Введение к работе
Актуальность проблемы, В последнее время важную роль в механизмах регуляции физиологических функций (вегетативные функции, память и обучение, сон-бодрствование4 и др.), а также в развитии нейропато-логических синдромов (эпилепсия, паркинсонизм и др.), отводят эндогенным биоактивным пептидам (Olson A. et al., 1987, 1989; Ungar D., 1975; Wied R., 1988), осуществляющим влияние на активность классических нейромедиаторных систем (Hokfelt Т. et»al., 1987) и/или непосредственно играющих роль нейромедиаторов. Предпосылкой к исследованию влияния биоактивных пептидов на деятельность ЦНС в условиях нормы и патологии яеляєтся их идентификация в структурах ЦНС, а такне специфических областей связывания (рецепторов) для них.
Открытый в 1983 году и впоследствие идентифицированный в ЦНС разных видов животных галанин стал объектом интенсивных исследований в плане его влияний на физиологические функции (Tatemoto К. et al., 1983; Fo* J.E. et al., 1986; Bartfal T. et al., 1992). Сосуществование галанина с ацетилхолином в специфических путях головного мозга, связанных с памятью и обучением, стало, в частности, предпосылкой для исследования вовлечения пептида в регуляции памяти и обучения (Crawely J.N., Wenk G.L., 1989; Bartfai Т. et al., 1992). Галанин оказывает тормозное влияние на процессы памяти и обучения, подавляя активность холинергической системы мозга, которая, как известно, играет важную роль в механизмах указанных физиологических функций (Бо-родкин Ю.С., Зайцев Ю.В., 1987; Arrendash G. et al., 1989).
Сосуществование галанина с классическими нейротрансмиттерами, его широкая представленность в ЦНС, также как и наличие специфических областей связывания для пептида (Scotfitsch Q., Jacobowitz D.J., 1985; Scotfitsch G. et al., 1986; Land Т., 1989), предполагают его участие в регуляции и других функций ЦНС, вовлечение в другие нейро-патологические синдромы. Вместе с тем, подобные исследования как экспериментального, так и клинического характера, отсутствуют.
К числу нейропатологических синдромов, механизмы которых, с одной стороны, тесно связаны с нарушением интегративнои деятельности мозга, а с другой, отражают в модельном плане комплексные механизмы взаимодействия структур ЦНС и различных нейромедиаторных/нейромоду-ляторных систем, относятся эпилептический и паркинсонический синдромы (Lee R.e., 1907; Majkowski J., 1989; Javoy-Agid F. et al., 1990).
Изучение участия галанина и связанных с ним пептидов (активных фраг- ментов, производных) в указанных синдромах может внести вклад как в понимание новых закономерностей механизмов возникновения, течения и контроля этих нарушений, так и в понимание универсальных механизмов деятельности ЦНС в условиях патологии.
Цель работы. Исследование роли галанина в процессах 'обучения и памяти, а также в развитии эпилептического и паркинсонического синдромов, на экспериментальных моделях.
Основные задачи- исследования.
-
Изучить влияние галанина на процессы обучения и памяти.в условиях активного и пассивного избегания с отрицательным подкреплением, а также механизмы осуществления указанных эффектов с применением антагонистов классических нейромедиаторных систем.
-
Изучить влияние галанина на экспериментальные паркинсоничес-кие синдромы, вызываемые введением в хвостатые ядра крыс каиновой кислоты, системным применением резерпина и введением 6-ГДА в черную субстанцию, а тагане механизмы осуществления этих эффектов с применением антагонистов классических нейромедиаторных систем.
-
Изучить влияние галанина на судорожный киндлинг-синдром на различных стадиях формирования эпилептической активности и произвести поиск структур, вовлеченных в реализацию указанного эффекта галанина.
-
Выявить зависимость между структурой молекулы галанина и его активностью в условиях киндлинга с применением фрагментов молекулы пептида и его производных.
Научная новиана исследований. Впервые показано, что галании угнетал процессы обучения и памяти в условиях тестов активного и пассивного избегания с отрицательным подкреплением. Проведенный нейро-фармакологический анализ позволил сделать вывод о вовлечении холи-иергической, опиатергической систем и системы возбуждающих аминокислот в амнестические эффекты галанина.- Впервые показано, что внут-ристриарное введение галанина потенцирует проявления экспериментальг ного паркинсонического синдрома, изучены и нейрофармакологические механизмы реализации пропаркиноонических эффектов галанина. Впервые
показано противосудорожное действие галанина в условиях фармакологического киндлинга, доказана ключевая роль гиппокампа в осуществлении противосудорожных эффектов пептида. Проведено исследование корреляции между структурой молекулы галанина и его антиконвульсивным эффектом.
Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные данные являются полезными для понимания участия пептидергических систем
. ЦНС в регуляции ее деятельности в условиях нормы и патологии, механизмов центральных эффектов биоактивных пептидов, в частности, в регуляции мнестических функций, развитии и прекращении паркинсоннчес-кого и эпилептического синдромов. Данные, полученные в настоящей работе, являются перспективными для разработки новых подходов и мето-
, дов рационального и патогенетического лечения ряда заболеваний ЦІЮ (деменции при различных заболеваниях, паркинсонизма, эпилепсии) с применением активных производных галанина в качестве лекарственных препаратов.
Положения, выносимые на защиту.
-
Введение галанина в Соковые желудочки мозга нарушает процессы обучения и памяти в тестах пассивного и активного избегания. В основе указанных эффектов галанина лежит его взаимодействие с централь ними холинергической, опиатергической и глутамат/аспартатерги-ческой системами.
-
Введение галанина в хвостатые ядра крыс потенцировало поведенческие проявления паркинсонического синдрома, вызванного внут-ристриарным введением каиновой кислоты. Указанное действие галанина реализуется через активацию глутамат/аспартатреактивной, опиатергической и блокаду холинергической систем стриатума.
-
Введение галанина в структуры головного мозга оказывало противосудорожное действие в условиях пикротоксинового киндлинга. Ключевой структурой в реализации указанного эффекта галанина является центральный пшпокамп.
-
Необходимым и достаточным фрагментом галанина для осуществления его противосудорожного действия является С-концевой Фрагмент галанина 1-16.
-
Противоэпилептическое действие галанина блокировалось пред варительным введением антагониста галаниновых рецепторов М35.
Апробация работы. Результаты диссертации представлены на XX Международном конгрессе по эпилепсии (Норвегия, Осло, 1993), межлабораторной конференции лаборатории общей патологии нервной системы и лаборатории боли НИИ общей патологии и патологической физиологии РАМН (Москва, 1993), европейском конгрессе по деменции и депрессии (Австрия, Грац, 1994).
Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания методик исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов. Общий объем диссертации составляет 162 страницах машинописного текста, фактические данные иллюстрированы 30 рисунками и 4 таблицами. Указатель литературы.включает 179 источников, из них 157 иностранных.
