Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
Глава 2. Материалы и методы 37
Глава 3. Клинические особенности туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией 50
3.1. Структура клинических форм туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией 50
3.2. Туберкулез множественной локализации у больных ВИЧ-инфекцией 55
3.3. Поражение органов грудной клетки у больных с туберкулезом множественной локализации 65
3.4. Результаты сопоставления прижизненного и посмертного выявления туберкулеза множественной локализации 68
3.5. Критерии раннего выявления туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией 71
3.6. Бактериовыделение при туберкулезе у больных ВИЧ-инфекцией 75
Глава 4. Аутопсийные исследования при туберкулезе у больных ВИЧ-инфекцией 84
4.1. Анализ аутопсийного материала больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией 84
4.2. Анализ аутопсийных находок по отдельным локализациям туберкулеза 87
Глава 5. Клиническое течение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией 99
5.1. Характеристика обострений туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией...99
5.2. Характеристика рецидивов туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией... 101
5.3. Клинические аспекты патогенеза генерализации туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией 104
5.3.1. Этапы генерализации туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией 104
5.3.2. Генерализация туберкулеза органов дыхания по преимущественно лимфогенному типу 105
5.3.3. Генерализация туберкулеза органов дыхания по преимущественно гематогенному типу 108
5.3.4. Гематогенная генерализация туберкулеза, впервые выявленного на лимфогенном этапе 111
5.3.5. Генерализация туберкулеза органов дыхания с последовательной сменой лимфогенной и гематогенной этапов 111
5.3.6. Характеристика больных с туберкулезом органов дыхания без генерализации 113
5.3.7. Характеристика туберкулеза, впервые выявленного на этапе лимфогенной генерализации 114
5.3.8. Характеристика туберкулеза, выявленного на этапе гематогенной генерализации 116
5.3.9. Сравнительная характеристика этапов генерализации туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией 118
Глава 6. Применение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией 123
6.1. Эффективность лечения больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне комплексного лечения ПТП и ВААРТ 123
6.1.1. Общая эффективность применения ВААРТ у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией 123
6.1.2. Эффективность лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от исходного уровня СБ4-лимфоцитов в начале антиретровирусной терапии 124
6.1.3. Эффективность лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом в зависимости от длительности туберкулезного процесса 127
6.1.4. Эффективность лечения у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в зависимости от распространенности туберкулезного процесса 131
6.1.5.Эффективность применения комбинированной противотуберкулезной и антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом в зависимости от социальных и демографических показателей 132
6.1.6. Эффективность комбинированного лечения больных основной группы и группы сравнения в зависимости от лекарственной чувствительности МБТ 136
6.1.7. Эффективность комплексного лечения больных основной группы в зависимости от сроков применения ВААРТ относительно начала противотуберкулезной терапии 140
6.2. Применение ВААРТ до и после выявления туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией 145
6.3. Сравнительный анализ случаев «летального исхода» у больных основной группы и группы сравнения 147
6.4. Отдаленные результаты наблюдения больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией 151
6.5. Эффективность применения ВААРТ у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией 155
6.6.Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией 157
6.7. Побочные эффекты ВААРТ у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом 161
Глава 7. Применение преднизолона у больных туберкулезом и ВИЧ- инфекцией 170
7.1. Эффективность применения преднизолона у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией 170
7.2. Влияние преднизолона на основные показатели системы крови у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией 175
7.3. Влияние преднизолона на уровень CD4-лимфоцитов и ПНР ВИЧ у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией 177
7.4. Применение преднизолона у больных с воспалительным синдромом восстановления иммунитета (ВСВИ) 183
Заключение 186
Выводы 215
Практические рекомендации 217
Список литературы 218
- Поражение органов грудной клетки у больных с туберкулезом множественной локализации
- Генерализация туберкулеза органов дыхания по преимущественно лимфогенному типу
- Эффективность лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от исходного уровня СБ4-лимфоцитов в начале антиретровирусной терапии
- Влияние преднизолона на уровень CD4-лимфоцитов и ПНР ВИЧ у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией
Введение к работе
Актуальность проблемы.
В России среди заболеваний, сопровождающих ВИЧ-инфекцию, туберкулез является одним из наиболее частых и развивается у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции более чем в 50% случаев (Фролова О.П., 2005).
Многие авторы отмечают сложность диагностики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией (Ерохин В.В., 2005, Зимина В.Н., 2010, Marchie T.T., 2010). Кроме известных трудностей диагностики легочного туберкулеза у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции она затруднена тем, что в 50-70% случаев туберкулез имеет внелегочную локализацию (Sharma S.K., 2004, Майорова М.О., 2011). При этом вопросы диагностики туберкулеза, особенно внелегочной локализации, у больных ВИЧ-инфекцией остаются не до конца разработанными.
Туберкулез на фоне ВИЧ-инфекции значительно реже излечивается, и в 30% приводит к рецидиву (Nagai H., 2003). У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, при снижении уровня CD4-лимфоцитов менее 100 кл/мкл, туберкулез часто носит молниеносный характер, что делает успех терапии весьма сомнительным (Кравченко А.В., 1996). Летальность от туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией колеблется от 22 до 34 % (Ansari N., 2002, Murray J., 2007). Диагностика туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией затрудняется низкой частотой бактериовыделения (Schutz C., 2010). ВОЗ указывает на то, что больные ВИЧ-инфекцией и туберкулезом реже выделяют МБТ и в связи с этим в меньшей степени эпидемически опасны. Морфологическая картина туберкулезного воспаления по мере углубления иммунодефицита теряет черты специфичности (Зюзя Ю.Р., 2006). Большинство авторов описывают «атипичность» клинических проявлений туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, при этом отмечается высокая частота поражения органов лимфатической системы (Щелканова А.И., 2003, Покровский В.В., 2003). В доступных нам источниках литературы неполно отражены морфологические проявления туберкулезного воспаления в зависимости от степени иммунодефицита, что требует углубленного исследования гистоморфологических данных на разных стадиях развития ВИЧ-инфекции. Важно отметить, что большинство авторов, прослеживая динамику течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, ограничивались только периодом основного курса лечения (Аухтун О.И., 2002, Мошкович Г.Ф., 2009). Данные об отдаленных результатах наблюдения за больными сочетанной инфекцией в доступной отечественной литературе отсутствуют.
Представления о патогенезе генерализации туберкулеза представлены в работах А.И. Абрикосова (1947), А.Н. Чистовича (1973), Э.Н. Беллендира (1986). Распространение микобактерий происходит в ходе первичного периода туберкулезной инфекции. Внелегочный туберкулез развивается преимущественно гематогенным путем с наиболее частым поражением костей и суставов, почек, половых органов, глаз и кожи. В дальнейшем возможна реактивация очагов туберкулезного воспаления в этих органах, что и определяет структуру форм внелегочного туберкулеза и его клинические проявления в период вторичной инфекции. (Беллендир Э.Н., 2000). Однако данная концепция, на наш взгляд, не может полностью переноситься на патогенез туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией, поскольку большинство авторов, описывающих распространение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, отмечают низкую частоту вовлечения именно костно-суставного аппарата, почек, половых органов, наиболее часто поражаемых у лиц без ВИЧ-инфекции. Вместе с тем, в работах, посвященных структуре форм туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией отмечается частое вовлечение в воспалительный процесс органов лимфатической системы. Анатомические предпосылки к лимфогенному распространению микобактерий туберкулеза на отдаленные группы лимфатических узлов (шейные, лимфатические узлы брюшной полости) рассмотрены в работах Д.А. Жданова (1952). Л.Н. Савоненкова (2008) на основании анализа клинических проявлений и морфологической картины туберкулеза установила последовательность вовлечения в воспалительный процесс органов грудной клетки и брюшной полости, тем самым подтвердив связь между этими анатомическими областями.
Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) является важным элементом лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, повышающим эффективность лечения (Velasco M., 2009). Важным аспектом, имеющим широкую дискуссию в литературе, является вопрос о сроках начала ВААРТ относительно начала противотуберкулезной терапии. В исследовании SAPiT (Abdool Karim S.S., 2010) уровень летальности был значительно выше у больных, начавших ВААРТ после окончания курса противотуберкулезной терапии в сравнении с больными, которые начинали курс ВААРТ в течение первых двух месяцев или после окончания интенсивной фазы лечения туберкулеза. Исследование CAMELIA продемонстрировало снижение уровня летальности больных сочетанной терапией на 34% при начале ВААРТ в течение двух первых недель ПТТ по сравнению с восемью неделями (Blanc F.X., 2010). По данным D. Moor c соавт. (2007) и S.D. Lawn с соавт. (2008) отмечено, что 8-26% больных умирают в течение первого года от начала терапии, преимущественно в первые месяцы, и основной причиной смерти у таких пациентов является туберкулез. W. Manosuthi с соавт. (2006) отмечали, что более высокий уровень смертности имели те пациенты, которые начинали курс антиретровирусной терапии позднее, чем через 6 месяцев от начала лечения туберкулеза. В связи с этим одновременное начало ВААРТ может дополнительно повышать уровень летальности за счет возможного дополнительного токсического действия ВААРТ. Таким образом, данные о сроках начала ВААРТ относительно начала противотуберкулезной терапии требуют дополнительного уточнения.
Туберкулез-ассоциированный воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) является широко распространенным осложнением начала антиретровирусной терапии (Lawn S.D., 2005). Многими авторами подчеркивается, что наличие лекарственной устойчивости МБТ является фактором исключения постановки диагноза ВСВИ, требующим только изменения схемы противотуберкулезного лечения с применением препаратов второго ряда (Lawn S.D., 2005, Meintjes G., 2010). При том, что лекарственная устойчивость МБТ имеет широкое распространение у больных ВИЧ-инфекцией, возникает вопрос о процессах, происходящих на фоне начала ВААРТ у больных с ЛУ МБТ и возможности развития ВСВИ у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом. В связи с этим нам представляется необходимым более углубленно рассмотреть этот вопрос.
Цель работы.
Совершенствование принципов диагностики и лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией на основании современных данных о патогенетических механизмах его возникновения и течения, а также применения комплексного подхода к терапии сочетанных инфекций.
Задачи исследования.
-
Обобщить 10-летние (2001-2011 гг.) результаты диагностики, лечения и длительного наблюдения за больными туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.
-
Изучить патогенетические механизмы развития, а также клинические и морфологические особенности прогрессирования туберкулеза у больных на разных стадиях ВИЧ-инфекции.
-
Оценить влияние высокоактивной антиретровирусной терапии на течение и эффективность лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции, глубины иммуносупрессии, давности и распространенности туберкулеза, наличия лекарственной устойчивости МБТ, социально-демографических показателей.
-
Определить особенности развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции.
-
Оценить эффективность и безопасность противовоспалительной гормональной терапии в лечении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.
-
Разработать тактику диагностических и лечебных мероприятий у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.
Научная новизна.
Впервые на основании клинико-морфологических сопоставлений и результатов длительного наблюдения за больными ВИЧ-инфекцией разработана концепция этапности прогрессирования и генерализации туберкулеза.
Впервые в Российской Федерации проведена оценка эффективности применения ВААРТ у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции, давности, распространенности туберкулеза, наличия лекарственной устойчивости МБТ, а также обоснованы сроки начала ВААРТ у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией и доказана перспективность ее раннего применения,
Предложен оригинальный метод тест-терапии преднизолоном для диагностики воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом с лекарственной устойчивостью МБТ.
На основании полученных результатов впервые обоснована эффективность и безопасность применения преднизолона в схемах патогенетического лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.
Разработан алгоритм ранней диагностики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.
Практическая значимость.
В работе на основании клинико-морфологических сопоставлений обоснованы клинические представления о механизмах генерализации (прогрессирования) туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, позволяющие проводить раннюю диагностику и прогнозировать течение туберкулеза у изучаемой категории больных.
На большом клиническом материале (572 больных) показана эффективность комбинированного антиретровирусного и противотуберкулезного лечения больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.
Установлено, что оптимальным сроком начала антиретровирусной терапии при туберкулезе у больных ВИЧ-инфекцией является второй месяц от начала противотуберкулезного лечения.
Доказана перспективность применения преднизолона в комплексном лечении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в качестве эффективного и безопасного метода патогенетической терапии, приводящего к более быстрой и выраженной регрессии воспалительных изменений в пораженных туберкулезом органах.
Обосновано проведение тест-терапии преднизолоном для дифференциальной диагностики туберкулез-ассоциированного воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ) и прогрессирования туберкулеза, обусловленного лекарственной устойчивостью МБТ на фоне начала ВААРТ.
Поражение органов грудной клетки у больных с туберкулезом множественной локализации
При биохимическом исследовании крови регистрировали умеренное повышение уровня печеночных ферментов. Средний уровень АсАТ составил 1,38 ммоль/л, АлАТ - 1,8 ммоль/л. Уровень билирубина был повышен у 38,9%о больных, средний уровень его составил 27,4 мкм/л.
В протеинограмме определялись снижение уровня общего белка до нижней границы нормы (66,4 г/л), диспротеинемия со снижением среднего уровня альбуминов до 35,8±1,22%, повышением al, а2, и у глобулинов. Уровень летальности при развитии туберкулеза печени у больных ВИЧ-инфекцией составил 98,4%. Таким образом, туберкулез печени реализуется в ходе гематогенной генерализации МВТ у больных с ВИЧ-инфекцией на стадии выраженного иммунодефицита и протекает крайне неблагоприятно. Туберкулез почек выявлен у 213 (12,1%) больных с генерализованным туберкулезом. Туберкулез почек более часто регистрировали у больных с первичной генерализацией туберкулеза (59,6% против 40,4% при вторичной генерализации). Средний уровень С04-лимфоцитов при развитии туберкулеза данной локализации составил 98,3±11,9 кл/мкл. Наиболее часто туберкулез почек выявлялся при аутопсийном исследовании (65,7% - 140 случаев), клинически туберкулез почек выявлен только в 73 (34,3%) случаях. Одновременно с туберкулезом почек поражение периферических лимфоузлов выявлено в 30,5% (65 из 213), туберкулез селезенки - 74,2% (158 из 213) случаев, туберкулез ЦНС - 54,5% (116 из 213) случаев, туберкулез печени - в 92 (43,2%) случаях. Наиболее часто туберкулез почек сочетался с туберкулезом мезентериальных и забрюшинных лимфоузлов (77,9% - 166 случаев). При проведении корреляционного анализа установлена положительная связь между туберкулезным поражением почек и селезенки (r=0,58, p 0,001), поражением почек и печени (г=0,51, р 0,001). Положительная корреляционная связь между поражением почек и лимфоузлов брюшной полости была менее выражена (г=0,44, р 0,001), также как и между поражением почек и ЦНС (г=0,36, р 0,001). Корреляция между поражением почек и периферических лимфоузлов была наиболее слабой (г=0,18, р 0,001). Таким образом, на основании корреляционного анализа можно предполагать, что при туберкулезном поражении почек с большей частотой поражаются органы, заражение которых происходит гематогенным путем (печень, селезенка, ЦНС). Туберкулез периферических лимфатических узлов (ПЛУ) выявлен у 226 (12,8%) больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией. Во всех случаях имело место бактериологическое (при исследовании материала, полученного при аспирационной биопсии лимфатического узла) или гистологическое (при полной операционной биопсии лимфатического узла) подтверждение данной локализации туберкулеза. Средний уровень С04-лимфоцитов при туберкулезе ПЛУ составил 165,4±13,9 кл/мкл. В общей структуре туберкулеза ПЛУ преобладал туберкулез шейных лимфатических узлов (66,6%»). Туберкулез надключичных лимфоузлов регистрировался в 16,4% случаев, подмышечных - 14,0%. Туберкулезный паховый лимфаденит в структуре туберкулеза периферических лимфоузлов составил только 3,0%. При анализе по отдельным локализациям туберкулеза ПЛУ более чем в половине случаев (55,8%) туберкулез периферических лимфоузлов был представлен изолированным поражением шейных лимфатических узлов. Только в 6,2%) случаев регистрировали изолированный туберкулез подмышечных лимфоузлов, в 4,0% - туберкулез надключичных лимфоузлов. Туберкулез паховых лимфатических узлов был выявлен только у 1,8% больных. В 12,4%о случаев регистрировали сочетание туберкулеза шейных и подмышечных лимфатических узлов, в 17,7% случаев - сочетание туберкулеза надключичных и шейных лимфоузлов, в 2,2% случаев -туберкулез шейных и паховых лимфатических узлов. Туберкулез ПЛУ встречался одновременно с туберкулезом мезентериальных лимфоузлов в 64,6% (146 из 226) случаев, с туберкулезом селезенки - в 82 (36,3%) случаях, с туберкулезом печени - в 36 (15,9%) случаях, с туберкулезом почек - в 65 (28,8%) случаях. Корреляционный анализ выявил слабую положительную связь между поражением периферических лимфоузлов и мезентериальных лимфоузлов (г=0,34, р 0,01), очень слабую положительную связь между поражением ПЛУ и селезенки (г=0,19, р 0,01) и поражением ПЛУ. Таким образом, можно предположить, что существует связь между поражением органов лимфатической системы (ПЛУ, селезенки и мезентериальных лимфоузлов). Туберкулезный перикардит наблюдали у 53 (3,0%) больных с внелегочным туберкулезом. В 3Л случаев (75,5% - 40 больных) он выявлялся при первично-генерализованном туберкулезном процессе. Средний уровень CD4-лимфоцитов у данной группы больных составил 181,1 ±28,3 кл/мкл. Туберкулезный перикардит был выявлен одновременно с туберкулезом периферических лимфоузлов в 81 (5,1%) случае, с туберкулезом мезентериальных лимфоузлов в 30 (56,6%) случаях, с туберкулезным поражением ЦНС - в 17 (32,1%) случаях, с туберкулезом почек - в 19 (35,8%о) случаях, с туберкулезом селезенки - в 23 (43,4%) случаях, с туберкулезом печени - только в десяти (18,9%о) случаях. Важно отметить, что при туберкулезном перикардите наиболее часто диагностировался туберкулез ВГЛУ (68% - 34 больных), диссеминированном туберкулезе легких (16%) - 8 больных). Частота инфильтративного туберкулеза легких у больных с туберкулезным перикардитом составила 10,0%) (шесть больных), милиарного туберкулеза легких - только 4,0% (один больной). Данные факты совпадают с классическим утверждением А.И. Абрикосова (1947) о преимущественном лимфогенном поражении перикарда из прилежащих лимфатических узлов средостения.
Туберкулез опорно-двигательной системы был выявлен у больных сочетанной патологией только в 39 (2,2%) случаев. В 17 (43,6%) он был представлен туберкулезом позвоночника, в 22 (56,4%) - туберкулез костей и суставов. Средний уровень СБ4-лимфоцитов у данной группы больных составил 254,4±43,9 кл/мкл. Важно отметить, что туберкулез опорно-двигательной системы в 43,6%) (17 из 39) случаев был единственной внелегочной локализацией туберкулеза. Таким образом, туберкулезное поражение опорно-двигательного аппарата развивается на относительно ранних стадиях ВИЧ-инфекции и в половине случаев реализуется как моноорганное внелегочное поражение.
Туберкулез кишечника был выявлен только у 34 (1,9%) больных сочетанной патологией во всех случаях вторично по отношению к туберкулезу органов дыхания. Средний уровень CD-лимфоцитов составил 129,9±3 7,2 кл/мкл.
Таким образом, при распространенном туберкулезе у больных ВИЧ-инфекцией преобладает поражение органов лимфатической системы. В большинстве случаев туберкулез внелегочной локализации сочетается с поражением органов грудной клетки и носит вторичный, по отношению к нему, характер.
Генерализация туберкулеза органов дыхания по преимущественно лимфогенному типу
Генерализованные формы туберкулеза были выявлены у 670 больных. Из них у 396 (59,1%о) больных генерализованный туберкулез выявлен при первичной диагностике заболевания (первично-генерализованный туберкулез). У 40,9% (274 из 670) больных генерализация туберкулеза происходила спустя временной промежуток от выявления заболевания (вторично-генерализованный туберкулез), составивший в среднем 16,7±1,5 месяцев. Важно отметить, что при проведении корреляционного анализа установлена положительная связь между исходным уровнем С04-лимфоцитов и сроком до развития вторичной генерализации туберкулеза (г=0,352). При наблюдении за больными со вторично-генерализованным туберкулезом выявлена этапность развития генерализации. Изолированное поражение органов грудной клетки мы рассматривали как первый этап развития туберкулеза. Распространение туберкулезного процесса на органы лимфатической системы была принято как этап развития генерализации. Гематогенная генерализация туберкулеза рассматривалось как третий этап развития генерализации туберкулеза (рис. 10). Лимфогенную генерализацию первично-легочного туберкулеза (переход с первого на второй этап) наблюдали у 50 больных.
В структуре форм туберкулеза органов грудной клетки при его первичном выявлении преобладал туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (18 случаев - 36,0%). Диссеминированный туберкулез легких в этот период был выявлен у 32,0% (16 из 50) больных, инфильтративный туберкулез - у 12 (24,0%) больных, у четырех (8,0%) больных с фиброзно-кавернозный туберкулез легких.
Рентгенологические признаки аденогенности туберкулезного процесса до развития генерализации регистрировали у 82% (41 из 50) больных. При развитии лимфогенной генерализации доля больных с поражением внутригрудных лимфатических узлов достоверно (р 0,05) увеличилась до 92% (46 из 50).
Средний уровень С04-лимфоцитов у больных в первый этап развития туберкулеза (в период изолированного поражения органов дыхания) составил 239,0±48,7 кл/мкл. При развитии лимфогенной генерализации (второй этап) отмечали незначительное повышение уровня СБ4-лимфоцитов, оказавшееся недостоверным (292,5±52,8 кл/мкл). Исходя из этого, можно полагать, что лимфогенная генерализация туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией происходит при отсутствии быстрой прогрессии ВИЧ-инфекции.
Среднее время от первичной регистрации туберкулеза до развития лимфогенной генерализации составило 19,9±3,5 месяцев. При проведении корреляционного анализа установлена значимая прямая связь между исходным уровнем СЭ4-лимфоцитов и сроком развития лимфогенной генерализации (г=0,739, р 0,01). Так у больных с уровнем СБ4-лимфоцитов более 200 кл/мкл время до лимфогенной генерализации составило 30 месяцев, у больных же с начальным уровнем С04-лимфоцитов менее 200 кл/мкл продолжительность времени до развития генерализации сократилась до шести месяцев.
В структуре форм внелегочного туберкулеза при развитии лимфогенной генерализации преобладало поражение мезентериальных и забрюшинных лимфатических узлов, выявленное у 50% (25 из 50) больных. Туберкулез периферических лимфоузлов развился у 18 (36,0%) больных с лимфогенной генерализацией туберкулеза. В 8% (4 из 50) случаях наблюдали сочетанное поражение периферических лимфоузлов и лимфатических узлов брюшной полости. Важно отметить, что в 6% (3 из 50) было выявлено сочетание туберкулеза периферических, абдоминальных лимфатических узлов и селезенки, которая является также лимфоидным органом. При этом поражения других паренхиматозных органов выявлено не было.
У больных с поражением легочной паренхимы лимфогенная генерализация происходила чаще в лимфатические узлы брюшной полости (22 случая туберкулеза лимфатических узлов брюшной полости и забрюшинного пространства против 7 случаев туберкулеза периферических лимфоузлов). У больных же с первично существовавшим туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов без поражения легочной ткани чаще наблюдали лимфогенную генерализацию преимущественно в периферические лимфатические узлы (шейные, надключичные и подмышечные) (13 случаев поражения периферических лимфоузлов против 5 случаев туберкулеза лимфоузлов брюшной полости). Эти данные соответствуют представлению о путях лимфооттока из легких, когда лимфа из нижнесредних отделов легких оттекает в заднее средостение и далее в лимфатические узлы брюшной полости, тогда как лимфатические узлы средостения сообщаются с лимфатическими узлами надключичной и боковой шейной зоны (Жданов Д.А., 1952).
Важно отметить, что поражение периферических лимфатических узлов при развитии преимущественно лимфогенной генерализации носило изолированно-зональный характер. В 100% случаев при развитии лимфогенной генерализации было выявлено специфическое поражение лимфатических узлов боковой шейной, надключичной и/или подмышечной групп. При этом случаев поражения лимфатических узлов паховой, кубитальной групп при развитии лимфогенной генерализации туберкулеза не наблюдали. С другой стороны, в брюшной полости регистрировали поражение мезентериальных и забрюшинных лимфатических узлов. Туберкулез паховых, бедренных лимфатических узлов, в ходе генерализации второго этапа не наблюдали. Данный факт подтверждает предположение, что генерализация туберкулеза на этом этапе происходит именно лимфогенным путем из органов грудной клетки, и, в том числе, внутригрудных лимфатических узлов, так как лимфатические узлы шеи, надключичной и подмышечной областей, забрюшинного пространства являются регионарными к внутригрудным и легочной паренхиме.
Таким образом, лимфогенная генерализация туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией происходит при относительно высоком уровне CD4-лимфоцитов и отсутствии быстрого его снижения. Процесс генерализации происходит в течение длительного интервала времени от первичной регистрации туберкулеза органов дыхания и затрагивает лимфатические узлы, расположенные в близости к органам грудной клетки (шейные, подмышечные, абдоминальные).
Эффективность лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от исходного уровня СБ4-лимфоцитов в начале антиретровирусной терапии
В структуре больных ОГ пациенты с впервые выявленным туберкулезом составляли 90,3% (260 больных), из контингента диспансерного наблюдения -6,6% (19 больных), больные с рецидивом туберкулеза - 3,1% (девять больных).
На фоне лечения «клиническое улучшение» состояния у больных ОГ с впервые выявленным туберкулезом регистрировали в 67,3%) случаях, что в 1,6 раза чаще, чем у больных из контингентов диспансерного наблюдения (42,1%) (табл. 19). «Отсутствие эффекта» лечения чаще наблюдали у больных из контингента диспансерного учета (21,1 %) по сравнению с впервые выявленными больными (16,2% ). При этом отмечено, что «прогрессирование туберкулеза» на фоне лечения было отмечено только у 0,7% с впервые выявленным туберкулезом и у 10,5%) из контингентов диспансерного наблюдения, что в 13 раз чаще. «Летальный исход» чаще наступал у больных из контингента диспансерного наблюдения, чем у больных с впервые выявленным туберкулезом (соответственно 26,3% и 15,8%).
У больных ОГ с рецидивом туберкулеза в 88,9 % случаях было получено «клиническое улучшение», что в 1,3 раза чаще, чем у больных с впервые выявленным туберкулезом (67,3%) и в 2,1 раза чаще, чем у больных с длительным течением специфического процесса (42,1%). «Летальный исход» регистрировался у больных с рецидивом туберкулеза только в 11,1% случаев, частота его была минимальной по сравнению с данным показателем у больных с впервые выявленным туберкулезом и больных из контингентов диспансерного наблюдения (табл. 19).
У впервые выявленных больных туберкулезом из ГС «клиническое улучшение» на фоне лечения регистрировали в 28,5% случаев. У больных ГС из контингента диспансерного наблюдения «клиническое улучшение» регистрировали только в 8,7% случаях. Среди впервые выявленных больных туберкулезом из ГС динамика отсутствовала в 31,3% случаев, у больных ГС с длительным туберкулезным анамнезом такой исход регистрировали в 69,6% случаях. «Прогрессирование туберкулезного процесса» у больных ГС отмечали в 2,4% среди впервые выявленных больных и у 6,7%) больных из контингентов диспансерного наблюдения. «Летальный исход» на фоне противотуберкулезной терапии у впервые выявленных больных ГС был отмечен в 37,8% случаев, у больных из контингентов диспансерного учета его регистрировали в два раза реже (17,4%о). У больных с рецидивом туберкулезного процесса «клиническое улучшение» на фоне противотуберкулезной терапии отмечали только в 6,7% случаев, частота «летальных исходов» составила 40% (табл. 19).
При сравнении эффективности лечения больных ОГ и ГС в зависимости от длительности туберкулезного процесса установлено, что «клиническое улучшение» состояния у больных ОГ с впервые выявленным туберкулезом регистрировали в достоверно чаще, чем у больных ГС (67,3% против 28,5%), (р 0,005). При этом частота исходов «без динамики» и «летальный исход» у впервые выявленных больных ОГ была достоверно ниже, чем у аналогичной группы больных из ГС (31,3% и 16,2%), (р 0,05). У больных сравниваемых групп из контингента диспансерного наблюдения достоверные различия были выявлены по эффекту «без динамики» (21,1% и 69,6% соответственно, р 0,05), (табл. 19). Таким образом, максимально эффективным является применение комбинированной терапии ВААРТ и ПТТ у больных с впервые выявленным туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией.
У больных ОГ с впервые выявленным туберкулезом средний уровень CD4-лимфоцитов на момент начала лечения составил 112,6±5,9 кл/мкл. У больных ОГ из контингента диспансерного наблюдения данный показатель был достоверно выше (176,6±25,9 кл/мкл, р 0,05), что может быть объяснено тем, что первичное выявление туберкулеза происходило на более поздних стадиях ВИЧ-инфекции, тогда как у больных с длительным туберкулезным анамнезом имели место более ранние стадии ВИЧ-инфекции. У больных ГС наблюдали аналогичную тенденцию: у больных из контингента диспансерного наблюдения средний уровень С04-лимфоцитов в начале лечения составил 192,26±23,2 кл/мкл и был достоверно ниже, чем у больных с впервые выявленным туберкулезом (143,0±6,7 кл/мкл, р 0,05).
Прекращение выделения МБТ на фоне лечения у больных ОГ с впервые выявленным туберкулезом регистрировали в 64,7% (108 из 167) случаев, у больных ОГ из контингентов диспансерного наблюдения - в 41,2% (семь из 17) случаев, что в 1,5 раза реже (различия не достоверны), и у 80% (четыре из пяти больных с бактериовыделением) больных с рецидивом туберкулеза. При этом срок прекращения выделения МБТ у больных ОГ с впервые выявленным туберкулезом оказался 2,2±0,2 месяца, а в подгруппе больных с длительным туберкулезным анамнезом он был достоверно (в четыре раза) больше и составил 9,1±4,5 месяца (р 0,05). Минимальным оказался срок прекращения бактериовыделения у больных с рецидивом туберкулеза (1,2±0,2 месяца).
В то же время у больных ГС с впервые выявленным туберкулезом ко времени окончания основного курса лечения регистрировали абациллирование мокроты в 41 (23,2%) случае, что достоверно меньше (р 0,05), чем у впервые выявленных больных ОГ. Негативация мокроты у больных ГС из контингентов диспансерного наблюдения и пациентов с рецидивом туберкулеза произошла только в одном (6,7%) и 8,3% (одни) случаев соответственно, достоверно отличаясь по аналогичным показателям от ОГ с рецидивом (р 0,05). Средний срок прекращения бактериовыделения составил 2,0±0,3 месяцев у больных ГС с впервые выявленным туберкулезом, в подгруппе больных из контингентов - 7,0 месяцев, достоверно не отличаясь от аналогичных показателей больных ОГ.
Таким образом, применение комбинированной противотуберкулезной терапии в сочетании с ВААРТ позволяет повысить эффективность лечения и снизить уровень летальности как у больных с впервые выявленным туберкулезом, так и у больных с длительным течением туберкулезного процесса.
Влияние преднизолона на уровень CD4-лимфоцитов и ПНР ВИЧ у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией
Таким образом, применение преднизолона позволяет в более короткие сроки уменьшить экссудативный компонент воспаления.
Специфические воспалительные изменения в лимфатических узлах средостения до начала лечения были выявлены у равного количества больных ОГП и ГСП (61,4% в обеих подгруппах). Они были представлены у больных ОГП и ГСП малой формой бронхоаденита в 5,6% и 13% случаев соответственно, инфильтративным бронхоаденитом в 57,4% и 61,1% случаев и туморозным бронхоаденитом в 37,0%) и 25,9% случаев соответственно.
Через два месяца химиотерапии регрессию воспалительных изменений в лимфатических узлах средостения наблюдали у 81,5% (44 из 54) больных ОГП и у достоверно меньшего количества больных ГСП (51,8%, р 0,005). При этом выраженная положительная динамика рассасывания воспалительных изменений во внутригрудных лимфатических узлах была выявлена у 27,8%о больных ОГП и только у 3,7% больных ГСП. Случаев прогрессирования туберкулеза у больных ОГП через два месяца химиотерапии не регистрировали, тогда, как у больных ГСП 14,8% случаев было отмечено нарастание воспалительных изменений в лимфатических узлах средостения (табл. 29). Необходимо отметь, что у 75,0%) (шесть из восьми) больных ГСП прогрессирование туберкулеза на фоне лечения сопровождалось генерализацией туберкулезного процесса, тогда как на фоне применения преднизолона случаев генерализации туберкулеза выявлено не было.
К концу четвертого месяца химиотерапии у больных ОГП дальнейшую положительную динамику регрессии воспалительных изменений в лимфоузлах средостения наблюдали в 100%) случаев, тогда как у больных ГСП она регистрировалась только в 77,8% случаев (р 0,05). У 20,4% больных ГСП динамика отсутствовала, а у 1,9% больных отмечали нарастание воспалительных изменений. Таким образом, применение преднизолона в курсе лечения туберкулеза с поражением лимфатическихузлов средостения позволяет в более короткие сроки получить регрессию воспалительных изменений.
Специфические изменения в легочной ткани до начала лечения регистрировали у 86 (97,7%) больных ОГП и 88 (100,0%) больных ГСП. Через 2 месяца химиотерапии регрессию воспалительных изменений в легочной ткани наблюдали у 91,1% (84 из 86) больных ОГП и 68,2% (60 из 88) больных ГСП, что достоверно ниже (р 0,005). У 15,9% больных ГСП через два месяца химиотерапии отмечали нарастание воспалительных изменений в легочной ткани, тогда как у больных ОГП прогрессирования туберкулеза на фоне лечения не наблюдали (табл. 32). Важно отметить, что к концу 2 месяца лечения у 44,2% больных ОГП регистрировалась выраженная положительная динамика регрессии воспалительных изменений в легочной ткани, тогда как у больных ГСП подобный результат был получен только в 13,6% случаев (р 0,05).
К концу четвертого месяца лечения у 100% больных ОГП наблюдали регрессию воспалительных изменений в легочной ткани, в 95,3% имела место умеренная регрессия воспалительных изменений: У больных ГСП положительная динамика в этот период была зарегистрирована только в 90,9% случаев (табл. 30).
Таким образом, применение преднизолона у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией приводит к более быстрой и выраженной регрессии воспалительных изменений в пораженных туберкулезом органах. Помимо этого, применение преднизолона предотвращает прогрессирование туберкулеза с развитием генерализации.
Деструктивные изменения в легочной ткани до начала лечения регистрировали у 23,8% (21 из 88) больных ОГП и 30,7% (27 из 88) больных ГСП. При окончании основного курса химиотерапии туберкулеза закрытие полостей распада было отмечено у 42,9% (9 из 21) больных ОГП и 59,2% (16 из 27) больных ГСП (различия не достоверны). При этом средний срок закрытия полостей распада у больных ОГП был достоверно (р 0,05) меньше, чем у больных ГСП (2,3±0,3 и 4,1 ±0,6 месяцев соответственно).
Бактериовыделение регистрировали у равного количества больных ОГП и ГСП (60,3%). Прекращения бактериовыделения удалось достичь у 68,6% больных ОГП и 74,3% больных ГСП (различия не достоверны). Средний срок прекращения выделения микобактерий у больных ОГП был достоверно меньше, чем у больных ГСП (1,5±0,2 и 2,2±0,2 месяца соответственно) (р 0,05).
Таким образом, применение преднизолона позволяет увеличить скорость регрессии воспалительных изменений, уменьшить время закрытия полостей распада в легочной ткани и абациллирования мокроты. Преднизолонотерапия, как метод патогенетической терапии, позволяет снизить частоту прогрессирования и генерализации туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией.
