Введение к работе
Актуальность проблемы
На фоне тенденции к общему снижению рождаемости в развитых странах проблема бесплодия в семье приобретает не только медицинский, но и социальный аспект (Кулаков В.И., Лопатина Т.В., 2006; Лещенко О.Я., 2011). Частота бесплодия в России по данным эпидемиологических исследований составляет от 8,2 до 19,6 % (Кузьменко Е.Т., 2008). Актуальным является изучение патофизиологических механизмов бесплодия как у женщин, так и у мужчин.
По данным ряда авторов (Гаспаров А.С., 2000; Гребешева И.И., 2000; Гундаров И.А., 2001; Корнеева И.Е., 2003; Лабыгина А.В., 2010; Kolesnikova L.I. et al., 2012) частота бесплодного брака составляет 10-15 % от общего числа супружеских пар и не имеет тенденции к снижению. Традиционно ответственность за неудачу в наступлении беременности падает на женщину. В действительности обращает на себя внимание рост удельного веса мужского фактора. За последние двадцать лет он изменился с 30 до 50% и продолжает расти, поэтому исследование репродуктивной функции мужчин является актуальной задачей (Корякин М.В., Акопян А.С., 2000; McLachlan R., de Krester D., 2001; Нишлаг Э., 2005; Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Чалый М.Е., 2006; Долгов В.В., 2006; Соловьева Ю.А., 2009; Колесникова Л.И. и др., 2012б).
Известно много причинных факторов, нарушающих репродуктивное здоровье мужчин, среди которых можно выделить избыточную массу тела, ассоциирующуюся с нарушением функционирования такой неспецифической системы как перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита (ПОЛ-АОЗ) (Furukawa S. et al. 2004; Agarwal A., Said T.M., 2004; Sallmen M., 2006; Сафроненко А.В., 2008; Rytter E. et al., 2010; Колесникова Л.И. и др., 2010).
Распространенность избыточного веса в России, хотя пока она и не привлекает слишком большого внимания, уже стала социально-экономической и демографической проблемой, требующей решения. По оценкам ВОЗ, Россия занимает 13 место среди 30 развитых стран по уровню распространенности избыточной массы тела, которая негативно влияет не только на физическое состояние здоровья, но и на социальную активность индивидов (Сутурина Л.В., Колесникова Л.И., 2001; Бессен Д.Г., 2004; Ильин В.П. и др., 2004; Колесникова Л.И. и др., 2007; Загарских Е.Ю., 2011). Наличие избыточного веса сопряжено с рядом хронических заболеваний, таких как диабет, гипертония, хронические заболевания сердца и печени (Мельниченко Г.А., Романцова Т.И., 2004; Flegal K.M. et al., 2005; Caballero B., 2007; Keski-Rahkonen A. et al., 2007). Чем больше жировой ткани, тем ниже количество тестостерона и его активность. У большинства мужчин с повышенным весом нарушается углеводный и жировой обмен, это нарушение также подавляет половую функцию (Jensen T.K. et al., 2004).
Взаимосвязь избыточного веса и бесплодия у мужчин может быть обусловлена различными причинами, такими как: уровень гормонов, образ жизни и питание, перегревание яичек, вызванное избытками жировых тканей в этой области, а также изменение активности системы ПОЛ-АОЗ, которая является важной метаболической характеристикой для обоих изучаемых состояний (Agarwal A. et al., 2004; Хлякина О.В., 2011). Вместе с тем, конкретные детали состояния ПОЛ-АОЗ в контексте взаимосвязи избыточного веса и бесплодия у мужчин изучены недостаточно, что сдерживает разработку оптимальных режимов воздействия на редокс-системы мужчин с целью решения проблемы инфертильности.
При патологических состояниях в организме баланс в системе ПОЛ-АОЗ изменяется, приводя к развитию окислительного стресса (Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., 2006). Дисбаланс этой системы сопровождает или является причиной более двухсот заболеваний у человека (Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б., 2001; Меньщикова Е.Б. и др., 2008). В литературе последнего десятилетия имеются данные, свидетельствующие о том, что важным патогенетическим звеном при развитии мужского бесплодия (независимо от этиологии) является наличие окислительного стресса (Agarwal A., Sushil P.,2005; Agarwal A., Probhakaran S.A., Sikka S.C., 2007; Agarwal A., Makker K., Sharma R., 2008; Tremellen K., 2008; Быкова М.В., 2008; Сухих Г.Т., Божедомов В.А., 2009; Дашиев Б.Г., 2011; Колесникова Л.И. и др., 2011а; Колесникова Л.И. и др., 2012б).
Исходя из вышеизложенного, целью настоящего исследования явилось – изучение особенностей изменений активности процессов липопероксидации, ферментативных и неферментативных звеньев антиоксидантной защиты у мужчин репродуктивного возраста с бесплодием в зависимости от индекса массы тела для обоснования рекомендаций по коррекции нарушенного антиоксидантного статуса.
В соответствии с поставленной целью последовательно решались следующие задачи:
-
оценить интенсивность процессов перекисного окисления липидов в крови мужчин репродуктивного возраста с бесплодием в зависимости от индекса массы тела (ИМТ);
-
определить общую антиокислительную активность крови (ОАА) и ее некоторые компоненты в крови мужчин репродуктивного возраста с бесплодием в зависимости от индекса массы тела;
-
исследовать активность ферментативного звена антиоксидантной системы - глутатионпероксидазы (GPO), глутатионредуктазы (GR), глутатион-S-трансферазы (GST), супероксиддисмутазы (СОД) - в крови мужчин репродуктивного возраста с бесплодием в зависимости от индекса массы тела;
-
оценить уровень окислительного стресса у мужчин с бесплодием с помощью интегральных показателей;
-
обосновать рекомендации по коррекции нарушенного антиоксидантного статуса с учетом выявленных особенностей в системе глутатиона у мужчин репродуктивного возраста с бесплодием.
Научная новизна
Впервые система глутатиона изучена в достаточно полном объеме, исследованы глутатионзависимые ферменты – глутатионредуктаза, глутатионпероксидаза и глутатион-S-трансфераза.
Впервые установлено, что у мужчин с бесплодием с нормальным значением индекса массы тела по сравнению с фертильными мужчинами отмечается значительное накопление содержания первичных, вторичных и третичных продуктов ПОЛ, что характеризует развитие окислительного стресса в данной группе. В отличие от группы мужчин с бесплодием с нормальной массой тела в группе бесплодных мужчин с ИМТ=25,0-29,9 регистрируется увеличение уровней диеновых конъюгатов (ДК) и активных продуктов тиобарбитуровой кислоты (ТБК-АП). Приоритетными данными является обнаружение двукратного увеличения содержания общих липидов у мужчин с ИМТ=25,0-29,9 по сравнению с мужчинами группы с ИМТ=18,5-24,9.
В отличие от контрольной группы у мужчин с бесплодием с нормальной массой тела выявлено увеличение уровня общей антиокислительной активности крови, концентрации -токоферола на фоне снижения активности СОД. Система АОЗ у мужчин с бесплодием с избыточной массой тела по сравнению с фертильными мужчинами характеризуется повышением уровня ОАА крови, ассоциированным со снижением концентрации ретинола, восстановленного глутатиона и активности СОД.
Выявлены новые данные, которые свидетельствуют о снижении содержания восстановленного глутатиона (GSH) у мужчин с бесплодием (ИМТ=18-25), в сочетании со снижением активности ферментов – глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы – и повышением уровня активности глутатион-S-трансферазы по сравнению с группой контроля. В группе мужчин с ИМТ=25,0-29,9 по сравнению с фертильными мужчинами отмечаются те же самые соотношения компонентов ферментативного звена, за исключением стабильного уровня GST; концентрация восстановленного глутатиона снижается, а окисленного (GSSG) повышается. У мужчин с бесплодием с повышенным индексом массы тела по сравнению с мужчинами с бесплодием с нормальным индексом наблюдается увеличение уровня GSSG со снижением активности глутатион-S-трансферазы.
Впервые в группах мужчин с бесплодием с различной массой тела использованы интегральные показатели - коэффициент окислительного стресса (КОС) и степень окисленности липидов (СОЛ), отражающие суммарную активность исследуемых параметров и скорость процесса липопероксидации.
Теоретическая и практическая значимость
Результаты диссертационной работы раскрыли новые механизмы участия системы ПОЛ-АОЗ в формировании феномена бесплодия, ассоциированного с избыточной массой тела, что в перспективе может стать фундаментом для разработки новых методических подходов для лечения этого сочетанного патологического состояния. Применение интегральных показателей, которые являются более чувствительными при оценке нарушений антиоксидантного статуса и развития окислительного стресса по сравнению с отдельными показателями, у мужчин с бесплодием является целесообразным для назначения метаболической коррекции выявленных нарушений. Комплексное изучение всех продуктов ПОЛ и антиоксидантов дает возможности для персонифицированного подхода к коррекции.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Окислительный стресс при бесплодии у мужчин, наиболее выражен в группе пациентов с избыточной массой тела.
-
В группе бесплодных мужчин с нормальной массой тела окислительный стресс формируется за счет интенсификации процессов ПОЛ на стадии образования КД-СТ, а в группе с избыточной массой тела – на стадии образования ДК и ТБК-АП.
-
В системе антиоксидантной защиты у мужчин с бесплодием выявлен дисбаланс тиолдисульфидной системы, который проявляется снижением содержания восстановленного глутатиона, активности глутатионзависимых ферментов и увеличением концентрации окисленной формы глутатиона. В группе мужчин с повышенным индексом массы тела отмечается также снижение содержания эндогенных антиоксидантов в крови – ретинола и -токоферола.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференция студентов и молодых ученых с межд. участием, посвящ. 65-летию СНО ЯГМА «Актуальные вопросы медицинской науки», Ярославль, 20-22 апреля, 2011, ХIХ Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 23-27 апреля, 2012), 8-ой международной крымской конференции «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии» (Судак, Украина, 22-28 сентября, 2012), 9-ой международной Крымской конференции «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии» (Судак, Украина, 16-25 сентября 2013).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 8 в журналах и изданиях, рекомендуемых ВАК Минобразования и науки РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и списка литературы. Текст диссертации иллюстрирован 20 таблицами и 3 рисунками. Список литературы включает 236 наименований, из них – 131 на русском и 105 – на иностранных языках.
