Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 16
1.1.Эпидемиологические аспекты ВИЧ-инфекции и туберкулеза 17
1.1.1. Эпидемиологические аспекты ВИЧ-инфекции 17
1.1.2. Эпидемиологические аспекты туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией. 20
1.3. Диагностика туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией 29
1.4. Лечение детей больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией 36
1.5.Профилактика туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей 39
1.5.1. Вакцинация 39
1.5.2. Превентивное лечение латентной туберкулезной инфекции (химиопрофилактика туберкулеза) у детей 45
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 52
2.1. Характеристика клинического материала 53
2.2. Методы исследования 58
2.3. Статистическая обработка данных 59
ГЛАВА 3. Распространение туберкулеза, сочетанного с вич-инфекцией, среди детей 0-14 лет в российской федерации 62
3.1.Распространение ВИЧ-инфекции среди детей 0-14 лет в Российской Федерации 64
3.2. Распространение туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, среди детей 0-14 лет 71
3.3.Тестирование больных туберкулезом детей 0-14 лет 78 на ВИЧ-инфекцию 78
ГЛАВА 4. Особенности клинического течения, выявления и диагностики туберкулеза у детей, больных вич инфекцией 82
4.1.Особенности клинического течения 82
4.1.1. Клинические проявления туберкулеза у детей с ВИЧ инфекцией 82
4.1.2.Рентгенологические проявления туберкулеза у детей с ВИЧ инфекцией 90
4.1.3. Структура клинических форм туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией 96
4.1.4. Осложнения туберкулезного процесса у детей с ВИЧ-инфекцией 102
4.2. Особенности выявления и диагностики туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией 112
4.2.1. Методы выявления туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией 112
4.2.2.Туберкулинодиагностика у детей, больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией 117
4.2.3. Применение аллергена туберкулезного рекомбинантного для выявления и диагностики туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией 124
4.2.4. Микробиологическая диагностика туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией 131
ГЛАВА 5. Обенности течения туберкулеза, сочетанного с вич-инфекцией, у детей на разных стадиях вич-инфекции и при разном уровне содержания cd4-клеток в периферической крови 136
5.1. Особенности течения туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, на ранних и поздних стадиях ВИЧ-инфекции 136
5.2. Особенности течения туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией при разном уровне содержания CD4-клеток в периферической крови 150
ГЛАВА 6. Клинические проявления вич-инфекции у детей, больных туберкулезом, сочетанным с вич инфекцией 175
6.1. Сроки выявления ВИЧ-инфекции и назначения АРТ 175
6.2. Клинические проявления ВИЧ-инфекции 180
ГЛАВА 7. Профилактические противотуберкулезные мероприятия, проведенные у детей с ВИЧ - инфекцией, заболевших туберкулезом 195
7.1. Факторы риска заболевания туберкулезом детей с ВИЧ-инфекцией
195
7.1.1. Отсутствие вакцинации против туберкулеза 195
7.1.3.Наличие сопутствующей патологии 205
7.1.4. Отсутствие химиопрофилактики туберкулеза в группах риска 207
7.1.5. Отсутствие диспансерного наблюдения 208
7.1.6. Позднее выявление ВИЧ-инфекции 209
7.2. Вакцинация против туберкулеза (БЦЖ) и ее эффективность у детей, рожденных от женщин, больных ВИЧ-инфекцией 212
7.2.1. Изучение клинической эффективности вакцинации БЦЖ в группе детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (R75) 214
7.2.2. Изучение клинической эффективности вакцинации БЦЖ в группе детей больных ВИЧ-инфекцией (В23) 219
7.2.3.Иммунологическая эффективность и безопасность вакцинации БЦЖ детей, рожденных от больных ВИЧ инфекцией женщин 227
7.3. Анализ данных по проведению превентивной химиотерапии или химиопрофилактики и ее эффективности у детей, больных ВИЧ-инфекцией до выявления туберкулеза 236
ГЛАВА 8. Особенности лечения детей, больных туберкулезом и вич-инфекцией 255
8.1 Химиотерапия 256
8.2.Антиретровирусная терапия 259
8.3. Лечение больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ инфекцией в условиях детского туберкулезного отделения НИИ ФП 263
8.4. Результаты лечения больных сочетанной патологией 269
Заключение 274
Обсуждение полученных результатов 278
Выводы 306
Практические рекомендации 309
Список литературы
- Диагностика туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией
- Статистическая обработка данных
- Распространение туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, среди детей 0-14 лет
- Осложнения туберкулезного процесса у детей с ВИЧ-инфекцией
Диагностика туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией
Несмотря на предпринимаемые усилия международных организаций по снижению частоты передачи ВИЧ от матери ребенку, более 3 млн. детей больны ВИЧ-инфекцией и смертность среди них неприемлемо высока [30, 166].
Первый случай ВИЧ-инфекции (СПИДа) у ребенка был зарегистрирован в США в 1983 году в результате гемотрансфузии инфицированной ВИЧ крови. Через 10 лет в США было зарегистрировано уже 6209 детей в возрасте до 5 лет с ВИЧ-инфекцией (Center for Disease Control and Prevention- CDC), а путь заражения ВИЧ в 70-90% случаях был перинатальным. К концу 2005 в мире было зарегистрировано более 30 млн. лиц с ВИЧ-инфекцией, из которых более 40% составляли женщины, с начала развития эпидемии ВИЧ-инфекции зарегистрировано более 5 млн. детей, зараженных ВИЧ вследствие перинатальной передачи [166].Последние годы число женщин с ВИЧ-инфекцией в мире стабильно составляет 50% от числа больных ВИЧ-инфекцией. В 2010 году было рождено около 390000 детей с ВИЧ-инфекцией (в 2002 году был пик показателя - на уровне 560000) [166].
Среди маргинальных групп, при отсутствии профилактических мероприятий, уровень передачи ВИЧ от матери ребенку почти в 2,5 раза выше, чем среди населения в целом [166,172,309,319,320].Число детей, заразившихся ВИЧ в 2011 году, составило 330 000, это на 43% меньше, чем в 2003 году (когда число заразившихся ВИЧ детей составило 560000) и на 24% меньше, чем в 2009 году (430 000 заразившихся ВИЧ детей) [35,39].
В России эпидемиологический надзор за ВИЧ-инфекцией ведется с 1987г., когда зарегистрирован первый случая ВИЧ-инфекции у гражданина страны [158].
Доклад (новый) к Всемирному дню борьбы со СПИДом, опубликованный ООН, 2014 К 2003-2004 гг. в странах восточной Европы, в том числе и в России, был зафиксирован самый быстрый темп распространения ВИЧ-инфекции в мире. К 2006 г. ВИЧ-инфекция регистрировалась во всех субъектах РФ и ситуация по заболеваемости и распространенности ВИЧ-инфекции продолжала ухудшаться [23,25,39,40,54,55]. В Российской Федерации, уже к концу 2009 года, эпидемическая ситуация по ВИЧ-инфекции была хуже, чем в наиболее экономически развитых странах – число лиц с ВИЧ-инфекцией составляло 1% населения [158]. Показатель заболеваемости к 2011 г. увеличился в 2 раза по сравнению с 2003г., общее число зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции среди граждан России за весь период с начала регистрации (1987 г.) составило 650165, в 65,4% случаев - у лиц в возрасте до 30 лет. Среди больных ВИЧ-инфекцией преобладали мужчины (64,2%), но с 2002 года начинает увеличиваться доля женщин и к началу 2012 года составила 35,8% от всех зарегистрированных случаев инфекции, а к концу 2013 г. - 36,7%. [25,54,92,158].
К началу 2013 года ситуация не улучшилась: общее число зарегистрированных российских граждан составляло уже 798866 человек, что на 148701 человека больше, чем в 2011 г. Умерло по разным причинам 153221 больных ВИЧ-инфекцией (к концу 2011 года было отмечено 86673 случая смерти). Показатель заболеваемости составил 54,3 на 100 тыс. населения [158].По оценочным данным ВОЗ в 2013 году в России проживало от 1,1 млн. до 1,4 млн. лиц, инфицированных ВИЧ.
Распространенность ВИЧ-инфекции неравномерна в различных регионах РФ. Высокими показателями всегда отличались Самарская, Иркутская, Ленинградская, Свердловская, Челябинская, Новосибирская, Кемеровская, Оренбургская области, г. Санкт-Петербург, Ханты-Мансийский автономный округ [116,128,129,132-143].
Проблема ВИЧ-инфекции у детей актуальна не только в мире, но и в Р.Ф. В 2011 году дети с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции составляли 1,1% среди больных ВИЧ-инфекцией [62]. В России первые случаи ВИЧ-инфекции у детей были зарегистрированы как внутрибольничное заболевание в Элисте, Ростове на Дону, Волгограде [62].
Однако в настоящее время около 90% детской ВИЧ-инфекции является результатом перинатальной трансмиссии [215,250,311].
Вовлечение в эпидемический процесс женщин, постепенно приводило к увеличению числа беременных с ВИЧ-инфекцией и увеличению числа детей, ими рожденных.Распространение ВИЧ-инфекции происходило преимущественно среди женщин репродуктивного возраста от 20 до 40 лет (77,0%). Начиная с 1995 года, стабильно рос показатель заболеваемости ВИЧ-инфекцией беременных женщин, и к 2002 году показатель числа выявленных беременных на 100000 тестированных по сравнению с 1995 годом возрос в 560 раз и составлял 119,2 (0,2 в 1995 г.) [115,158]. К 2012 году показатель числа впервые выявленных больных ВИЧ-инфекцией на 100000 тестированных беременных на ВИЧ составил 124,5 [18,23,62,127,144].
Самая неблагоприятная ситуация по распространению ВИЧ-инфекции среди беременных (их доля с ВИЧ-инфекцией среди общей популяции беременных превысила 1%) отмечалась в Самарской области, Ханты-Мансийском автономном округе (1,78%), Свердловской и Тюменской (1,3%), Иркутской и Ульяновской областях(1,2%), Челябинской области (1,1%) [158].
По данным различных источников [83,84,115,132,159], отмечается рост числа детей, рожденных от женщин с ВИЧ-инфекцией. Однако с 2008 по 2010 гг., несмотря на увеличение количества детей, рожденных женщинами с ВИЧ-инфекцией, роста количества детей, больных ВИЧ-инфекцией, не отмечалось: в 2010г число детей, больных ВИЧ-инфекцией, составило 731(в 2009 г. - 818, в 2008 г. - 795, в 2007 г. - 635, в 2006 г. - 696, в 2005 г. - 557).
Статистическая обработка данных
При отсутствии иммунодефицита (CD4-500 и 500 клеток/мкл) частота положительных реакций у детей с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией была близка к таковой у детей без ВИЧ-инфекции и составила 86,4% (99% в 1 и 2 группах), доля отрицательных реакций составила 13,6% случаев. Доля больных с отрицательными реакциями на туберкулин увеличивалась по мере углубления иммунодефицита (снижения CD4). При умеренном иммунодефиците (CD4 500 350 клеток/мкл) отрицательные реакции на туберкулин встречались в 3,2 раза чаще, чем при отсутствии иммунодефицита (42,8%; ОШ=4,7; ДИ 3,65-6,8); при выраженном иммунодефиците (CD4 350 200 клеток/мкл) - в 4,9 раза чаще (66,6%; ОШ=12,7; ДИ 9,5-17,8), при тяжелом иммунодефиците (CD4 200 клеток/мкл) - в 6,3 раза чаще (85,7%; ОШ=38,2; ДИ 28,5-51,8).
Таким образом, туберкулиновая проба Манту с 2 ТЕ может быть методом раннего выявления туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией при отсутствии иммунодефицита, в половине случаев (57,2%) у больных с умеренным иммунодефицитом (CD4 350 клеток/мкл 20%), но не может быть методом раннего выявления туберкулеза у детей с выраженным (CD4 350, 20% ) и тяжелым (CD4 200 кл/мкл, 15%) иммунодефицитом (положительные реакции в 33,4% и 14,3% случаев).
Применение аллергена туберкулезного рекомбинантного для выявления и диагностики туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией
Последние 10 лет в мировой практике активно используются новые диагностические тест-системы, разработанные на основе синтетических пептидов белков ESAT6 (early secreted antigenic target) CFP10 (culture filtrate protein), основанные на проводении количественной оценки выброса интерферона из лимфоцитов цельной крови, полученной от больного, под воздействием антигенов от M. Tuberculosis.
В Российской Федерации, начиная с 2009 года (Приказ МЗ СР РФ № 855 от 29 октября 2009г.), широко используется отечественный препарат – аллерген туберкулезный рекомбинантный для внутрикожного введения, содержащий белок ESAT6-CFP10 (коммерческое название препарата - ДИА-СКИНТЕСТ). Испытание данного теста показало, что препарат обладает высокой чувствительностью и специфичностью при идентификации инфицирования M. Tuberculosis и не дает положительных результатов при сенсибилизации организма микобактериями вакцинного штаммом БЦЖ и нетуберкулезными микобактериями [41,106]. Кроме того, многими исследованиями показано, что положительный результат на введение ДИАСКИНТЕСТА свидетельствует об активно метаболизирующей микробной популяции в организме (активная туберкулезная инфекция), что повышает риск развития локального туберкулеза[101,112, 116].
В рамках нашего исследования на базе одного из домов ребенка для детей, больных ВИЧ-инфекцией, оставшихся без попечения родителей (г.С.Петербург), в соответствии с Приказом МЗ и СР № 855 и инструкцией по применению препарата ДИАСКИНТЕСТ, 29 детям в возрасте от 2 до 6 лет обоего пола (12 девочек и 17 мальчиков) помимо туберкулиновой пробы Манту с 2ТЕ была проведена проба с аллергеном туберкулезным рекомби-нантным (ДИАСКИНТЕСТ). Ни у кого из детей заболевания туберкулеза на момент исследования не было. У всех детей на момент проведения проб был сохранный иммунный статус, среднее значение CD4 Т-лимфоцитов составило 1200± 340 кл/мкл, медиана составила 1230 клеток. Антиретровирус-ную (АРТ) терапию получали 14 из 29 детей.
Из 29 детей положительные реакции на пробу Манту определялись у 14 (48,3%) детей. Положительная реакция расценена как проявление поствакцинальной аллергии у 12 детей, поскольку появилась через год после проведенной вакцинации БЦЖ (инфильтрат был в пределах 5-10 мм в диаметре), инфекционной аллергии (инфицирование МБТ) - у 2 детей в возрасте 6 лет.
Проба с препаратом ДИАСКИНТЕСТ была отрицательной у всех 29 детей, больных ВИЧ-инфекцией, но не больных туберкулезом, что соответствует литературным данным и подтверждает значимость пробы с ДИА-СКИНТЕСТОМ в выявлении активной туберкулезной инфекции (нет ложно-положительных реакций).
Результаты пробы с аллергеном туберкулезным в сравнении с результатами пробы Манту с 2ТЕ детей с ВИЧ-инфекцией, больных туберкулезом представлены в табл. 4.19.
Результаты реакций на аллерген туберкулезный рекомбинантный у детей с туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, практически совпадают с результатами на туберкулин. Положительная реакция на ДИАСКИНТЕСТ определялись у 48,9% и у 55,6% детей - на туберкулин (p 0,05), отрицательных результатов было 51,5% и 44,4% соответственно. При положительных результатах проб высокий уровень специфической сенсибилизации (гиперер-гические реакции) несколько чаще выявлялся на ДИАСКИНТЕСТ - (28,9%), чем на туберкулин (15,6%). Средние значения результатов проб в мм достоверно не различались (p 0,05).
При положительных результатах проб высокий уровень специфической сенсибилизации (гиперергические реакции) несколько чаще выявлялся на ДИАСКИНТЕСТ - (28,9%), чем на туберкулин (15,6%). Средние значения результатов проб в мм достоверно не различались (p 0,05).
Как было показано выше, доля отрицательных туберкулиновых проб зависит от иммунного статуса больного и отчасти от формы заболевания (при диссеминированном и генерализованном туберкулезе частота отрицательных реакций была большей).
Мы провели анализ результатов пробы с препаратом ДИАСКИН-ТЕСТ в зависимости от формы процесса и иммунного статуса у детей с ВИЧ-инфекцией (таблицы 4.20 и 4.21).
У детей с диссеминированными процессами доля отрицательных реакций на ДИАСКИНТЕСТ была значительно выше, чем у детей при достаточно ограниченной протяженности поражения (ВГЛУ, ПТК, другие) – 85,7% и 35,5% (ОШ=12,0; ДИ 8,07-22,7), как и доля отрицательных реакций на туберкулин – 85,7% и 25,8% (что соответствует данным, приведенным в табл. 4.20).
Распространение туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, среди детей 0-14 лет
Стадия вторичных заболеваний установлена у 81,1% больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, чаще это были поздние стадии ВИЧ-инфекции (4Б, 4В). Туберкулез выявляли более, чем в половине случаев, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (59,0%), ранние стадии ВИЧ-инфекции у больных туберкулезом составили 41,0% (у 68 из 166 больных). Доля больных туберкулезом на поздних стадиях ВИЧ-инфекции возрастала с увеличением их возраста (длительности течения ВИЧ-инфекции). В раннем возрасте (0-2 года) туберкулез протекал чаще на раннихстадиях ВИЧ-инфекции (50,9%) и реже на поздних (49,1%). В возрасте 3-6 лет доля больных туберкулезом на поздних стадиях ВИЧ-инфекции составляла 61,2% (ОШ=2,12; ДИ 1,05- 3,78), в возрасте 7-14 лет туберкулез на поздних стадиях выявляли в каждом третьем случае – в 72,4% (ОШ=2,97; ДИ 1,2-5,78).
В структуре клинических форм туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции чаще, чем на ранних стадиях, выявляли первичный туберкулезный комплекс и диссеминированные (генерализованные) процессы: 22,4% и 13,2% (ОШ=4,4; ДИ 2,55-8,5) и 27,5% и 7,3% (ОШ=18,69; ДИ 15,5-30,5) случаев соответственно. Тогда как туберкулез ВГЛУ чаще диагностировали на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, чем на поздних стадиях (75,0% и 44,9%; ОШ=1,3; ДИ 0,9-2,7).
В целом на поздних стадиях ВИЧ-инфекции у трети больных (27,5%) в структуре клинических форм туберкулеза выявляли диссеминированный или генерализованный туберкулез.
На поздних стадиях ВИЧ-инфекции туберкулезный процесс чаще, чем на ранних стадиях, выявляли в фазе прогрессирования: в фазе распада в 7,6% против 3,0% случаев (ОШ=2,6; ДИ 1,2-4,87), в фазе обсеменения (без диссе-минированных процессов) – в 22,8% против 4,5% случаев (ОШ=6,2; ДИ 4,3-9,7). Реже на поздних стадиях ВИЧ-инфекции туберкулезный процесс выявляли в фазе уплотнения и кальцинации (4,4% и 15,2% , ОШ=0,25; ДИ 0,15-0,45). Однако у больных с диссеминированными (генерализованными процессами) рентгенологически визуализировались кальцинаты в лимфатических узлах средостения в 15,6% случаев (у 5 из 32 детей), что свидетельствует о перенесенном туберкулезе ВГЛУ ранее (самоизлечение) и рецидиве его на фоне поздних стадий ВИЧ-инфекции.
Осложненное течение туберкулезного процесса у больных туберкулезом органов дыхания в 2/3 случаев регистрировали на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и в 1/3 – на ранних стадиях (68,3% и 31,7%, ОШ=4,86; ДИ 2,4-7,7).
Полисерозиты (8,9%) были характерны только для больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции туберкулез органов дыхания в 9,6% случаев сочетался с туберкулезным процессом вне-легочной (внеторокальной) локализации.
Таким образом,особенности течения туберкулеза в большей степени были характерны для больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции: в структуре клинических форм туберкулеза преобладали диссеминированные и осложненные процессы с множественным поражением различных органов и систем.
Течение туберкулезного процесса на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в меньшей степени различалось с течением туберкулеза у детей без ВИЧ-инфекции. В структуре клинических форм преобладал туберкулез внутри-грудных лимфатических узлов, как у детей 2 группы - 73,7% и 74,2% соответственно. Доля больных с туберкулезом ВГЛУ в 3группе была меньше (55,8%) за счет возрастных особенностей детей этой группы и появления у них вторичных форм туберкулеза. Однако у детей в возрасте 0-7 лет 3 группы в структуре клинических форм преобладал так же туберкулез ВГЛУ и составлял 76% случаев. Доля больных с первичным туберкулезным комплек 173 сом на ранних стадиях ВИЧ-инфекции была равной доле этих больных в 3 группе - 13,2% и 13,7% соответственно (p 0,05). Во 2 группе доля больных с ПТК (21,7%) сопоставима с долей этих больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (22,4%), что можно объяснить преобладанием в ней пациентов раннего возраста и отсутствием у них вакцинации БЦЖ.
Различия в течение туберкулезного процесса у детей больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции и с ВИЧ-инфекцией на ранних ее стадиях касались в большей степени развития диссеминированных (включая генерализованные) процессов. Доля больных с диссеминированным (генерализованным) туберкулезом на ранних стадиях ВИЧ-инфекции была в 1,8 раза больше, чем во 2 группе и в 1,4 раз, чем в 3 группе (7,4%, 4,1%, 5,3%; ОШ=2,47; ДИ 1,4-6,8; ОШ=1,69; ДИ 1,09-4,3).
В целом у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, иммунодефицит был выявлен в 51,2% случаев. В большинстве своем снижение лимфоцитов CD4 наблюдалось на поздних стадиях ВИЧ-инфекции – в 71,4% случаев (ОШ=8,86; ДИ 5,4-14,8). У каждого третьего больноговыявляли тяжелый иммунодефицит (32,9%). Среди детей с тяжелым иммунодефицитом в 92,1% случаев установлены поздние стадии ВИЧ-инфекции. Доля больных с наличием иммунодефицита нарастала с увеличением их возраста, что соответствовало длительности течения ВИЧ-инфекции: у детей в возрасте старше 5 лет снижение CD4-клеток наблюдалось в 61% случаев, тогда как в возрасте до 5 лет - в 46,5%(ОШ=3,6; ДИ 2,4-5,8).
По мере снижения CD4-лимфоцитов в периферической крови уменьшалась доля больных с ограниченными процессами (туберкулез ВГЛУ) и нарастала доля больных с распространенными и диссеминированными процессами. Так, при числе CD4 500кл/мкл и 25% (отсутствие иммунодефицита) у больных чаще выявляли туберкулез ВГЛУ - в 81,5% случаев; при CD4 500 кл/мкл и 25% (умеренный иммунодефицит) – почти в половине случаев выявляли туберкулез ВГЛУ (40%) и в половине случаев ПТК и диссеминиро-ванный туберкулез (25,5% и 23,4%); при CD4 200 кл/мкл и 15% (тяжелый иммунодефицит) в половине случаев (50%) выявляли диссеминированный (генерализованный) туберкулез, в четверти случаев (21%) – ПТК и только в 15,8% случаев - туберкулез ВГЛУ.
Диссеминированный (генерализованный) туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией в 20 раз чаще диагностировали при тяжелом иммунодефиците и в 9,4 раза - при умеренном иммунодефиците, чем при отсутствии иммунодефицита (ОШ=41,8; ДИ 32,3-51,6; ОШ=13,1; ДИ 9,8-22,6 соответственно).
Установлено, что риск развития диссеминированного (генерализованного) туберкулеза высок у детей в возрасте старше 3-х лет, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, при снижении CD4-лимфоцитов в периферической крови менее 350 кл/мкл или менее 20%.
Таким образом, распространенный диссеминированный или генерализованный туберкулез (при течении ВИЧ-инфекции более года) следует рассматривать как свидетельство поздних стадий ВИЧ-инфекции и выраженного иммунодефицита.
Туберкулез на ранних стадиях ВИЧ-инфекции (как правило, ограниченный) является следствием заражения микобактериями туберкулеза, чаще всего при нахождении ребенка в условиях очага инфекции, и не является вторичным заболеванием ВИЧ-инфекции.
Осложнения туберкулезного процесса у детей с ВИЧ-инфекцией
Основные принципы лечения детей, больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, такие же, как и детей, больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции. Химиотерапия должна быть основным компонентом комплексного лечения больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. Однако одновременное лечение туберкулеза и ВИЧ-инфекции осложняется лекарственными взаимодействиями, особенно между противотуберкулезным препаратом ри-фампицином и антиретровирусными препаратами (АРВП) двух классов – не-нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторов протеазы ВИЧ (ИП). Рифампицин является мощным индуктором цито-хрома Р450(CYP450), который ускоряет расщепление ИП и некоторых ННИОТ, поэтому в случае одновременного применения их концентрации в плазме крови могут упасть до субтерапевтических уровней, что в свою очередь может приводить к усилению репликации ВИЧ и соответствующему отсутствию эффекта от антиретровирусной терапии (АРТ). В этих случаях взрослым больным назначают рифабутин, который позволяет избежать лекарственных взаимодействий, но детям, особенно раннего возраста препарат не рекомендуется из-за отсутствия детских лекарственных форм и возможных побочных реакций [130].
Кроме того, выбор схемы АРТ для детей с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом осложнен из-за небольшого количества АРВП, имеющих детские лекарственные формы, отсутствиядля некоторых из них сведений о дозировках у детей (особенно у детей младше 3 лет) с одной стороны, и возрастным ограничением включения некоторых противотуберкулезных препаратов в режимы химиотерапии – с другой стороны.
Все эти особенности очень часто приводят к тому, что приходится индивидуализировать режимы химиотерапии при лечении детей.
По рекомендациям ВОЗ [184, 309] больным туберкулезом и ВИЧ-инфекцией (сочетанной патологией) в первую очередь необходимо начинать курс противотуберкулезной терапии с последующим присоединением АРТ. Химиотерапия (ХТ) должна быть непрерывной с ежедневным приемом ПТП, возможно более длительной. Мы провели анализ режимов химиотерапии, применяемых у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией детей, вошедших в наше исследование.
В разработку вошли 87 больных, у которых был указан режим и/или комбинация получаемых противотуберкулезных препаратов.
Отдельных специализированных отделений для детей с сочетанной патологией в России нет, поэтому больные находились на лечении в общих детских отделениях туберкулезных больниц.
Из 55 пациентов, лечившихся по первому режиму ХТ, 27 (49%) не получали рифампицин (R) - основной ПТП первого ряда, назначаемый по 1 режиму химиотерапии;рифабутин (Rb), как аналог рифампицина, получали 7,2% больных (4 из 55). Достаточно часто (38%) назначалась комбинация из трех препаратов – изониазад (H), пиразинамид (Z) и инъекционный препарат канамицин (К) или амикацин (Am), или стрептомицин (S) - HZS/K/Am, что соответствует 3 режиму ХТ (стрептомицин получали 7 человек из 13). Исходя из представленных данных, можно заключить: 1 режим химиотерапии (4ПТП основного ряда) получал 21 ребенок, что составило 38,2%от 55 больных с указанным 1режимом ХТ или 24, 1% от всех (87) больных.
Нужно отметить, у 4-х больных (7,3%), получавших лечение по режиму химиотерапии без включения в схему рифампицина и инъекционного препарата (HZE), через 2 месяца на фонехимиотерапии при очередном рентгенологическом контроле отмечено прогрессирование туберкулезного процесса. Следовательно, при активном специфическом процессе назначение 3-х ПТП без рифампицина является недостаточным для эффективного лечения.
Лечение по 4 режиму химиотерапии получали 8% больных, что можно объяснить редким нахождением микобактерий туберкулеза у детей и соответственно определением чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам. По 2Б режиму лечились 5,7% детей, препараты 2 ряда чаще назначались в ограниченном наборе, и режим обозначался как индивидуальный (18,4%).
Таким образом, целесообразнее говорить (в большинстве случаев) об индивидуализации химиотерапии у детей, больных туберкулезом, сочетан-ным с ВИЧ-инфекцией, особенно на фоне ВААРТ. В половине случаев в режим химиотерапии не был включен рифампицин (рифабутин); в 47% случаев (у 41 пациента из 87) в схему лечения входили препараты резервного ряда: амикацин (Am) или канамицин(К), капреомицин (Сар), протионамид (Pto), пара-аминосалициловая кислота-ПАСК (PAS), фторхинолоны (Fq); лишь 31% больных получали препараты только первого ряда (1 и 3 режим ХТ).
Ограничения включения рифампицина в режим химиотерапии связано с тем, что подавляющее большинство детей (89,3%) до назначения противотуберкулезной терапии уже получали ВААРТ, в схему которой у 78 детей из 87 входили ингибиторы протеазы (лопиновир/ритонавир - калетра) или препараты группы ННИОТ(невирапин, эвафиренз). Назначения рифабутина ограничены возрастом (инструкция по применению препарата), побочными действиями, которые может вызывать препарат: анемия, лейкопения, тром-боцитопения, эозинофилия, угнетение гемопоэза; со стороны органов ЖКТ-диспептические явления, тошнота, рвота, диарея; гепатотоксичность (повышение печеночных трансаминаз, желтуха); гепатит; боль в животе.
