациях систематического приема алкоголя наблюдается феномен «индукции» микросомно-эндоплазматической окислительной системы (МЭОС), и ее активность может возрастать 10-кратно. Клинически это выражается в повышении толерантности к алкоголю. МЭОС становится основным местом окисления этанола [4, 18, 71, 86, 97].
Активация ПОЛ представляет собой одно из наиболее тяжелых последствий индукции цитохрома. Второй этап метаболизма этанола. Образовавшийся в ходе первой реакции ацетальдегид превращается в ацетат под действием участием фермента альдегидегидрогеназы (АЛДГ) (рисунок 1). Ко-ферментом в это реакции также служит никотинамиддинуклеотид.
По современным представлениям, наибольшим, цитопатическом потенциалом обладает основной метаболит этанола - ацетальдегид. Это вещество отличается высокой реактогенностью и способно ковалентно связываться с белковыми молекулами (ферментами и структурными белками, включающими белки цитоскелета). Образующиеся соединения характеризуются высокой стабильностью и длительно сохраняются в ткани печени, даже в условиях прекращения приема этанола. Главными последствиями повреждения белковых структур для клетки служат нарушение транспорта электронов в митохондриях, разобщение окисления и фосфорилирования и развитие энергетического дефицит, расстройство процессов репарации ДНК, функции микротрубочек [1, 4, 6]. Образование ацетальдегид-белковых комплексов сопровождается расстройством полимеризации тубулина, служащего основой для построения транспортных микротрубочек. Нарушение внутриклеточного транспорта ведет к задержке белков и воды с формированием баллонной дистрофии гепатоцитов. Формирование аномальных белковых полимеров выражается в образовании «алкогольного гиалина» (телец Мэллори) [4, 6, 19].
Еще одним важным аспектом повреждающего действия этанола, и ацетальдегида служит их способность индуцировать реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ). В процессе метаболизма этанола и ацетальдегида образуется повышенное количество перекисей, основное значение среди которых имеет гидроксиэтилрадикал. Активация процессов перекисного окисления сопровождается химическими превращениями фосфолипидов, которые выполняют функцию основных структурных компонентов клеточных мембран, включая мембраны митохондрий. В результате нарушения целостности мембран митохондрий происходит «утечка» цитохрома в цитоплазму, что служит «триггером» активации каскада программированной клеточной гибели (апоптоза). Именно апоптоз, по современным представлениям, является основным механизмом клеточной гибели гепатоцитов при АБП [1, 4, 6, 18, 72].
Побочные реакции комбинированной противовирусной терапии ПЕГ- ИФН альфа 2а/рибавирин
Самые распространенные побочные реакции были выражены, как правило, легко или умеренно. Частота побочных реакций в группе 1: У всех пациентов 2 Г (100%) наблюдалось гриппоподобное состояние, астенический синдром имел место у 13 больных (62% ), боль в мышцах - у 2 (9,5%). Кожные проявления, к которым относится аллопеция, сухость кожи, потливость, кожный зуд, сыпь, отмечались менее, чем у 8%) пациентов (у одного пациента). Психоневрологические нарушения, такие как снижение концентрации внимания - у 4(21% ) больных, бессонница - у 10 (47%) больных, сонливость - у 3 (14%) больных, головная- боль - у 2(9%), раздражительность - у 20 (95%), депрессия - у 3 (14%), снижение фона настроения - у 11 (52%). Гастроинтестинальные побочные реакции наблюдались редко: тошнота - у 1 больного(4,7%), сухость во рту - у 2 (9,5%), боли в правом подреберье - у 5 (23%). Снижение веса - у 14 пациентов (66%). Со стороны лабораторных показателей отмечались следующие изменения: анемия - у 4 пациентов(19%), лейкопения - у 2 (9,5%), тромбоцитопения - у 3 (14%), кровоточивость десен - у 3 (14%). Коррекция дозы не требовалась ни в одном случае. Инфекционные осложнения отмечались редко: реактивация herpes simplex у 2 пациентов (9,2%), инфекции мочевыводящих путей - у 1 (4,7%) инфекции дыхательных путей - у 2 (9,5%) больных.
У всех 26 пациентов (100%) наблюдалось гриппоподобное состояние, астенический синдром - у 11 человек (42%), боль в мышцах - у 3 (11,5%), кожные проявления, к которым относится аллопеция, сухость кожи, потливость, кожный зуд, сыпь, отмечались менее, чем в 8% случаев у двух пациентов) Психоневрологические нарушения: снижение концентрации внимания - у 5 (19%) больных, бессонница - у 10 (38%) больных, сонливость - у 2 (7,6%), головная боль - у 3 (11,5%), раздражительность - у 19 (73%), депрессия - у 2 (7,6%), снижение фона настроения - у 9 (34%). Тошнота наблюдалась у 2 (7,6%) человек, сухость во рту - у 1 (3,8%), боли в правом подреберье - у 8 (30%), снижение веса - у 17 (66%), гипотиреоз - у 1 (3,8%).
Лечение сопровождалось изменением следующих гематологических, показателей: анемия развилась у 4 больных (15%), лейкопения - у 5 (19%), тромбоцитопен - у 5 (19%), кровоточивость десен - у 4 (15%). Ни в одном из представленных случаев коррекция дозе не требовалась. Инфекционные осложнения отмечались редко: реактивация herpes simplex - у 1 пациента (3,8%), инфекции дыхательных путей - у 3 человек (11,5%).
По результатам проведенного1 анализа можно сделать вывод, что переносимость комбинированного противовирусного лечения ПЭГ-ИФ альфа 2а/рибавириному пациентов группы 1 и группы 2 была сопоставима (таблица 8). Тяжелых побочных действий не отмечено ни в одном случаев как в группе 1, таки Biгруппе2.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о сопоставимой эффективности и переносимости комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном/рибавирином у пациентов хроническим гепатитом С, употребляющих умеренные дозы алкоголя и трезвенников (р 0.05).
Рассмотрим- варианты тактики ведения пациентов с алкогольно-вирусными поражениями печени на трех клинических примерах. Эти пациенты страдали хроническим гепатитом С и употребляли алкоголь в опасных дозах, и не были1 включены в исследуемук группу. Приведенные клинические наблюдения демонстрируют воздействие, алкоголя и инфекции вирусом гепатита С на печень как общий орган-мишень. Клиническое наблюдение №1.. Больной Л., 30 лет, обратился к врачу в ноябре 2006 г. На момент обращения предъявлял жалобы на повышенную утомляемость и периодически возникающую тяжесть в правом подреберье. При сборе анамнеза выяснено, что на протяжении 3 лет регулярно вводил внутривенные наркотики-, преимущественно героин (ремиссия- 1,5 года). С мая 2005 г. употреблял спиртные напитки в виде слабоалкогольных коктейлей (50-90 мл чистого этанола в день). В октябре 2006 г. госпитализирован по поводу острого алкогольного гепатита: появилась резкая слабость, в анализах крови лейкоцитоз до 12 тыс в 1 мкл, повышение активности АлАТ до 86 ед/л (норма до 40 ед/л), АсАТ до 203 ед/л (норма до 40 ед/л), у-ГТ до 2235 ед/л (норма до 50 ед/л). Во время госпитализации впервые были выявлены анти-HCV. Проводилась инфузионная дезинтоксикационная и метаболическая терапия.
После улучшения самочувствия был госппитализирован в клинику пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И.М. Сеченова.
При обращении состояние удовлетворительное. На коже груди единичные телеангиэктазии, лимфоузлы не увеличены. Над легкими везикулярное дыхание. Тоны сердца ритмичные, шумы не выслушиваются, АД. 125 и 80 мм рт.ст., пульс 80 уд/мин. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень на 2 см ниже края реберной дуги, плотная, с заостренным краем. Селезенка не пальпируется.
При обследовании в ноябре 2006 г. общий анализ крови без патологических сдвигов. В биохимическом анализе активность АлАТ 151 ед/л, АсАТ 118 ед/л, у-ГТ 399 ед/л. Выявлена HCV РНК, генотип За, вирусная нагрузка 10 коп/мл. Изменение соотношения АлАТ и АсАТ в пользу первой (коэффициент де Ритиса 1) указывает на снижение роли алкогольного, фактора в генезе поражения- печени и выступлении, на первый план, хронической HGV-инфекции.
Небольшой срок абстиненции с позиций классических представлений о лечении алкогольно-вирусных гепатитов обусловливал необходимость 6-месячного наблюдения до назначения противовирусных препаратов. В то же время пациент был мотивирован на терапию гепатита С. Указанные обстоятельства, а также отсутствие убедительных литературных данных о снижении частоты устойчивого вирусологического ответа на фоне предшествующего злоупотребления алкоголем послужили основанием для назначения комбинированной терапии пегинтерфероном альфа 2а и рибавирином.
Отдаленные результаты комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном альфа 2а/Рибавирином
Согласно существующим на сегодняшний .день рекомендациям согласительных конференций Европейского и Американского обществ по изучению печени стойкий вирусологический ответ на комбинированную противовирусную терапию хронического гепатита С оценивается через 24 недели после окончания лечения. Существует целый ряд научных исследований по изучению отдаленных результатов противовирусной терапии, где частота поздних рецидивов (более 24 недель после окончания противовирусной терапии) варьирует от 4.7 до 8.7% [26, ЗО,1 123, 127]. По мнению Castillo I. И соавт. [32]. поздние рецидивы могут быть связаны с сохранением вируса гепатита С в периферических мононуклеарных клетках крови и ткани печени и его способности к репликации при возникновении необычных (например, иммуносупрессивных) обстоятельств для человеческого организма. В своем исследовании мы изучали частоту поздних рецидивов комбинированной терапии ПЕГ-ИФН альфа 2а/рибавирином в зависимости от алкогольного анамнеза пациентов.
Отдаленные результаты успешного (со стойким вирусологическим ответом) комбинированного противовирусного лечения ПЕГ-ИФН альфа 2а/рибавирин мы оценили у 20 пациентов, средний возраст которых составил 36,1+ 11,8 (от 19 до 58 лет), из них 11" пациентов группы 1 (лица, систематические употреблявшие спиртное) и у 9 пациентов группы 2 (трезвенники с ХГС).
Таким образом, не отмечалось исходных достоверных различий по показателям биохимической и гистологической активности между пациентами 1-й и 2-й групп, у которых оценивались отдаленные результаты противовирусной терапии.
Поздний рецидив после комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН альфа 2а был отмечен у одной из 20 пациентов ХГС что составило 5% . Эта пациентка относилась к группе трезвенников, имела генотип вируса За. Рецидив возник во время беременности через 3 года после окончания терапии. Следует обратить внимание, что ни у кого из пациентов с отягощенным алкогольным анамнезом рецидива заболевания не возникло, несмотря на то, что по окончании лечения они придерживались привычной для себя схемы употребления спиртного.
Для статистического сравнения исследуемых групп мы использовали таблицу сопряженности 2 х 2 с критерием Фишера. Значение «р» составило «0.1», что свидетельствует об отсутствии влияния алкогольного анамнеза пациента в случае употребления им умеренных доз алкоголя (21 - 39 г этанола в сутки) на частоту поздних рецидивов гепатита С после комбинированного лечения ПЕГ-ИФН альфа 2а/рибавирином. Клиническое наблюдение 1. Больная П., 19 лет, была госпитализирована в клинику в июне 2001 г. с жалобами на общую слабость, чувство тяжести в правом подреберье. Из анамнеза известно, что в 2000г при обследовании, которое было предпринято по инициативе пациентки в целях диспансеризации, обнаружены anti-HCV, HCV RNA, повышение АЛТ в 4 раза, на основании чего диагностирован ХГС. Вероятный путь инфицирования - опыт использования внутривенных форм наркотиков. На тот период времени противовирусное лечение не проводилось. Через год самостоятельно обратилась в клинику для решения вопроса о назначении противовирусной терапии ХГС. При объективном осмотре: состояние удовлетворительное, кожные покровы чистые, нормальной окраски, внепеченочных знаков нет. Патологических изменений со стороны систем органов кровообращения и дыхания не выявлено. Размеры печени и селезенки в пределах нормальных величин. При исследовании биохимических тестов были выявлены признаки воспалительной активности гепатита (АЛТ = 71 ед/л, ACT- 89 ед\л), коэффициент Де Ритиса (АСТ/АЛТ) составил 1,25, уровень ГГТ, IgA в пределах нормальных значений. Показатели синтетической функции печени были сохранены (сывороточный альбумин, общий белок, сывороточное железо, ПИ, ХЭ имели нормальные значения). Уровень гемоглобина 132 г\л. При вирусологическом исследовании обнаружены anti-HCV, HCV RNA, генотип За. Количественное исследование HCV RNA- 786 325 МЕ\мл. При гистологическом исследовании ткани печени выявлена картина хронического гепатита С, низкой активности (6 баллов по Knodell), с наличием слабого фиброза - 1 балла по Sciot -Desmet. (рисунок 17) На основании проведенного обследования установлен клинический диагноз: хронический гепатит С, За генотип с низкой гистологической активностью и слабым фиброзом. Мотивация больной на лечение, инфицирование генотипом
Сравнительная характеристика больных хроническим гепатитом С и отягощенным алкогольным анамнезом в зависимости от вирусологического ответа на комбинацию пегилированным интерфероном/Рибавирином
Хорошо известно, что в настоящее время выделен целый ряд параметров, которые относят к прогностическим факторам достижения стойкого вирусологического ответа на комбинацию стандартным или пелигированным ИФН в сочетании с рибавирином у пациентов ХГС. К наиболее важным из них относятся генотип вируса, уровень вирусной нагрузки, дозы противовирусных препаратов и длительность терапии. Анализ медицинской литературы показал, что существует целый ряд факторов хозяина, также влияющих на вероятность достижения СВО. К ним относят пол, расу, возраст пациента, его индекс массы тела (ИМТ), стеатоз печени, уровень железа (ферритина) в сыворотке крови, стадию заболевания (степень выраженности фиброза или уже сформировавшийся к моменту начала противовирусной терапии цирроз печени). Недавно опубликованы данные о том, что такие лабораторные показатели как уровень общего белка [57], значение коэффициента Де-Ритиса (АСТ/АЛТ) 1 [132] и анемия на старте лечения [117] также относятся к независимым прогностическим факторам достижения СВО.
Для сравнения таких показателей, как возраст, индекс массы тела (ИМТ), степень выраженности фиброза, уровень гемоглобина (наличие анемии), общего белка, сывороточного железа использовался ранговый метод статистической обработки и исследование критерия Крускала-Уоллиса (критерий «Н»). Статистически значимых различий по перечисленным показателям не получено. Критерий «Н» для возраста составил 1.66, значение «р» 0.436 при числе степени свободы «2. Сравнение между группами по уровню вирусной нагрузки также проводилось критерием Крускала-Уоллиса, достоверных различий не выявлено (Н=0,48, число степеней свободы=2; Р=0,786) Полученные результаты показали, что в анализируемых подгруппах пациенты также не различались по полу. Статистический анализ проводился критерием х , значение «р» составило 0.197 Знание % составило 3.250 при числе степени свободы «2» . С учетом данных литературы, где в качестве критерия прогноза достижения СВО предлагался коэффициент Де Ритиса, мы также исследовали этот показатель в указанных подгруппах. Это было особенно-важно, так как пациенты подгрупп 1.1 и 1.2 принимали алкоголь. Однако, достоверных различий и по этому показателю в группах 1.1, 1.2 и 2.1 также получено не было ( Н=4,42, Р=0,109; число степеней свободы=2).
Стеатоз печени по данным гистологического исследования имелся у 8 из 18 пациентов.подгруппы 1.1, 1 из 3 пациентов подгруппы 1.2. и»у 1 из 6 пациентов подгруппы 2.1. Пациенты со стеатозом выделялись по факту его обнаружения, патоморфологом без количественной или полуколичественной оценки. По этому показателю достоверных различий также не найдено (Х2—1,5, Р=0,470, число степеней свободы=2.
Все пациенты получили суммарную дозу лекарственных препаратов на курс лечения более 85%, поэтому данный показатель не тестировался с помощью статистики. Не было пациентов с ко- или суперинфекцией другими вирусами гепатитом- или ВИЧ, все пациенты, за исключением одного, были европейцами. Статистически достоверные различие в аспекте достижения СВО были получены по двум показателям - генотип вируса и ранний вирусологический ответ. Значение «р» составило Р=0,034, Р=0,000, Соответственно, (критерий X , его значения %2=6,75, %2=19,182 соответственно). Проведенный анализ показал, что среди включенных в анализ пациентов только два фактора влияли на достижение СВО: генотип вируса и ранний вирусологический ответ. Уровни Нв, сывороточного железа, коэффициента Де Ритиса, общего белка в исследуемых подгруппах достоверно не различались.
Эффективность противовирусной терапии ХГС у пациентов с отягощенным алкогольным анамнезом находит широкое обсуждение и до сих пор вызывает много вопросов и споров. В то же время следует помнить, что и инфекция вирусами гепатитов, и отягощенный алкогольный анамнез относятся к факторам риска прогрессирования заболевания печени и развития ГЦК. Частота, с которой встречается эта опухоль, в последние годы увеличивается не только в азиатском регионе но и в европейской популяции. Между тем, наиболее распространено употребление этанола в ежедневных «малых» или «средних» дозах, что представляет обычный стиль жизни для многих пациентов. Изучение вопроса о влиянии низких и средних доз алкоголя на течение гепатита С и результаты противовирусного лечения в этом аспекте очень актуально. Что касается эффективности и переносимости комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерферном-альфа и рибавирином у этих больных, то данный вопрос можно считать открытым.
В настоящем исследовании проводилось сравнение двух групп пациентов, страдающих хроническим гепатитом С в зависимости от алкогольного анамнеза: группа больных, употребляющих средние дозы алкоголя, и группа больных ХГС, которые алкоголь либо не употребляли вообще, либо употребляли его эпизодически в малых дозах. Средняя дневная доза алкоголя для пациентов 1 группы составила 35,6 г этанола в день (варьировала от 21 до 39 г этанола с сутки), ни у кого-из этих пациентов не было алкогольной зависимости.
