Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Особенности эпидемиологии и патогенеза ВИЧ ассоциированного туберкулёза 13
1.2. Клинические проявления и диагностика туберкулёза центральной нервной системы, развивающегося на фоне ВИЧ инфекции 20
1.3. Современные подходы к терапии ВИЧ-ассоциированного туберкулёза центральной нервной системы 28
Глава 2. Материалы и методы исследования 35
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных .35
2.2. Методы исследования и лечения .39
Глава 3. Эпидемиология вич-ассоциированного туберкулёза в иркутской области 46
Глава 4. Клинико-лабораторная характеристика туберкулеза центральной нервной системы у больных вич-инфекцией 58
4.1. Особенности анамнестических, клинических и бактериологических характеристик туберкулеза центральной нервной системы у больных ВИЧ инфекцией 58
4.2. Неврологический статус, характеристики мультиспиральной компьютерной томографии головного мозга и состав спинномозговой жидкости у больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом центральной нервной системы .67
Глава 5. Клинические и лабораторные особенности туберкулеза центральной нервной системы у больных с разной степенью вич-обусловленной иммунодепрессии .74
Глава 6. Уровень нейротропных сывороточных аутоантител и стереотаксическая рамочная биопсия головного мозга в диагностике туберкулеза центральной нервной системы у больных вич-инфекцией .91
6.1. Изменения уровня сывороточных нейротропных аутоантител у больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом центральной нервной системы 91
6.2. Диагностическая информативность стереотаксической биопсии головного мозга 95
Глава 7. Эффективность лечения вич-ассоциированного туберкулеза центральной нервной системы и влияющие на него факторы 114
7.1. Эффективность лечения и факторы, влияющие на исход заболевания у больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом центральной нервной системы .115
7.2. Эффективность лечения больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом центральной нервной системы в зависимости от исходного изменения иммунного статуса и применения антиретровирусной терапии 125
Глава 8 Математический алгоритм выявления риска развития туберкулёза центральной нервной системы у больных вич-ассоциированным туберкулёзом органов дыхания 133
Заключение 141
Выводы .155
Практические рекомендации 157
Список литературы
- Клинические проявления и диагностика туберкулёза центральной нервной системы, развивающегося на фоне ВИЧ инфекции
- Методы исследования и лечения
- Неврологический статус, характеристики мультиспиральной компьютерной томографии головного мозга и состав спинномозговой жидкости у больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом центральной нервной системы
- Диагностическая информативность стереотаксической биопсии головного мозга
Введение к работе
Актуальность проблемы. Туберкулез (ТБ) является одной из главных медицинских и социальных проблем во всем мире (Б. Блум, 2002; М.И. Перельман, 2007; А.Г. Хоменко, 1996; Global tuberculosis report 2012; WHO, 2013). По оценкам экспертов ВОЗ, в 2011 г. в мире было зарегистрировано 8,7 млн. новых случаев заболевания и 1,4 млн. смертей от туберкулеза (Global tuberculosis report 2012, WHO, 2013).
Эпидемия туберкулёза в Российской Федерации, спровоцированная социальными переменами постсоветского периода, получила дальнейшее развитие в связи со стремительным распространением ВИЧ-инфекции (О.Б. Пикас, В.И. Петренко, 2011; Global tuberculosis report 2012 ,WHO, 2013). По данным ВОЗ, с середины первого десятилетия ХХ1 века в РФ определяются самые высокие темпы роста заболеваемости ВИЧ-инфекцией в мире (WHO Regional Office for Europe, 2009; Global tuberculosis report 2012 ,WHO, 2013). В публикациях Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом указывается, что в период с 1996 г. по 2012 г. количество больных ВИЧ-инфекцией в РФ увеличилось с 1062 до 703781 человек, то есть в 662,7 раза, в 2012г. в стране зарегистрировано 53616 новых случаев ВИЧ-инфекции (37,7 на 100 тыс.) и 90396 случаев смерти ВИЧ-инфицированных больных. Столь масштабное распространение вируса иммунодефицита, поражающего CD4+-лимфоциты – основные клетки противотуберкулёзной защиты организма человека - на территории с обширным резервуаром туберкулёзной инфекции, привело к формированию нового эпидемического процесса ВИЧ-ассоциированного туберкулёза (ВИЧ/ТБ) (З.Х. Корнилова и соавт., 2010).
Развитие эпидемии коинфекции ВИЧ/ТБ в России демонстрируется следующими фактами: на сегодняшний день туберкулёз как вторичное заболевание выявляется у 32-56% больных с поздними стадиями ВИЧ–инфекции (Е.М. Белиловский и соавт., 2011; О.П. Фролова и соавт., 2011), и, наоборот - около 10% новых случаев ВИЧ-инфекции регистрируется среди больных туберкулёзом (З.Х.Корнилова и соавт., 2010). Признаком эпидемии является и прогрессивное увеличение числа больных с сочетанной патологией, которое в 2010 г. составило 24963 человек, что в 1,2 раза больше чем в 2009 г. (20755 чел.) и в 1,5 раза больше чем в 2008 г. (16813 чел.) (О.П. Фролова и соавт., 2011). Немаловажным критерием эпидемического распространения коинфекции следует считать и сведения о том, что туберкулёз как причина летальных исходов определяется у 43 – 89% больных ВИЧ-инфекцией (И.В. Бабаева и соавт., 2010).
В последние годы в России наметилась тенденция к изменению характера эпидемии ВИЧ/ТБ из-за неуклонного роста количества больных с 4Б, 4В, 5 стадиями ВИЧ-инфекции, сопровождающимися выраженным иммунодефицитом (Л.А. Михайлова и соавт.,2010; И.Ерамова и соавт., 2006; М.И. Перельман, 2007). Отражением этой закономерности явилось увеличение доли полиорганных специфических процессов с поражением центральной нервной системы (ЦНС), которые протекают крайне тяжело, требуют длительного дорогостоящего лечения и, тем не менее, в 70-89% случаев завершаются смертельными исходами (В.Ю. Вигриянов и соавт., 2011; З.Х. Корнилова, 2010; Е.Е. Полушкина, 2007).
Низкая эффективность лечения ВИЧ/ТБ ЦНС, в первую очередь, обусловлена поздним выявлением больных, а длительный диагностический период - нетипичными клиническими проявлениями заболевания, интерпретация которых осложняется инверсией пробы Манту, нехарактерными изменениями в ликворе, отсутствием разработанных методов осуществления биопсии патологического материала из ЦНС (Ф.А. Батыров и соавт., 2007; Б.П. Богомолов, 2007; В.Н. Бондаренко, Д.Ю. Рузанов, 2008; А.М. Вишневская и соавт., 2011; Е.П. Декаденко, 2002; S. Andronikou et al., 2006; А. Bernaerts et al., 2003; М. Gheorghiu еt al., 2008). До настоящего времени не сформулированы чёткие рекомендации по выбору режима химиотерапии и порядку сочетания противотуберкулёзных и антиретровирусных препаратов при ВИЧ/ТБ ЦНС, что также снижает результаты терапии заболевания.
Вышесказанное свидетельствует о целесообразности дальнейшего изучения особенностей диагностики и лечения туберкулёза ЦНС, развивающегося в ассоциации с ВИЧ-инфекцией.
Эта проблема особенно актуальна для регионов с высоким уровнем распространения туберкулёза и ВИЧ-инфекции, к числу которых относится Иркутская область.
Вышеизложенное явилось основанием для следующей формулировки цели исследования.
Цель исследования
Cовершенствование диагностики и повышение эффективности лечения ВИЧ-ассоциированного туберкулёза центральной нервной системы путём изучения особенностей клинических, рентгенологических и лабораторных проявлений заболевания и разработка научно обоснованных подходов к выявлению и лечению этой категории больных.
Задачи исследования
-
Изучить закономерности распространения ВИЧ-ассоциированного туберкулёза ЦНС в Иркутской области – регионе с высоким уровнем заболеваемости туберкулёзом и ВИЧ-инфекцией.
-
Провести сравнительный анализ анамнестических, клинико-рентгенологических и бактериологических проявлений туберкулеза ЦНС, протекающего на фоне и без ВИЧ-инфекции.
-
Проанализировать особенности неврологического статуса и состава спинномозговой жидкости у больных туберкулёзом ЦНС, развивающимся в ассоциации с ВИЧ-инфекцией.
-
Изучить клинико-лабораторные проявления туберкулеза центральной нервной системы у больных с разной степенью ВИЧ-обусловленной иммунодепрессии.
-
Определить диагностическую информативность показателей, характеризующих отклонения уровней нейротропных аутоанатител и прижизненной гистологической верификации материала, полученного при стереотаксической биопсии головного мозга у больных ВИЧ-ассоциированным туберкулёзом ЦНС.
-
Изучить эффективность лечения ВИЧ-ассоциированного туберкулеза центральной нервной системы и выявить влияющие на него факторы.
-
Разработать математический алгоритм выявления высокого риска развития туберкулёза ЦНС у больных туберкулёзом органов дыхания в сочетании с ВИЧ-инфекцией.
Научная новизна
Впервые показано, что наиболее неблагоприятным проявлением эпидемии коинфекции ВИЧ-ассоциированного туберкулёза (ВИЧ/ТБ) в Иркутской области является ежегодное увеличение удельного веса туберкулёза ЦНС.
Впервые показано, что клинико-лабораторные характеристики ВИЧ/ТБ ЦНС в значительной степени зависят от выраженности иммунодефицита.
Впервые показано, что морфологические проявления туберкулёзного воспаления в ЦНС утрачивают признаки специфичности на фоне иммунодефицита, поэтому результаты прижизненного гистологического исследования участков поражения ЦНС у больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции необходимо анализировать в интеграции с анамнестическими, клиническими, рентгенологическими, бактериологическими и лабораторными данными.
Впервые обоснована предпочтительность использования в лечении ВИЧ-ассоциированного туберкулёза ЦНС, развившегося в рамках обострения излеченного или находящегося в процессе лечения туберкулеза органов дыхания до определения лекарственной устойчивости возбудителя 4-го режима химиотерапии.
Впервые выявлены факторы, оказывающие неблагоприятное влияние на результаты лечения ВИЧ-ассоциированного туберкулёза ЦНС.
Впервые разработанный математический алгоритм выявления высокого риска развития туберкулёза ЦНС у ВИЧ-инфицированных пациентов с ТОД даёт возможность адекватной коррекции терапии заболевания на субклинической стадии.
Практическая значимость
Применение стереотаксической биопсии головного мозга для прижизненной гистологической и микробиологической верификации материала позволяет повысить качество диагностики туберкулёза ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией.
Применение разработанного диагностического алгоритма выявления туберкулеза ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией способствует улучшению диагностики ВИЧ-ассоциированного туберкулеза ЦНС.
Использование математического алгоритма определения вероятности развития туберкулёза ЦНС у больных с ВИЧ-ассоциированным ТОД сокращает диагностический этап заболевания.
Практическое применение данных о предпочтительности 4-го режима химиотерапии, в лечении ВИЧ-ассоциированного туберкулёза ЦНС, развившегося в рамках обострения излеченного или находящегося в процессе лечения туберкулеза органов дыхания позволяет улучшить результаты терапии туберкулеза ЦНС у больных ВИЧ- инфекцией.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Современный этап развития эпидемии коинфекции ВИЧ/ТБ в Иркутской области - регионе с высокой распространённостью туберкулёза и ВИЧ-инфекции, характеризуется ежегодным возрастанием удельного веса полиорганных специфических процессов с поражением ЦНС.
2. ВИЧ-ассоциированный туберкулез ЦНС развивается преимущественно на фоне генерализованного процесса с клиническими проявлениями менингоэнцефалита, редким поражением черепно-мозговых нервов и тяжелой степенью нарушения сознания больных.
3. Прижизненная гистологическая верификация материала, полученная путем стереотаксической биопсии головного мозга, проводимая в интеграции с анамнестическими, клиническими, рентгенологическими, бактериологическими и лабораторными данными, позволяет повысить качество диагностики ВИЧ-ассоциированного туберкулёза ЦНС.
4. При отсутствии возбудителя в мокроте и ликворе рациональное лечение ВИЧ/ТБ ЦНС, развившегося на фоне обострения туберкулеза органов дыхания складывается из использования 4-го режима химиотерапии в сочетании с ранним применением АРВТ. При наличии бактериовыделения или обнаружении возбудителя в ликворе лечение ВИЧ-ассоциированного туберкулеза ЦНС должно производиться в соответствии со спектром лекарственной устойчивости: при отсутствии лекарственной устойчивости- 1 режим ХТ, при определении устойчивости - коррекция ХТ в соответствии с полученным результатами обследования.
5. Использование математического алгоритма выявления риска развития туберкулеза ЦНС у ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом органов дыхания позволяет сократить диагностический период заболевания и повысить эффективность его лечения.
Апробация работы
Апробация диссертации проведена на расширенном заседании проблемной комиссии ИГМУ «Эпидемиология и инфекционные болезни» с участием кафедры нервных болезней. Материалы диссертации так же были представлены на заседаниях Общества фтизиатров Иркутской области (г. Иркутск, 2008-12 гг.), на 2-й Международной научно-практической конференции «Интегративный подход к вопросам туберкулёза и ВИЧ-инфекции» (г. Гомель, 12–13 мая 2011 г.), на 3-й городской научно-практической конференции по туберкулёзу и ВИЧ-инфекции (г. Иркутск, 14-15 мая 2011 г.), на 9-м съезде фтизиатров России (г. Москва, 1–3 июня 2011 г.), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы туберкулёза» (г. Иркутск, 30 июня – 1 июля 2011 г.), на 4-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией» (г. Москва, 24-25 октября 2011 г.), на международном российско-американском научно-практическом семинаре «Актуальные вопросы эпидемиологии, контроля, диагностики и лечения туберкулёза, в том числе – у больных ВИЧ-инфекцией» (г. Иркутск, 24-26 апреля 2012 г.), на областной конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения ВИЧ-инфекции» (г. Иркутск, 4 октября 2012 г.), на 1-м Конгрессе Национальной ассоциации фтизиатров России (г. Санкт-Петербург, 18-20 октября 2012 г.), на совместном заседании кафедр фтизиопульмонологии и нервных болезней ИГМУ.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Иркутского областного противотуберкулёзного диспансера, а также используются в учебном процессе кафедры фтизиопульмонологии Иркутского государственного медицинского университета.
Изданы 3 пособия для врачей «Особенности клинических, рентгенологических и лабораторных проявлений туберкулёза центральной нервной системы, развивающегося на фоне ВИЧ-инфекции» (Иркутск, РИО ИГМАПО, 2012. – 57 с.), «Особенности комбинированного лечения туберкулёза центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией» (Иркутск, РИО ИГМАПО, 2012. – 28 с.), «Туберкулёз центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией» (Иркутск, «Мегапринт», 2013. – 86 с.), которые служат методической основой оказания лечебной помощи пациентам с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом в противотуберкулезных учреждениям Иркутской области.
Получен патент на изобретение № 2487355, Российская Федерация; Способ определения риска развития туберкулёза центральной нервной системы у больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулёзом органов дыхания / Филиппова Т.П., Кочкин А.В., Новицкая О.Н., Быков Ю.Н. Загорская И.В.; заявитель и патентообладатель: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства и социального развития Российской Федерации (RU), Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU), заявка № 2011154421, дата регистрации 10 июля 2013 г.
Личный вклад автора
Основные данные, приведенные в диссертации, получены лично диссертантом, которой непосредственно были обследованы и пролечены больные, обобщены и проанализированы полученные результаты и подготовлены для представления на конференциях различных уровней и к публикациям.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 26 научных статей, в том числе 15 – в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования РФ для публикации основных положений диссертаций на соискание ученых степеней, 4 – в сборниках международных конференций, 2 – в сборниках всероссийских конференций с международным участием.
В соавторстве с профессором З.Х. Корниловой (ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН), опубликована монография: ВИЧ-ассоциированный туберкулез центральной нервной системы в регионе с высоким уровнем распространения туберкулеза и ВИЧ-инфекции /Т.П.Филиппова, О.Н.Новицкая, Ю.Н.Быков, З.Х.Корнилова. - М.: Р.Валент, 2012.-132с.- 1000 экз.- ISBN 978-5-93439-403-6
Структура и объём диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 191 страницах машинописного текста, иллюстрирована 40 таблицами, 39 рисунками. Список литературы содержит 188 источников отечественных и 86 зарубежных авторов. и практические рекомендации.
Клинические проявления и диагностика туберкулёза центральной нервной системы, развивающегося на фоне ВИЧ инфекции
Вызванные вирусом иммунодефицита патологические изменения в ЦНС особенно выражены у лиц, употребляющих психоактивные вещества и/или имеющих высокую вирусную нагрузку, опосредованную тяжёлой иммунодепрессией [68]. Именно поэтому современная направленность эпидемии ВИЧ-инфекции в сторону расширения контингента больных с поздними стадиями заболевания привела к увеличению числа поражений ЦНС различной этиологии, в том числе – туберкулёзной [110, 153, 184, 198].
На сегодняшний день, не менее чем у 10% госпитализируемых в инфекционные стационары ВИЧ-инфицированных пациентов регистрируются различные патологические процессы в ЦНС, среди которых лидирующие позиции – до 34,7% - занимает церебральный токсоплазмоз, нередко сочетающийся с цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекцией [123]. Туберкулёз ЦНС занимает в этом ряду второе место и составляет 16-32% от количества всех ВИЧ-ассоциированных поражений этой локализации [123]. Так, З.Х. Корниловой и соавторами (2010) [67], проводившими исследование на базе туберкулезной больницы № 11 г. Москвы, выявлено возрастание случаев ВИЧ-ассоциированного туберкулёза ЦНС с 32 человек в 2006 г. до 110 человек в 2010 г., то есть более чем в 3 раза. Поражение ЦНС выявляется у 9,9% ВИЧ-инфицированных больных и в 2/3 случаев имеет туберкулёзную
этиологию [71]. Специфическая патология ЦНС определяется у 32,2% больных с генерализованным туберкулёзом на фоне поздних стадий ВИЧ-инфекции [110, 117], что закономерно, поскольку выраженность иммуносупрессии определяет характер течения ВИЧ-ассоциированного туберкулёза в целом [118]. Так, при количестве СD4+-лимфоцитов выше 380 кл./мкл у большинства больных диагностируются ограниченные формы туберкулеза легких, при содержании СD4+ в пределах 190–380 кл./мкл — остропрогрессирующие лёгочные процессы, при снижении СD4+ ниже 190 кл./мкл происходит генерализация заболевания [16]. Внелёгочные формы туберкулеза чаще выявляются у пациентов с уровнем СD4+ менее 350 кл./мкл [109], а патогенетические возможности для вовлечения в специфический процесс ЦНС чаще создаются, когда уровень СD4+-лимфоцитов снижается до 100 и менее кл./мкл [15, 24, 71, 107].
Развитие ТМ на фоне тяжёлого иммунодефицита привело к возрастанию показателя летальности больных этой группы до 36,8-98% [14, 68, 70]. В интеграции с ростом распространённости заболевания, это послужило основой для превалирования специфической патологии ЦНС в ряду причин смерти больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции. По данным разных авторов, доля ТМ в структуре смертности больных этой группы в последние годы составляет от 30 до 45% [26, 153, 179].
Возрастание летальности больных с ТМ, очевидно, обусловлено комплексом фоновых влияний вируса иммунодефицита [45, 68], что проявилось в неблагоприятном патоморфозе заболевания [34, 35, 149]. Если в 1970-80-е годы основной клинической формой туберкулёза ЦНС был менингит, то в последние годы отмечается увеличение удельного веса менингоэнцефалитов и туберкулём головного мозга [24, 263, 269]. Поскольку менингоэнцефалит по патогенезу является вариантом прогрессирования ТМ с переходом воспаления на вещество мозга, а туберкулёма – одним из исходов менингоэнцефалита, можно полагать, что рост распространённости этих заболеваний в значительной мере обусловлен поздней диагностикой ТМ.
Туберкулёз ЦНС во все времена считался труднодиагностируемым заболеванием из-за многообразия вариантов его течения [28, 82]. В частности, А.В. Васильев (2000) описал 7 клинических типов острого течения ТМ и хронические менингиты [28]. Тем не менее, усилиями клиницистов были выделены такие характерные для ТМ диагностические критерии как наличие продромального периода длительностью 1 - 4 недели, постепенное развитие менингеального и интоксикационного синдромов, раннее присоединение базальной неврологической симптоматики с поражением 111, V1 и V11, реже – 1X, X и X11 пар черепно-мозговых нервов [28, 82, 158]. К наиболее достоверным диагностическим критериям был отнесён состав цереброспинальной жидкости в виде повышения содержания белка, снижения концентрации хлоридов и сахара, появления умеренного лимфоцитарного плеоцитоза [139].
В последние годы, в связи с преимущественным развитием туберкулёза ЦНС в ассоциации с ВИЧ-инфекцией, значение клинико-лабораторных методов диагностики ТМ оказалось весьма сомнительным. Сведения из литературных источников по этому вопросу неоднозначны - наряду с данными о том, что ВИЧ-инфекция не влияет на клинические проявления ТМ, имеется информация противоположного характера [35, 107, 123, 205].
Имеются данные о наличии у больных этой группы классического типа постепенного развития заболевания с плавным подъемом температуры тела до 38-400С, обязательным наличием менингеальных знаков и умеренным увеличением числа клеток в ликворе [107]. Другие авторы отмечают характерное для больных этой категории острое или острейшее начало болезни с нарушением сознания, стойким изменением поведенческих реакций на фоне малой выраженности менингеальных знаков и типичного состава ликвора [15]. Часто указывается на наличие у большинства больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулёзом ЦНС нехарактерного нейтрофильного плеоцитоза [24, 69, 72], Разноречивость этих данных свидетельствует об утрате присущих ТМ типичных клинико-лабораторных проявлений и позволяет говорить о необходимости дальнейшего всестороннего изучения туберкулёза ЦНС на современном этапе.
Методы исследования и лечения
Были использованы следующие методы исследования: 1. Клинические - представляли собой анализ жалоб, анамнестических данных, результатов обследования больных физикальными методами. 2. Клинико-неврологические – состояли из оценки неврологического статуса больных стандартными методами. 3. Рентгенологические - включали динамическую оценку обзорных рентгенограмм и прицельных томограмм грудной клетки в прямой и боковой проекциях. Исследования проводились при поступлении больных в стационар и повторялись каждые 2 месяца. По показаниям, в обследовании части больных были использованы методы мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) лёгких и головного мозга, а также – магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с внутривенным контрастированием.
4. Бактериологические - предусматривали трёхкратное ежемесячное исследование мокроты и/или ликвора на МБТ, проводимое с одновременным использованием люминесцентной микроскопии и посевов на жидкие (в системе MGIT-960 BACTEС) и твёрдые среды Левенштейна-Йенсена и Финна-2.
Бактериовыделение оценивалось как скудное при росте 1 – 20 КОЕ, умеренное – при росте 20 – 100 КОЕ, обильное – при росте более 100 КОЕ на твёрдых средах. Обследование проводилось при поступлении больных в стационар и повторялось ежемесячно.
Исследование лекарственной чувствительности МБТ производилось стандартным методом абсолютных концентраций на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена, поэтому результаты исследования лекарственной чувствительности были готовы не ранее чем через 2 месяца после поступления пациента в стационар.
5. Гематологические - заключались в изучении абсолютного и относительного количества клеток по общему анализу крови. В качестве нормативных показателей клеточного состава периферической крови использовались региональные нормы, принятые в Иркутской области [52]. Исследования проводились при поступлении больных в стационар и повторялись не реже 1 раза в месяц.
6. Исследования ликвора - включали анализ клеточного состава, количества белка, сахара, хлоридов ликвора, а также – определение наличия возбудителя туберкулёза в спинномозговой жидкости методами люминесцентной микроскопии и посевов на жидкие (в системе Bacteс) и твёрдые питательные среды Левенштейна-Йенсена и Финна-2.
В качестве нормативных показателей состава спинномозговой жидкости использовались региональные нормы, принятые в Иркутской области [86]. Исследования проводились при поступлении больных в стационар и повторялись не реже 1 раза в месяц.
Дополнительно, при поступлении больных в стационар, проводилось исследование ликвора на неспецифические нейроинфекции - токсоплазмоз, криптококкоз, герпетическую и цитомегаловирусную инфекции методом ПЦР, который во всех случаях дал отрицательные результаты. В связи с этим, лечение и профилактика перечисленных заболеваний больным с ВИЧ-ассоциированным туберкулёзом ЦНС не назначалась. 7. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек проводилось всем больным при поступлении в стационар и повторялось не реже чем раз в 3 месяца. 8. Иммунологические исследования:
1.Оценка исходного и динамического количества CD4+-лимфоцитов. Согласно приказу Минздравсоцразвития РФ №77 от 13 августа 2004 г. «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией» [134], исследования выполнялись у больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулёзом на базе лабораторного отделения Иркутского областного Центра СПИД. Для определения количества CD4+-лимфоцитов использовался метод проточной цитофлюориметрии с моноклональными антителами.
Исходное количество СD4+-лимфоцитов в периферической крови было изучено у 118 больных основной группы и у всех больных с ВИЧ/ТБ ТОД. В остальных случаях, в связи с тяжестью состояния и ранней смертью пациентов, это исследование не проводилось. У 130 больных определение СD4+-лимфоцитов повторялось на фоне лечения каждые 2 месяца. Всего проанализировано 376 иммунограмм.
2. Определение отклонений в уровне аутоантител (ААТ) к собственным структурам нервной системы – проводилось при помощи набора реактивов «ЭЛИ-Нейро-Тест-12» Московской фирмы «Иммункулус» (регистрационное удостоверение № ФСР 2009/04554 от 23.03.2009 г.). Исследования проводидись на базе Центральной научно- исследовательской лаборатории ГБОУ ДПО ИГМАПО.
В состав набора входят антигенные компоненты: специфический белок аксонов NF-200, специфический белок филаментов астроцитов GFAP, Са-зависимый регулятор функций апоптоза и трофики серотонинергических нейронов S100, специфический антиген миелиновых оболочек аксонов MBP, специфический антиген вольтажзависимого Са-канала, глутаматные, дофаминовые, серотониновые, ГАМК-рецепторы нейромедиаторов, антигены двуспиральной ДНК и 2-гликопротеина.
Оценка результатов осуществлялась на иммуноферментном анализаторе Multiskan EX, Termo Electron Corporation (Финляндия). Рассчитывалось нормализованное отклонение оптической плотности каждого анализируемого образца сыворотки крови со всеми используемыми антигенами от среднепопуляционных (контрольных) значений.
Полученные результаты были представлены в цифровом отображении -при возрастании по отношению к контрольному уровню со знаком «+», при снижении по сравнению с контролем - со знаком «-».
Неврологический статус, характеристики мультиспиральной компьютерной томографии головного мозга и состав спинномозговой жидкости у больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом центральной нервной системы
Таким образом, клинико-лабораторные характеристики ВИЧ/ТБ ЦНС в значительной степени моделируются иммунодефицитом, по мере нарастания которого повышается вероятность поражения ЦНС в рамках генерализованного процесса с вовлечением лимфатической системы и органов брюшной полости. Углубление иммунодефицита сопровождается тенденцией к более частому развитию менингоэнцефалитов со снижением интенсивности менингиального синдрома и стёртой картиной поражения черепно-мозговых нервов в сочетании с резким повышением или, наоборот, снижением количества клеток в ликворе. Перечисленные особенности могут затруднять своевременное выявление больных с этой патологией.
Возможность диагностических ошибок, обусловленных разными вариантами нетипичного течения туберкулёза ЦНС у больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции, хорошо иллюстрируется следующими клиническими примерами. Клиническое наблюдение 1. Пациент С., 48 лет, поступил в ГУЗ «Иркутский областной противотуберкулёзный диспансер» (ИОПТД) 10.04.2009 г. в тяжелом состоянии, недоступный продуктивному контакту, поэтому анамнез собран со слов сопровождающей больного родственницы.
С. имел бытовой контакт с больными туберкулезом, в том числе - в местах лишения свободы, где находился в течение продолжительного времени и откуда освободился в 2005 г. ВИЧ-инфекция была впервые диагностирована в период пребывания в ИТУ. В январе 2009 г. перенес ишемический инсульт, подробности развития и локализация которого неизвестны. В ИОПД доставлен из неврологического отделения медсанчасти Иркутского Авиазавода, где находился с 1.04.09 г. по 10.04.09 г. с диагнозом: Повторный ишемический инсульт в бассейне среднемозговой артерии справа. Атеросклероз сосудов головного мозга. Артериальная гипертензия 3 ст.
Диагноз инсульта выставлен на основании данных компьютерной томографии головного мозга, где в подкорковых паравентрикулярных структурах правой теменной области определялось гиподенсивное поле неправильной формы размерами до 6,5 см плотностью до 21 ед.Н. (рис. 18). Спинномозговая пункция не проводилась. При рентгенографии органов грудной клетки были выявлены изменения, характерные для туберкулеза, и больной был переведен в ИОПД.
При поступлении в ИОПД у пациента определялись левосторонний спастический гемипарез, моторная афазия, тазовые нарушения, фебрильная температура тела, менингеальных знаков не было. На рентгенограмме органов грудной клетки от 10.04.09 г. в верхней доле правого лёгкого визуализирована кольцевидная тень 4 х 5 см с неровными контурами, инфильтрацией лёгочной ткани и очаговыми тенями малой интенсивности вокруг. В 1-2 сегментах левого лёгкого выявлены очаговые тени малой интенсивности (рис. 19).
В общем анализе крови от 10.04.09 г.: эритроцитов 3,8 х 1012/л, лейкоцитов 4,8 х 109/л, гемоглобин 123 г/л, тромбоцитов 175 х 109/л, палочкоядерных 2%, сегментоядерных 64%, лимфоцитов 29%, моноцитов 5%, СОЭ 63 мм/ч. Методом иммуноблота в крови были обнаружены антитела к ВИЧ, в иммунограмме СD4+ - 0,138 х 109/л, вирусная нагрузка - более 5000000 с/ml.
В связи с отсутствием признаков специфического поражения ЦНС, спинномозговые пункции и, соответственно – исследование ликвора на МБТ и другие нейроинфекции не проводилось.
Больному было назначено специфическое лечение по 1 РХТ с учетом наличия неспецифического неврологического заболевания: рифампицин -0,45, пиразинамид - 1,5, этамбутол 1,2, протионамид - 0,5 перорально в сочетании с детоксикационной, дегидратационной, симптоматической и ноотропной терапией.
Поскольку признаков генерализованного туберкулёза у пациента С. выявлено не было, профилактика пневмоцистной пневмонии и кандидоза не проведена. АРВТ не назначены из-за тяжести состояния больного.
МСКТ головного мозга пациента С. от 1.04.2009 г. В подкорковых паравентрикулярных структурах правой теменной области определяется гиподенсивное поле неправильной формы размерами до 6,5 см плотностью до 21 ед.Н., соответствующее участку ишемии.
Несмотря на проводимое лечение, положительной динамики в состоянии больного не наблюдалось. 7.05.09 г. у С. развился общесудорожный приступ. С подозрением на повторный инсульт пациент был переведен в неврологическое отделение дежурного стационара, где произведена спинномозговая пункция. В анализе ликвора: цитоз - 8 клеток в полях (нейтофилов 5, лимфоцитов 3), белок 0,62 г/л (сахар и хлориды не определялись). В результате проведенного в неврологическом отделении обследования повторный инсульт был исключён, пациент вернулся в ИОПД. Впоследствии состояние больного С. продолжало прогрессивно ухудшаться за счет нарастания общемозговой симптоматики, и 13.05.09 г. при явлениях отека головного мозга наступила смерть пациента.
Диагностическая информативность стереотаксической биопсии головного мозга
Пациентка Б., 29 лет, поступила в ИОПД 21.12.2007 г. в состоянии средней тяжести с жалобами на повышение температуры до 38 градусов, кашель, слабость, боли в правой половине грудной клетки. В течение 2-х месяцев к врачу не обращалась, в ноябре машиной «Скорой Помощи» была доставлена в Областную клиническую больницу, где диагностирована эмпиема плевры, дренирована плевральная полость, при рентгенографии легких выявлен диссеминированный процесс. После консультации фтизиатра пациентка переведена на лечение в ИОПД.
Из анамнеза выяснено, что в течение года состоит на учете по поводу ВИЧ-инфекции, полученной при внутривенном введении наркотиков, АРВТ не принимала.
При поступлении в стационар, в общем анализе крови: эритроцитов -3,3 х 1012/л, лейкоцитов - 4,9 х 109/л, гемоглобин - 92 г/л, эозинофилов - 2%, палочкоядерных - 6%, сегментоядерных - 81%, лимфоцитов - 9%, моноцитов - 2%, СОЭ 5 мм/ч. На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки по всем легочным полям определялась мелкоочаговая диссеминация, справа в плевральной полости - жидкость с признаками осумкования. На УЗИ брюшной полости выявлены диффузные изменения в печени, асцит, внутрибрюшная лимфоаденопатия, множественные очаговые изменения в селезенке. МБТ в мокроте найдены не были. Количество СD4+-лимфоцитов в иммунограмме составило 0,089 х 109/л.
Проведенное обследование позволило выставить диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия 4В вторичных заболеваний, фаза прогрессирования без ВААРТ. Милиарный туберкулез легких. Туберкулезная эмпиема справа. Туберкулез внутрибрюшных лимфоузлов. Туберкулез селезенки МБТ(-) 1А.
Начато лечение по 2б РХТ: изониазид 10%- 5,0 внутримышечно, рифампицин 0,45 перорально, пиразинамид 1,5 перорально, этамбутол 0,8 перорально, офлоксацин 0,8 перорально, канамицин 1,0 внутримышечно. Проведена серия плевральных пункций, эвакуировано 1340 мл экссудата.
К марту 2008 г. общее состояние пациентки улучшилось, но рентгенологическая динамика была замедленной - отмечалось незначительное рассасывание очагов в лёгких. В конце марта снова стала повышаться температура тела до фебрильных значений, появилась головная
боль, менингеальные знаки, левосторонний гемипарез. Произведена спинномозговая пункция: в ликворе белок – 1,08 г/л, цитоз - 189 клетки в 1 мкл, нейтрофилы - 57%, лимфоциты - 43%, сахар – 1,5 ммоль/л, хлориды – 113 мкмоль/л, МБТ не обнаружены. При исследовании спинномозговой жидкости на комплекс нейроинфекций получен отрицательный результат. На основании клинических и лабораторных данных у больной диагностирован туберкулезный менингоэнцефалит. Схема ХТ изменена: левофлоксацин 0,5 перорально, капреомицин 1,0 внутримышечно, пиразинамид 1,5 перорально, циклосерин 0,5 перорально, ПАСК 8,0 перорально, протионамид 0,75 перорально. Проводилась противоотёчная, вазоактивная, детоксикационная терапия. От АРВТ отказалась.
На фоне проводимого лечения состояние пациентки постепенно улучшилось до удовлетворительного, нормализовалась температура, исчезли гемипарез и менингеальные симптомы, в августе 2008 г. отмечена санация ликвора. На контрольной рентгенограмме органов грудной клетки от 16.09.2008 г. в плевральной полости справа выявлено небольшое количество жидкости с признаками осумкования, уплотнение костальной плевры, значительное рассасывание и частичное уплотнение очагов в лёгких. В удовлетворительном состоянии 2.10.2008 г. выписана для продолжения лечения в амбулаторных условиях.
Можно полагать, что у больной Б. развитие туберкулеза ЦНС на фоне противотуберкулёзной терапии специфического лёгочного процесса произошло в результате инфицирования МЛУ МБТ, поскольку соответствующее своевременное изменение режима ХТ привело к улучшению её состояния.
Таким образом, в качестве факторов, оказывающих отрицательное влияние на исход ВИЧ-ассоциированного туберкулёза ЦНС, могут рассматриваться: наличие менингоэнцефалита, длительный (более 5-ти лет) период развития ВИЧ-инфекции, сопровождающийся снижением количества СD4+-лимфоцитов до уровня 0,087±0,01 х 109/л, локализация туберкулёза в 3 х и более органах, вовлечённость в специфический процесс разных групп лимфатических узлов, поражение ЦНС на фоне ранее леченного или находившегося в процессе лечения туберкулёза лёгких, выраженные воспалительные сдвиги в гемограмме.
Сведения из литературных источников о широкой распространённости МЛУ МБТ среди больных ВИЧ/ТБ, а также - полученные нами данные, позволяют рекомендовать - при отсутствии возможности быстрой диагностики лекарственной чувствительности - в лечении пациентов с туберкулёзом ЦНС, развившемся в рамках обострения излеченного или находящегося в процессе лечения туберкулёза органов дыхания, 4 режим химиотерапии.
