Введение к работе
Актуальность проблемы
Оригинальные исследования последних десятилетий в области естественно-биологических наук позволили установить тесное взаимодействие нервной, эндокринной и иммунной систем организма, интегративная деятельность которых обеспечивает поддержание гомеостаза и достижение оптимума висцеральных функций (Акмаев И.Г., 2001, Крыжановский Г.Н с соавт., 2002, Гусев Е.И. с соавт., 2009, Beishuizen A. et al., 2004, Chen J.F. et al., 2006). Эти факты вызвали новую волну интереса к изучению патологии нервной регуляции и механизмов развития дизрегуляторных висцеропатий. Особую актуальность и большую практическую значимость имеют исследования метаболических функций легких и их нарушений при нейропатологических процессах, поскольку, по данным литературы, частота легочных осложнений различного характера, в том числе синдрома острого повреждения легких у больных с патологией мозга, остается очень высокой (Ефременкова Е.И. с соавт., 2002, Чечерин М.Г. с соавт., 2007, Kahn J.M. et al., 2006, Kalsotra A. et al., 2007). При этом, как правило, нарушения метаболических функций предшествуют несостоятельности газообмена и опережают клинику развернутой дыхательной недостаточности (Шанин В.Ю., 1998, Чучалин А.Г. с соавт., 2007, Salim A. et al., 2008). В связи с этим изучение патогенетических аспектов нарушения метаболической активности легких при дизрегуляторной патологии имеет важное значение не только для фундаментальной науки, но и для практического здравоохранения.
Среди структур, определяющих регуляцию висцеральных функций, а также межсистемную интеграцию и координацию в условиях активного взаимодействия организма с внешней средой большой, интерес для исследователей представляют структуры лимбической системы мозга. В силу высокой функциональной активности и особенностей анатомического расположения данные области висцерального мозга наиболее часто бывают вовлечены в патологический процесс с развитием в последующем дизрегуляторных висцеропатий (Крыжановский Г.Н., 1997, Katoh H. et al, 1998, Phillips L.L. et al., 2001). В настоящее время имеется значительный экспериментальный материал, свидетельствующий об участии лимбических структур мозга в регуляции внешнего дыхания (Меркулова Н.А. с соавт., 2000, Ведясова О.А., 2010, Verner T.A. et al., 2008). Проведены исследования метаболизма липидов сурфактанта, водного баланса легких при нейроиммунном воздействии на гиппокамп, электростимуляции базолатеральной амигдалы, лимбической коры (Тимофеева М.Р., 1991, Крючкова В.И., 2000, Яковенко О.В., 2001). В единичных работах дана оценка коагуляционного потенциала крови при активации ядер миндалевидного комплекса мозга (Амирян С.В., 1994, Надирян М.В. с соавт., 2000). Однако остается открытым вопрос о роли лимбических структур в интеграции метаболических процессов в легочной ткани и приоритетных направлениях изменений негазообменных функций легких в условиях дизрегуляторной патологии.
Известно, что, сформировавшись филогенетически для восприятия и оценки сенсорного обонятельного потока информации, лимбические структуры мозга получают также импульсацию от висцеральных органов, в том числе системы внешнего дыхания. В литературе представлены данные об изменении паттерна дыхания, состава и свойств выстилающего комплекса альвеол, обмена жидкости в легочной ткани при воздействии на обонятельную луковицу, блуждающий нерв (Ноздрачев А.Д. с соавт., 1992, Исаева, В.Л. с соавт., 2002, Михайлов В.П., 2002, Уракова М.А., 2004, Yamomoto T.et al., 1999). Вместе с тем, сравнительного комплексного анализа негазообменных функций легких и определения уровня их интеграции при изменении обонятельной и висцеральной афферентации ранее в экспериментальных исследованиях не проводилось. Не было также исследований, позволяющих отдифференцировать роль основных афферентов лимбической системы в обеспечении метаболической активности легких.
Полагают, что эффекторная функция висцерального мозга в отношении регуляции вегетативных функций организма реализуется преимущественно через высшие центры гипоталамуса (Ганжа Б.Л., 2001, Saleh T.M. et al., 2003, Yu Y.Q. et al., 2006). Широко обсуждается роль стволовых структур мозга в лимбическом контроле основных систем жизнеобеспечения организма, в том числе системы внешнего дыхания (Адамян Н.Ю. с соавт., 2000, Пантелеев С.С. с соавт., 2004, Salome N. et al., 2001). Однако вопрос об участи ядер гипоталамуса и ствола мозга в контроле метаболической активности легких в условиях лимбико-диэнцефальной дизрегуляции до настоящего времени остается неизученным.
Таким образом, ряд ключевых вопросов, связанных с выяснением механизмов лимбического контроля метаболических функций легких и патогенетических аспектов развития дизрегуляторных пневмопатий, до настоящего времени не исследованы. Вместе с тем, понимание этих закономерностей необходимо как для формирования фундаментальных представлений о регуляции метаболических функций легких в норме и патологии, так и для оптимизации тактики ведения больных с дизрегуляторными пневмопатиями.
Цель исследования
Целью исследования явилось комплексное изучение механизмов нарушений метаболических функций легких в условиях лимбико-диэнцефальной дизрегуляции.
Задачи исследования
-
Установить роль структур обонятельного афферента в лимбическом контроле метаболических функций легких и механизмах формирования дизрегуляторных пневмопатий.
-
Установить роль структур висцерального афферента в лимбическом контроле метаболических функций легких и механизмах формирования дизрегуляторных пневмопатий.
-
Изучить состояние метаболических функций легких при рестриктивной недостаточности внешнего дыхания в условиях компрессионного ателектаза.
-
Провести сравнительный анализ роли обонятельного и висцерального афферентов в обеспечении метаболических функций легких в условиях компрессионного ателектаза.
-
Изучить роль ядерных и палеокортикальных структур амигдалярного комплекса в патогенезе расстройств метаболических функций легких.
-
Изучить роль дорсального гиппокампа в патогенезе расстройств метаболических функций легких.
-
Изучить роль гипоталамических структур мозга в патогенезе расстройств метаболических функций легких.
-
Установить роль гипоталамических и стволовых структур мозга в амигдалярном контроле метаболических функций легких и механизмах формирования дизрегуляторной пневмопатии.
-
Оценить степень интеграции метаболических функций легких в условиях лимбико-диэнцефальной дизрегуляции.
Научная новизна
В работе впервые проведено комплексное исследование негазообменных функций легких с оценкой состояния сурфактантной системы, водного баланса, механизмов контроля коагуляционного потенциала крови и органной резистентности при различных типах лимбико-диэнцефальной дизрегуляции. С использованием методов многомерного статистического анализа произведена оценка степени интеграции метаболических функций легких при воздействии на структуры висцерального мозга и их афференты, выявлены ведущие факторы, определяющие изменения метаболических функций легких при различных вариантах лимбико-диэнцефальной дизрегуляции. Сформулировано целостное представление о роли областей лимбической системы мозга, их афферентных и эфферентных звеньев в развитии дизрегуляторных пневмопатий с нарушением негазообменных функций легких, дана оценка эффективности механизмов органной адаптации при дизрегуляторной патологии.
Впервые детально изучена роль структур обонятельного и висцерального афферентов в лимбическом контроле нереспираторных функций легких. Установлено их комплексное воздействие на активность метаболических процессов легочной ткани с преимущественным изменением метаболизма липидов сурфактанта в условиях активации структур обонятельного афферента и дизрегуляцией водного гомеостаза легких при воздействии на структуры, осуществляющие висцеральную афферентацию. Из областей обонятельного мозга впервые выявлены структуры, оказывающие стимулирующее влияние на продукцию фосфолипидов сурфактанта, что определяет высокую поверхностную активность альвеолярной выстилки (обонятельная луковица) и структуры, угнетающие активность метаболизма поверхностно-активных липидов легких (пириформная кора). Установлено, что при активации стволовых и таламических структур, обеспечивающих поступление висцеральной импульсации, в том числе к лимбическим областям мозга, в разной степени изменяются показатели водного баланса легких. Наиболее выраженные изменения наблюдаются при стимуляции дорсомедиального ядра таламуса с явлениями гипогидратации легочной ткани и уменьшением ее кровенаполнения. Выявлено снижение эффективности механизмов органной адаптации при активации ядра солитарного тракта и дорсомедиального таламуса, что проявляется ухудшением поверхностной активности сурфактанта, повышением коагуляционного потенциала крови в системе малого круга кровообращения, напряжением механизмов неспецифической органной резистентности. Впервые установлено, что эффекты стимуляции структур обонятельного и висцерального афферентов, проявляющиеся характерными изменениями метаболических функций легких, сохраняются в условиях рестриктивной недостаточности внешнего дыхания. Определена однотипность изменений метаболических функций легких в условиях ограничения афферентного потока сигналов разной модальности: при блокаде обонятельных луковиц и ядер солитарного тракта нарушается эффективность метаболических процессов легких с развитием пневмопатии, характерными проявлениями которой являются гипергидратация легочной ткани, понижение поверхностной активности сурфактанта, развитие эндотелиальной дисфункции с нарушением контроля коагуляционного потенциала крови.
Впервые установлена роль структур миндалевидного комплекса в развитии дизрегуляторных расстройств метаболических функций легких. Показано, что основным интегративным центром амигдалы в контроле негазообменных функций системы внешнего дыхания является его центральное ядро. Доказано участие структур вагосолитарного комплекса и вентромедиального гипоталамуса в реализации центрогенных амигдалярных влияний на активность метаболических процессов в легочной ткани при дизрегуляторной патологии. Впервые определена сопряженность изменений метаболизма сурфактанта и кровенаполнения легких при активации амигдалярных и гипоталамических структур мозга. Выявлена реципрокность базолатерального и переднего кортикального ядер амигдалы в регуляторных влияниях на водный баланс и липидный обмен легочной ткани. Установлены структуры лимбико-диэнцефальной системы мозга, стимулирующие продукцию липидов сурфактанта на фоне неизменного или увеличенного легочного кровенаполнения (переднее кортикальное ядро амигдалы, переднее преоптическое ядро гипоталамуса) и ограничивающие образование липидов выстилающего комплекса альвеол в сочетании с уменьшением органного кровотока (базолатеральное ядро амигдалы, латеральное гипоталамическое поле, вентромедиальный гипоталамус). Выявлена структура лимбической системы мозга (дорсальный гиппокамп), хроническая активация которой приводит к формированию дизрегуляторной пневмопатии с гипергидратацией легочной ткани, нарушением поверхностной активности выстилающего комплекса альвеол, гиперкоагуляцией артериальной крови и снижением активности механизмов неспецифической резистентности легких.
Научно-практическая значимость
Результаты проведенных исследований, раскрывающие закономерности изменений метаболических функций легких в условиях дизрегуляции лимбико-диэнцефальных структур мозга, их афферентных и эфферентных звеньев, вносят значительный вклад в существующие представления о механизмах нарушений негазообменных функций легких при дизрегуляторных пневмопатиях. Полученные данные формируют теоретический базис для разработки научно-обоснованных мер профилактики и рекомендаций по коррекции нарушений метаболических процессов легочной ткани в условиях дизрегуляторной патологии. Выявленная закономерность изменения метаболизма сурфактанта и его поверхностной активности в условиях активации обонятельной луковицы может послужить основой для разработки и дальнейшего использования интраназального введения препаратов с целью профилактики и коррекции сурфактантопатий.
Данные о метаболических функциях легких при дизрегуляции лимбико-диэнцефальных структур мозга внедрены в учебный процесс на кафедрах патофизиологии, нормальной физиологии и биохимии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия». Предлагаемый нами способ моделирования компрессионного ателектаза легких (рационализаторское предложение № 06.04 от 02.04.04) и метод оценки метаболической активности легких (рационализаторское предложение № 05.04 от 02.04.04) внедрены в научную работу кафедры патофизиологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия».
Основные положения, выносимые на защиту
1. Лимбико-диэнцефальная дизрегуляция сопровождается нарушением негазообменных функций легких: метаболизма липидов сурфактанта, гемостазрегулирующих механизмов и контроля водного баланса легких.
2. Активация структур обонятельного и висцерального афферентов лимбической системы мозга приводит к разнонаправленным изменениям метаболических функций легких, которые сохраняются в условиях рестриктивной недостаточности внешнего дыхания. Стимуляция обонятельной луковицы вызывает увеличение продукции фосфолипидов сурфактанта с сохранением его поверхностной активности, уменьшением легочного кровенаполнения. При активации ядра солитарного тракта обеспечивается водный гомеостаз легочной ткани при ограничении продукции липидов выстилающего комплекса альвеол и ухудшении его поверхностно-активных свойств.
3. Дисфункция структур лимбико-диэнцефальной системы мозга сопровождается увеличением синтеза липидов сурфактанта на фоне увеличенного или неизменного кровенаполнения легких при активации переднего кортикального ядра амигдалы, передней преоптической области гипоталамуса; ограничением продукции поверхностно-активных липидов в сочетании с уменьшением легочного кровотока при воздействии на базолатеральное ядро амигдалы, латеральное гипоталамическое поле, вентромедиальное ядро гипоталамуса.
4. Нарушения метаболических функций легких являются проявлением дизрегуляторной пневмопатии при формировании очага патологической активности в области дорсального гиппокампа и ограничении потока обонятельных и висцеральных сигналов к структурам мозга. Характерными проявлениями нейропатологического синдрома в условиях дизрегуляторной патологии являются гипергидратация легочной ткани с увеличением объема внесосудистой жидкости, понижение активности сурфактанта легких, увеличение коагуляционного потенциала крови в системе малого круга кровообращения, нарушение механизмов органной резистентности.
5. В условиях лимбико - диэнцефальной дизрегуляции сохраняется интегративное влияние структур амигдалы, гиппокампа, гипоталамуса на метаболические функций легких. Ведущее значение в интеграции метаболических функций легких в условиях дизрегуляторной патологии имеет центральное ядро амигдалярного комплекса. Эффекторные влияния центрального ядра на метаболические функции легких осуществляются с участием вентромедиального гипоталамуса и структур вагосолитарного комплекса (ядер солитарного тракта, дорсальных ядер вагуса).
Апробация работы
Основные положения диссертации изложены на I, II, III научно-практических конференциях «Сурфактантная и антисурфактантная система легких» (Харьков, 1989, 1990, Ялта, 1991), Международном конгрессе патофизиологов (Москва, 1991), II Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000), конференции биохимиков Урала, Поволжья и западной Сибири (Ижевск, 2001), XVIII съезде Российского физиологического общества им И.П.Павлова (Казань, 2001), I межрегиональной научно-практической конференции с международным участием (Санкт-Петербург, 2001), XIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2004), III Российском конгрессе по патофизиологии «Дизрегуляционная патология органов и систем» (Москва, 2004), IV конференции иммунологов Урала (Уфа, 2005), Ш съезде физиологов Урала (Екатеринбург, 2006), VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Москва, 2006), научно-практической конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2007), межрегиональной конференции «Патофизиология – современной медицине (Ижевск, 2007), V, VI, VII Всероссийских конференциях с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2007, 2008, 2009), VI Российской конференции «Нейроиммунопатология» (Москва, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 64 работ, из них 14 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 286 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, списка литературы, включающего 245 отечественных и 411 зарубежных источников. Работа содержит 64 таблицы и 59 рисунков.
