Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ.
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
2.1 Морфологическое строение гиппокампа
2.1.1 Основные системы гинпокампальных связей 12
2.1.2 Суммарная электрофизиологическая активность гиппокампа 13
2.1.3 Электрофизиология переживающих срезов гиппокампа 14
2.2 Поведение и нейрональные процессы 16
2.2.1 Возрастные изменения в пространственной памяти на примере обучения в
водном лабиринте Морриса 16
2.3 Феномен длительного увеличения синоптической пластичности ЩСП)17
2.3.1 Механизмы возникновения и проявления ДСП 20
2.3.2 Поддержание ДСП 22
2.3.3. Изменения в ДСП при старении 23
2.3.4. Индукция ДСП при старении 24
2.3.5 Нарушение индукции ДСП совпадает с замедленным обучением у 25
2.3.6. Поддержание ДСП при старении 27
2.4 VDCC-зависимая форма ДСП 27
2.4.1 Индукция VDCC-ДСП 27
2.4.2 Изменения в VDCC ДСП при старении 29
2.5 Длительная синоптическая депрессия 30
2.6 Синоптические модификации при старении
3 2.7 Медленная следовая гиперполяризация
Введение к работе
В настоящее время около 15% населения мира составляют лица пожилого и старческого возраста. По прогнозам, к 2020 году их численность возрастет вдвое. В развитых странах лица пожилого возраста могут составить основную часть населения. Старение организма сопровождается целым рядом патологических растрой ств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и деменция. В подавляющем большинстве случаев, даже при отсутствии выраженной патологии, отмечается снижение высших когнитивных функций, известное как умеренные когнитивные растроиства (mild cognitive impairments, MCI). Предположительно, умеренные когнитивные растроиства являются предшественниками более серьезной паталогии. В этой связи, изучение механизмов памяти, а также поиск и создание фармакологических препаратов, обладающих способностью замедлять/предотвращать развитие болезни и улучшать память в случае умеренных когнитивных расстройств, является одной из наиболее актуальных проблем нейробиологии и нейрофармакологии.
В процессе старения изменяется функционирование мозга, обусловленое как развитием дегенеративных процессов, так и интенсификацией компенсаторных явлений. При этом происходит ряд морфологических изменений в центральной нервной системе, которые в первую очередь приводят к ослаблению памяти и способности обучаться. Одна из основных проблем, стоящих перед учеными, это найти четкие критерии, разделяющие нормальное старение от патологии. Для решения этой задачи ученые широко используют лабораторных животных в качестве моделей как для неврологических болезней, так и для нормального старения. Данные, полученые в результате экспериментов на лабораторных животных оказываются применимы для характеристики физиологических, генетических и молекулярных изменений, происходящих у людей во время старения. Так как в отличие от людей, лабораторные животные не развивают нейродегенеративные болезни, типа болезни Альцгеймера, то есть возможность изучения нормального старения в чистом виде. Однако одной из проблем, возникающих при работе со старыми животными является то, что фенотип нормального старения имеет большую вариабельность. Эта вариабельность часто наблюдается как между линиями животных, так и внутри одной линии, поскольку процесс старения опосредован целым рядом генетических факторов, проявляющихся в виде различных фенотипов. По этой причине при исследовании механизмов старения в последнее время стали использовать мышей с генетическими модификациями. Использование мышей с направленной мутацией генов, как модель для определенных генетических манифестаций в настоящее время широко применяется в исследованиях болезни Альцгеймера, синильных расстройств и болезни Паркинсона.
На данный момент большинство исследований в области памяти и старения сфокусировано на работе гиппокампа, его афферентных и эфферентных связях. Наряду с исследованиями в поведении, молекулярной биологии и биохимии существует широкий спектр изучения нейрон ал ьн ой пластичности мозга в процессе старения. Согласно современным представлениям, два основных клеточных механизма вовлечены в обучение и память. Первый, наиболее детально изученный, это длительная синаптическая потенциация (ДСП), представляющая собой продолжителкное увеличение эффективности синаптической передачи в ответ на кратковременную высокочастотную стимуляцию (Bliss, 2003). Второй, менее изучеиый, это функциональные изменения возбудимости нейронов, регулируемые медленной следовой гипериоляризацией (МСГ) на уровне тела клетки (Daudal and Debarme, 2003; Disterboft et a]., 2004; Giese et al., 2001; Murphy et al., 2004; Sourdet et al., 2003). Оба механизма вовлечены в образование/усиление функциональных связей между нейронами либо за счет длительного увеличения силы синаптических связей, либо за счет продолжительного возрастания возбудимости нейронов. Известно, что нарушение любого из этих процессов отрицательно влияет на обучение и память лабораторных животных (Disterhoft et al., 2004; Giese et al., 1998). Таким образом, результаты данной работы могут быть полезны для более глубокого понимания механизмов лежащих в основе нарушений обучения и памяти при старении.
