Введение к работе
Актуальность темы. Многочисленными исследованиями было установлено, что различные виды анемий, возникающие как осложнение заболеваний, обусловлены изменением уровня в организме эндогенного цитокина – эритропоэтина, являющегося гемопоэтическим гормоном, ответственным за пролиферацию, дифференциацию и угнетение апоптоза в чувствительных к нему клетках кроветворной ткани (Жетишев Р.А., 2000; Павлов А.Д. и др., 2001; Зак К.П. и др., 2002). Чувствительность соматических клеток к эритропоэтину связана с наличием на их мембранах специфических рецепторных белков. Продукция эритропоэтина у человека осуществляется главным образом перитубулярными и тубулярными клетками почек (Yang C.W. et al., 2003; Vesey D.A. et al., 2004). Однако 10-15% эритропоэтина плазмы крови имеет внепочечное происхождение (Erslev A.J. et al., 1989).
В работах последних лет появились данные о синтезе эритропоэтина и экспрессии эритропоэтиновых рецепторов эпоцитами (Зак К.П., 2002), гепатоцитами, окружающими венозные сосуды печени, печеночными макрофагами, ядросодержащими эритроидными клетками костного мозга (Bauer C., 1995), клетками центральной нервной системы (Элмахди Х., 2010; Chikuma M. et al., 2000), в тканях женской репродуктивной системы (молочные железы, матка), плаценте, эмбриональных тканях (Бурлев В.А. и др., 2001; Демихов В.Г. и др., 2002). При этом активация функции клеток вызывает усиление продукции эритропоэтина и экспрессии его информационной РНК. Действие эритропоэтина на эритропоэтин-чувствительные ткани, как кроветворную, так и некроветворные, проявляется активацией в них антиапоптозных программ и процессов клеточной пролиферации (Захаров Ю.М., 2007; Goodnough, L.T. et al., 2000).
Долгое время вид заместительной терапии не мог быть осуществлен, так как отсутствовала доступная лекарственная форма эритропоэтина. Относительно недавно, благодаря развитию ДНК-технологии стало возможным в неограниченных количествах производство синтетических рекомбинантных препаратов эритропоэтина для широкого применения в клинической практике (Морщакова Е.Ф., 2007). Наиболее часто в качестве заместительной антианемической терапии применяют эритропоэтин – альфа.
Известно, что помимо стимуляции процесса эритропоэза эритропоэтин обладает некроветворной функцией, выраженность которой обусловлена именно воздействием на головной мозг (Захаров Ю.М., 2007; Melli G. et al., 2006). В литературе имеются данные, что после введения эритропоэтина улучшаются процессы восприятия информации, способность к запоминанию, повышается интеллект и внимание. Кроме того, терапия эритропоэтином положительно воздействовала не только при вторичных энцефалопатиях, возникающих как осложнение различных заболеваний (Ehrenreich H., Siren A-L., 2001), но и при первичных заболеваниях нервной системы, а именно при паркинсонизме, боковом амиотрофическом склерозе и ряде других (Gimenez L.F., Scheel P.J., 1994).
Однако в современной научной литературе практически отсутствуют или существуют противоречивые сведения, сам ли эритропоэтин улучшает когнитивные способности, либо это происходит на фоне лечения анемий. Поэтому вопрос, каким образом эритропоэтин влияет на нервную систему, принимая во внимание широту применения и значимость данного препарата, остается открытым, перспективным и актуальным.
Цель исследования: оценить влияние эритропоэтина на поведение и гомеостаз белых крыс в норме и при различных видах стресса.
Задачи исследования:
С применением стандартных тестов (ОП, УРПИ, ТЭИ, ПКЛ, ТПП) провести сравнительное изучение поведенческих реакций у животных, получавших эритропоэтин в норме и при различных видах стресса.
Определить дозу (1000 ЕД/кг и 2000 ЕД/кг), оказывающую наиболее выраженное влияние на поведение белых крыс.
Провести сравнительное изучение влияния эритропоэтина и нейромодулирующих средств на обучение и память (пирацетам), уровень эмоционального реагирования (диазепам) и состояние уровня поведенческой депрессии (мелипрамин).
Изучить показатели форменных элементов крови и коагуляционного звена гемостаза у животных после введения эритропоэтина в различных дозах.
Научная новизна. Впервые изучено влияние эритропоэтина на поведение белых крыс в норме и при различных видах стресса. Выявлено, что эритропоэтин оказывает выраженное влияние на обучение, память, двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность, обладает противотревожным и слабым антидепрессивным эффектами. Впервые проведена сравнительная оценка изменения поведенческих реакций на фоне введения эритропоэтина и нейромодулирующих средств (пирацетама, диазепама, мелипрамина), влияющих на память, мышление, уровень эмоционального и депрессивного реагирования. Впервые определена эффективная доза эритропоэтина, оказывающая наиболее выраженное влияние на поведенческие реакции. В результате осуществленного корреляционного анализа была выявлена взаимосвязь между показателями эффектов на фоне введения эритропоэтина.
Теоретическое и практическое значение работы. Работа утверждена на заседании Ученого совета Астраханской государственной медицинской академии (Протокол №17 от 28 мая 2009 года).
В диссертации показано влияние эритропоэтина на поведение и гомеостаз белых крыс в норме и при стрессогенных воздействиях. Полученные данные указывают на перспективность дальнейшего исследования эритропоэтина, обладающего выраженным противотревожным, стимулирующим, слабым антидепрессивным эффектами, выраженным влиянием на обучение и память в физиологических тестах. Теоретически и практически важными являются полученные в работе факты, указывающие на то, что эффекты эритропоэтина коррелируют с дозой.
Положения о влиянии эритропоэтина на поведенческие реакции являются теоретической основой для дальнейшего углубленного изучения. Это имеет немаловажное значение для фундаментальной физиологии и практической медицины.
Материалы диссертации включены в курсы лекций по нормальной физиологии, патологической физиологии и фармакологии Астраханской государственной медицинской академии и Астраханского государственного университета.
Основные положения, выносимые на защиту:
Эритропоэтин, наряду с антианемическими свойствами, оказывает выраженное действие на обучение и память, двигательную активность и уровень эмоционального реагирования в поведенческих тестах ОП, УРПИ, ТЭИ, ПКЛ.
По уровню влияния на обучаемость и память эритропоэтин превосходит «эталонный» препарат сравнения – пирацетам, а по выраженности эмоционального реагирования – диазепам.
Эритропоэтин в тесте принудительного плавания по Порсолту и тесте экстраполяционного избавления (ТЭИ) обладает слабо выраженным антидепрессивным эффектом. По активности данного эффекта уступает препарату мелипрамин.
Эритропоэтин в дозе 2000 ЕД/кг оказывает наиболее выраженное влияние на поведение белых крыс.
Внутрибрюшинное введение эритропоэтина в дозах 1000 ЕД/кг и 2000 ЕД/кг не изменяет показатели форменных элементов крови и коагуляционного звена системы гемостаза.
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 12 печатных научных работ, в том числе 4 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на: VIII Астраханской межрегиональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека», Астрахань, 2009; 86-й итоговой научно - практической конференции сотрудников академии, врачей города и области «Актуальные вопросы современной медицины», Астрахань, 2009; III Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения – 2009», посвященном 160-летию академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург, 2009; XI Международной конференции «Актуальные проблемы современной науки», Самара, 2010; V Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», Клязьма, 2010; V Международной (XIV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых, Москва, 2010; 88-й итоговой научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и области «Актуальные вопросы современной медицины», Астрахань, 2011. Положения диссертации были доложены на расширенном межкафедральном заседании при Астраханской государственной медицинской академии.
Структура и объем диссертации. Диссертация написана по классическому типу и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, глава материалов и методов исследования, 3 главы результатов собственных исследований и их обсуждения, научно–практические рекомендации, выводы, 4 приложения. Материал диссертации изложен на 160 страницах компьютерного текста, иллюстрирован 18 таблицами и 44 рисунками. Список литературы содержит 257 источников, из них 91 – отечественных и 166 – зарубежных.
![Строение поджелудочной железы крысы в норме и после воздействия гравитационных перегрузок [Электронный ресурс]](/i/i/4402/186523.png "Строение поджелудочной железы крысы в норме и после воздействия гравитационных перегрузок [Электронный ресурс] Захарова Ирина Владимировна")
![Грудной поток в норме и при воздействии инфразвука (экспериментально-морфологическое исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4450/204391.png "Грудной поток в норме и при воздействии инфразвука (экспериментально-морфологическое исследование) [Электронный ресурс] Круглов Сергей Владимирович")
