Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Пациенты и материалы исследования 56
2.2. Дизайн исследования 58
2.3. Методы исследования 58
2.4. Статистический анализ 66
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1.1. Состояние кардиореспираторной системы у больных ХОБЛ 68
3.1.2. Легочная гипертензия и мозговой натрийуретический пептид при ХОБЛ 78
3.1.3. Вазореактивность при легочной гипертензии у больных ХОБЛ (тест с ингаляционным оксидом азота и илопростом) 81
3.1.4. Морфометрическое и иммуногистохимическое исследование мелких ветвей легочной артерии и бронхиальных артерий при ХОБЛ 91
3.2.1. Состояние кардиореспираторной системы у больных ИЛФ 98
3.2.2. Легочная гипертензия и мозговой натрийуретический пептид при ИЛФ 107
3.2.3. Вазореактивность при легочной гипертензии у больных ИЛФ (тест с ингаляционным оксидом азота и илопростом) 110
3.2.4. Морфометрическое и иммуногистохимическое исследование мелких ветвей легочной артерии и бронхиальных артерий при ИЛФ 120
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 129
Выводы 161
Практические рекомендации 164
Список литературы 165
- Дизайн исследования
- Статистический анализ
- Вазореактивность при легочной гипертензии у больных ХОБЛ (тест с ингаляционным оксидом азота и илопростом)
- Вазореактивность при легочной гипертензии у больных ИЛФ (тест с ингаляционным оксидом азота и илопростом)
Введение к работе
Легочная гипертензия (ЛГ) может быть как самостоятельным заболеванием – идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ), так и осложнением ряда патологических процессов. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) являются одними из наиболее частых причин вторичной легочной гипертензии (ВЛГ). При ХОБЛ и ИЛФ ЛГ обнаруживается у 25-40% больных (Kessler R., et al., 2001; Nathan S., et al., 2007). ХОБЛ и ИЛФ представляют собой заболевания с различным характером патофизиологических изменений легких: обструктивные и рестриктивные нарушения.
Развитие ВЛГ у больных с ХОБЛ, ИЛФ уменьшает переносимость физической нагрузки, увеличивает выраженность одышки, частоту госпитализаций (Kessler R, et al., 1999), снижает выживаемость больных (Weitzenblum M. et al. 1981, Bishop JM., 1975, Semmens M., Reid L., 1974; MacNee W, 1994), что определяет актуальность ранней диагностики ЛГ.
В основе ЛГ лежит повышение сопротивления кровотоку в легочных артериях, что приводит к увеличению нагрузки на правый желудочек, с последующей его гипертрофией, дилатацией и, в конечном итоге, к развитию сердечной недостаточности (Rubin L. et al. 1993).
Патогенез развития прекапиллярной легочной гипертензии при хронических заболеваниях легких достаточно хорошо изучен (Замотаев И.П. 1978; Weitzenblum E. et al., 1984; Ландышев И.В., 1980; Nakamura A. et al., 2000). В последние годы активно изучается роль дисфункции эндотелия легочных сосудов при ЛГ различного генеза (Dinh-Xuan A.T., et al., 1991). Эндотелиальные клетки регулируют синтез вазоактивных веществ, баланс которых определяет тонус сосудов, пролиферацию клеточных элементов, синтез межклеточного матрикса в сосудистой стенке. Остается не изученным актуальный вопрос о соотношении гипоксической вазоконстрикции при респираторной патологии и повышения тонуса сосудов, обусловленного эндотелиальной дисфункцией.
Работы, посвященные изучению патологической анатомии сосудов при легочной гипертензии, носят преимущественно описательный характер. В имеющейся литературе описаны единичные исследования, в которых проведена количественная оценка ремоделирования легочных артерий и определена связь с изменениями кардиореспираторной системы при ВЛГ. Кроме того, недавно появились сообщения, противоречащие ранее признанным представлениям. Так, обсуждается вопрос ангиогенеза сосудов системы легочной микроциркуляции у взрослых здоровых лиц и при некоторых патологических состояниях (Hopkins N., McLoughlin P., 2002). В свете недавно полученных данных, роль структурных изменений сосудистой стенки в развитии легочной гипертензии нуждается в уточнении и пересмотре. В связи с этим, комплексное исследование ВЛГ позволит объективизировать изменения сосудов системы легочной артерии и определить морфофункциональные взаимосвязи изменений кардиореспираторной системы.
Для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) используют кислород, антагонисты кальция, простациклины, ингибиторы фосфодиэстеразы-5, антагонисты эндотелиновых рецепторов (Galie N. et al., 2004), которые регулируют тонус и проницаемость сосудов, структуру сосудистой стенки (Ignarro L. et al., 1989).
Оксид азота и аэрозольные формы простациклина обладают селективным воздействием на сосуды малого круга кровообращения. Однако имеется неоднозначный взгляд на соотношение эффективности и целесообразности применения вазоактивных препаратов (ингаляционный оксид азота и аэрозольная форма простациклина) для лечения ВЛГ при респираторной патологии. Остается до конца не уточненным вопрос о связи выраженности гемодинамического ответа на вазодилатирующее воздействие с морфологическими изменениями сосудов системы легочной артерии.
Изучить функциональные особенности кардиореспираторной системы и морфофункциональное состояние легочных сосудов при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом легочном фиброзе и уточнить отдельные звенья патогенеза вторичной легочной гипертензии.
-
Определить особенности развития ВЛГ и в связи с этим оценить состояние кардиореспираторной системы у больных ХОБЛ и ИЛФ, используя показатели эхокардиографии и функциональные параметры внешнего дыхания.
-
Изучить возможность использования мозгового натрийуретического пептида (BNP), как раннего маркера диагностики ВЛГ у больных ХОБЛ и ИЛФ.
-
Сравнить вазореактивность системы легочной артерии при ВЛГ, обусловленной ХОБЛ и ИЛФ, и оценить гемодинамический ответ на ингаляционный оксид азота (iNO) и простациклин (илопрост).
-
Оценить взаимосвязь гистоморфометрических показателей ветвей легочной артерии (ЛА) и кардиореспираторной системы при ВЛГ.
-
Изучить иммуногистохимические особенности состояния сосудов легких у больных с ХОБЛ и ИЛФ при ВЛГ.
-
На формирование и прогрессирование ВЛГ при ХОБЛ наибольшее влияние оказывает не только гипоксия, но и гипервоздушность легких, деструкция легочной ткани и редукция легочных капилляров, при ИЛФ – рестриктивные изменения легочной ткани и редукция капиллярного русла.
-
Мозговой натрийуретический пептид отражает степень тяжести ЛГ при респираторной патологии и может быть рассмотрен как ранний маркер ЛГ.
-
В патогенезе ВЛГ при ХОБЛ и ИЛФ большое значение имеет однотипный характер изменений интимы и медии. Однако при ХОБЛ это связано с гипертрофией миоцитов мышечной оболочки, а при ИЛФ – с ее миоэластофиброзом, что подтверждается иммуногистохимическими исследованиями и вазореактивностью ЛА.
-
Ингаляционный NO и аэрозольная форма простациклина (илопрост) являются эффективными и безопасными вазодилатирующими препаратами у больных с ВЛГ при респираторной патологии, причем выраженность гемодинамического ответа зависит от исходного уровня ЛГ при ХОБЛ и ИЛФ. Использование этих препаратов в тесте на вазореактивность позволяет улучшить подбор терапии ЛГ.
Впервые:
- представлена комплексная оценка кардиореспираторной системы у больных ХОБЛ и ИЛФ и определены факторы, оказывающие наибольшее влияние на формирование ЛГ у данных групп больных (при ХОБЛ – гипоксия, респираторный ацидоз, гипервоздушность и деструкция легочной ткани, сопровождаемая редукцией капиллярного русла; при ИЛФ - рестриктивные изменения легочной ткани и редукция капиллярного русла);
- доказано, что мозговой натрийуретический пептид является ранним маркером ВЛГ при ХОБЛ и ИЛФ;
- представлена детальная функциональная и морфометрическая оценка легочных артерий при ХОБЛ и ИЛФ. Умеренно выраженная ВЛГ при ХОБЛ и ИЛФ характеризуется значимыми изменениями в структуре сосудистой стенки мелких ветвей легочной артерии, сужением просвета сосуда, значительным утолщением интимы, гипертрофией мышечной оболочки;
- установлены взаимосвязи между функциональными параметрами кардиореспираторной системы и морфометрическими характеристиками мелких ветвей легочной артерии. Выявлены корреляционные зависимости между выраженностью ЛГ и изменениями морфометрических параметров сосудов при ХОБЛ и ИЛФ;
- проведено сравнение выраженности гемодинамического ответа при ингаляции оксид азота и аэрозольной формы простациклина (илопрост) при ХОБЛ и ИЛФ. Было выявлено, что, несмотря на однотипность морфометрических изменений сосудистой стенки мелких ветвей ЛА, обнаружен различный характер ответа на вазоактивное воздействие у больных ХОБЛ и ИЛФ. Это связано с изменениями стенок ветвей ЛА, выявленными при иммуногистохимических реакциях: преимущественная гипертрофия медии при ХОБЛ и миофибробластическая реакция интимы и медии при ИЛФ, что обуславливает разнонаправленный эффект действия вазоактивных препаратов за счет различий в патогенезе ВЛГ при двух видах патологии;
- обнаружено, что ингаляции оксид азота и аэрозольной формы простациклина (илопрост) являются эффективными при лечении ВЛГ, обусловленной ХОБЛ и ИЛФ, однако илопрост вызывает наибольший гемодинамический эффект;
Для выявления ВЛГ при ХОБЛ и ИЛФ необходимо комплексное изучение эхокардиографических параметров и показателей функции внешнего дыхания, что существенно повышает уровень диагностики на разных этапах заболевания.
Высокая чувствительность и специфичность измерения концентрации BNP в плазме крови при ЛГ у больных ХОБЛ и ИЛФ определяет целесообразность ее использования для ранней диагностики.
Применение тестов на вазореактивность с использованием кислорода, ингаляционного оксид азота, аэрозольной формы простациклина позволяет оценить функциональное состояние сосудов системы ЛА, выбрать наиболее адекватный лекарственный препарат и повысить эффективность медикаментозной терапии ВЛГ.
Разработанные и апробированные методы оценки вазореактивности у больных ХОБЛ и ИЛФ с использованием кислорода, оксид азота и илопроста и подбора терапии больных с легочной гипертензией внедрены в работу пульмонологического отделения ГКБ № 57 и ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России. Результаты исследования включены учебные лекции курса повышения квалификации при ФУВ ГОУ ВПО РГМУ.
Основные положения работы доложены и обсуждены на:
10-м, 11-м, 13-м, 14-м Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Флоренция, 2000; Берлин, 2001; Вена, 2003; Глазго, 2004);
11-м, 12-м, 13-м, 16-м, 18-м, 19-м Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2001; Москва, 2002; Москва, 2003; Санкт-Петербург, 2006; Екатеринбург, 2008; Москва, 2009);
Российских Национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2002; Москва, 2003);
3-м Конгрессе IUATLD Европейского региона (Москва, 2004);
Научных сессиях НИИ Пульмонологии (Москва, 2002, 2003, 2005, 2008, 2009);
Научно-практической региональной конференции «Состояние здоровья ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде» (Москва, 2004);
Научно-практической конференции, посвященной проблемам ХОБЛ (Самара, 2008).
Апробация диссертации проведена на совместном заседании сотрудников ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России, кафедры патофизиологии ФППО врачей ММА имени И.М. Сеченова, кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ, кафедры пульмонологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ (07.10.2009).
По теме диссертации опубликовано 33 печатные работы в отечественных и зарубежных изданиях, из них 8 в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Дизайн исследования
Основная функция легочного кровообращения заключается в переносе крови к легочным капиллярам и обеспечении газообмена через альвеолярно-капиллярную мембрану. Помимо этого, легочные сосуды участвуют в синтезе гуморальных медиаторов, а также в регуляции водного баланса в легких.
Нормальная анатомия легочного артериального кровообращения. Легочное кровоснабжение осуществляется сосудами системы легочной артерии и бронхиальными артериями. Ветви легочной артерии относятся к малому кругу кровообращения, а бронхиальные артерии - к большому кругу кровообращения.
В норме легочное сосудистое сопротивление составляет приблизительно 1/10 часть общего периферического сосудистого сопротивления. Низкое сосудистое сопротивление определяет строение стенок легочных артерий и вен. Легочные артерии по структурной организации их стенок разделяют на артерии эластического, мышечного типа и артериолы. Стенки ветвей легочной артерии содержат в своей структуре гораздо меньше гладкой мускулатуры, чем сосуды того же диаметра в других органах (Michel R.P., 1982). Гладкая мускулатура неравномерно распределяется тонким слоем в середине сосудистой стенки, между внешней и внутренней эластическими мембранами. Толщина слоя гладкой мускулатуры в норме не превышает 3-10% от внешнего диаметра сосуда. Артерии мышечного типа расположены в пределах долей легкого и сопровождают бронхиолы и альвеолярные ходы. К артериям мышечного типа относятся артерии, наружный диаметр которых находится в диапазоне от 100 до 1000 мкм. Ветви легочной артерии более 1000 мкм относятся к артериям эластического типа. Артериями эластического типа являются ствол, основные ветви легочной артерии и внеальвеолярные артерии. Легочные артериолы -терминальные отделы артериальной легочной системы, которые располагаются на уровне альвеолярных перегородок. Их наружный диаметр не превышает 100 мкм. Они содержат очень тонкий мышечный слой, который постепенно исчезает по мере уменьшения диаметра сосудов.
Легочные капилляры составляют значительную часть межальвеолярных перегородок. Стенки легочных капилляров состоят из эндотелиальных клеток, лежащих на базальной мембране.
Стенки легочных вен представлены только внутренней эластической мембраной с периферическим слоем иррегулярных эластических волокон. Крупные легочные вены у мест впадения в левое предсердие имеют мышечные жомы, состоящие из кардиомиоцитов. В стенках венул эндотелиальные клетки располагаются на тонкой эластической мембране. Поскольку в норме легочные сосуды содержат меньшее количество волокон гладкой мускулатуры, эластических волокон и коллагена, чем системные артерии, то стенки легочных сосудов хорошо растяжимы. Кроме того, легочные сосуды окружены меньшим количеством тканевых элементов. Особенности строения легочных сосудов позволяют им лучше приспосабливаться к изменяющимся условиям за счет повышения или снижения сосудистого сопротивления. Так, при физической нагрузке эти сосуды способны обеспечить перенос крови большего объема, чем системные артерии того же диаметра.
Отдельную систему кровообращения в легком составляют бронхиальные артерии. Бронхиальные артерии относятся к артериям мышечного типа большого круга кровообращения. Бронхиальные артерии осуществляют кровоснабжение воздухоносных путей вплоть до терминальных бронхиол (Wagner Е.М., 1997). Их диаметр меньше, чем у соответствующей ветви легочной артерии. Мышечная оболочка бронхиальных артерий толще, чем у легочных артерий, содержит продольные и циркулярные мышечные волокна. За счет более выраженной медии просвет этих сосудов более узкий. В норме на долю бронхиального кровообращения приходится менее 3% сердечного выброса (Malik А.В., 1983; Strieter R.M. et al., 2002). В экспериментальных работах показано, что около 25-33% бронхиальной артериальной крови возвращается в правое предсердие и около 67-75% крови по легочным венам поступает в левое предсердие, что вызывает венозное примешивание.
Между легочными и бронхиальными артериями существуют прямые сосудистые связи в виде бронхопульмональных анастамозов (Malik А.В., 1983). Однако до конца не понятно функциональное значение этих анастамозов. Известно, что их количество выше у младенцев, чем у взрослых людей. Кроме того, их количество увеличивается при некоторых заболеваниях легких (Gossage J.R., Kanj G., 1998).
Статистический анализ
Учитывались следующие демографические признаки: возраст больных, пол, индекс массы тела, курение (число пачек-лет = число ежедневно выкуриваемых сигарет х годы курения/20). Питательный статус пациентов оценивался по показателю индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывался по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост2 (м2). Клиническая оценка состояния больных. Оцениваемые признаки: частота сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД), частота дыхательных движений (ЧДД). Исследование функции внешнего дыхания включало в себя проведение: - общей бодиплетизмографии (измерение функциональной остаточной емкости (ФОБ), определение жизненной емкости легких (ЖЕЛ), общей емкости легких (ОЕЛ), остаточного объема легких (ООЛ)), - спирометрии (ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких, ОФВ] -объем форсированного выдоха за 1 секунду). - исследования диффузионной способности легких (DLCo) и ее отношения к альвеолярному объему (DLO/VA) Исследование функции внешнего дыхания проводили на оборудовании MasterScreen Body ("Erich Jaeger", Германия). Исследования проводились в хорошо проветренном помещении в утренние часы (9-10 часов), натощак и в комфортной одежде. За 12 часов до исследования отменяли ингаляцию бронходилататоров. Измерения проводились в вертикальном положении больного сидя, с использованием носового зажима. Пациенты были тщательно проинструктированы о порядке проведения процедуры и обучены выполнению дыхательных маневров. Полученные данные сопоставляли с должными величинами, рассчитанными по формулам Европейского сообщества стали и угля, 1993 (Quanjer Ph.H. et al; Cotes J.E. et al.).
Неинвазивная оценка гемодинамики проводилась при помощи допплерэхокардиографии на ультразвуковом анализаторе Vivid-7 (General Electric, США) с помощью секторного фазированного датчика 2,5-5,0 МГц. Исследование проводилось с применением стандартных доступов: левого парастернального, апикального, субкостального.
Расчет объемов проводили по методу дисков (модифицированный алгоритм Simpson). С помощью импульсно-волнового допплеровского режима оценивали кровоток в выносящем тракте левого (ЛЖ) и правого (ПЖ) желудочка, определяли как пиковые скорости, так и интеграл линейной скорости этих потоков (VTIA, VTILA). ДЛЯ оценки глобальной функции рассчитывали индекс Tei как для правого, так и для левого желудочка. Индекс Теі определяли как сумму времени изоволюмического сокращения (IVCT) и времени изоволюмического расслабления (IVRT), деленную на время выброса (ЕТ): Tei=(IVCT+IVRT)/ET Оценка диастолической функции желудочков проводилась на фоне синусового ритма с помощью импульсноволновой допплерографии. Контрольный объем устанавливали в полости желудочков на уровне концов створок митрального (МК) и трикуспидального (ТК) клапана. Измеряли скорости раннего (Е) и позднего (А) диастолического наполнения желудочков и отношение Е/А. Тканевая импульсноволновая допплерография использовалась также для оценки систолической и диастолической функции желудочков. Контрольный объем размером 6-8 мм располагали со стороны боковой стенки ПЖ и ЛЖ на уровне фиброзных колец, максимально параллельно ультразвуковому лучу. Определяли максимальную скорость систолической волны (Sm), максимальную скорость раннего (Em) и позднего (Am) диастолического движения фиброзного кольца ПЖ и ЛЖ и их соотношение (Em/Am).
Оценку среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) проводили с помощью импульсноволновой допплерографии по методу A.Kitabatake (Kitabatake A. et al., 1983).
Для анализа кровотока в выносящем тракте ПЖ и в легочной артерии использовались парастернальная позиция по короткой оси ЛЖ на уровне концов створок аортального клапана и субкостальная позиция. Контрольный объем устанавливался в ПЖ под створками клапана легочной артерии. Определение максимального систолического давления в легочной артерии (СДЛА) проводили с помощью непрерывноволновой допплерографии. Систолический градиент давления между ПЖ и правым предсердием (ПП) рассчитывался по уравнению Бернулли с использованием пиковой скорости потока трикуспидальной регургитации (Berger М. et al., 1985). Регистрация потока трикуспидальной регургитации производилась из апикального и/или субкостального доступа. Сумма транстрикуспидального градиента давления (PGTK) И давления в 1111 (Рпп) принималась равной систолическому давлению в ЛА (при отсутствии стеноза клапана легочной артерии). Давление в правом предсердии оценивали эмпирически, используя метод B.Kircher (Kircher В. et al., 1990). По максимальному СДЛА определяли следующие степени легочной гипертензии: умеренная степень - СДЛА от 35 до 50 мм рт.ст., значительная — 50-80 мм рт.ст., выраженная - более 80 мм рт.ст. Расчет давления заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) производили по следующей формуле (Nagueh S.F. et al., 1997): ДЗЛА=1,9+1,24хЕмк/Ет(ЛЖ). Транскутанное измерение насыщения гемоглобина артериальной крови проводилось при помощи портативного пульсоксиметра «Burdick- Model 100» (Burdick, Inc. Milton, Wisconsin, США).
Газовый анализ артериальной крови проводили экспресс-методом на автоматическом анализаторе ABL-500 ("Radiometer Copenhagen", Дания). Забор артериальной крови осуществлялся из лучевой артерии с помощью гепаринизированного шприца. Тест с 6-минутной ходьбой проводился в соответствии со стандартным протоколом (Enright P.L., Sherrill D.L., 1998; Enright P.L. et al., 2003). Пациенты были проинструктированы о целях теста. Исследуемым было предложено ходить по измеренному коридору в своем собственном темпе, стараясь пройти максимальное расстояние в течение 6 минут. Пациентам было разрешено останавливаться и отдыхать во время теста, однако они должны были возобновить ходьбу, когда они сочтут это возможным. Пациенты должны были прекратить ходьбу при. возникновении следующих симптомов: тяжелая одышка, боль в грудной клетке, головокружение, боль в ногах. До проведения теста и после него производилась оценка частоты дыхания, сердечных сокращений и сатурации кислорода.
Субъективный уровень диспноэ оценивали по визуальной аналоговой шкале MRC (Medical Research Council) (Mahler D. et al.5 1984). Шкала одышки MRC: градации данной шкалы от 0 до 4 баллов (0 баллов - одышка не беспокоит, за исключением очень интенсивной нагрузки; 4 балла - одышка при минимальной физической активности) (Mahler D. et al., 1984). Содержание мозгового натрийуретического пептида (BNP) в сыворотке крови определяли конкурентным иммуноферментным методом с помощью набора «BIOMEDICA MEDIZINPRODUKTE GmbH & Со KG, А-1210 Vienna». Анализ проводили на приборе Diciscan (ASYS/HITECH-Австрия).
Вазореактивность при легочной гипертензии у больных ХОБЛ (тест с ингаляционным оксидом азота и илопростом)
Таким образом, концентрация BNP в плазме крови больных ИЛФ обладает достаточно высокой чувствительностью и специфичностью при диагностике ЛГ и может быть использована как ранний маркер ЛГ при ИЛФ. Определение концентрации BNP в плазме крови больных ИЛФ совместно с традиционными методами диагностики может повысить точность диагностики ЛГ и быть полезным при подборе медикаментозного лечения, в частности, при проведении теста на вазореактивность, и при оценке эффективности проводимой терапии.
В исследование были включены 23 больных ИЛФ с ЛГ, отобранные на 1 этапе. Систолическое давление в легочной артерии составило 63,2±11,5 мм рт.ст. Больные имели рестриктивные нарушения функции легких, снижение диффузионной способности легких и удельной диффузионной способности легких, отмечалась умеренная гипоксемия (Ра02=58,2±8,9 мм рт.ст), компенсированный ацидоз (рН=7,358±0,046). Парциальное напряжение С02 в артериальной крови составило 43,9±6,0 мм рт.ст. Длительность заболевания -4,4±3,2 лет.
Ингаляции N0 в сочетании с 02 (2 л/мин) приводили к значительному снижению СДЛА (в среднем на 12,0±4,8 мм рт.ст. или на 19,3±11,7% от исходных значений). При ингаляции 02 не отмечалось достоверного изменения СДЛА. Частота сердечных сокращений оставалась неизменной на фоне терапии всеми используемыми видами газовых смесей. Ударный объем ЛЖ достоверно увеличивался до 73,5±7,б мл при ингаляции комбинации iNO+02. Также статистически достоверно повышался уровень Sp02 при ингаляции 02 и комбинации iNO+02, по сравнению с исходным значением (Таблица 20).
Выявлена достоверная обратная корреляционная зависимость между выраженностью ответа, оцениваемого по СДЛА, и исходным уровнем СДЛА (АСДЛА=21,351-0,145хСДЛАисх; г=-0,54; р 0,05) (Рисунок 13). Scatterplot СДЛА vs. delCflJlAfNO) (Casewise MD deletion) deKWlA(NO) = 21,351-,1446 СДЛА Correlation: r = -,5404 40 50 60 70 80 90 100 110 СДЛА, мм рт.ст. \ 95% confidence Корреляционная зависимость между выраженностью снижения СДЛА и исходным уровнем СДЛА при ингаляции NO в сочетании с О2. Побочных эффектов во время ингаляций NO отмечено не было. Ни у одного больного во время исследования уровень NO2 не превысил 0,5 ррт.
Ингаляции илопроста в сочетании с 02 (2 л/мин) также приводили к значительному снижению СДЛА (в среднем на 14,3±4,5 мм рт.ст. или на 24,8±11,3% от исходных значений). Не было отмечено статистически значимых изменений со стороны показателей артериального давления, частоты сердечных сокращений (р 0,05). На фоне ингаляционной терапии илопростом ударный объем ЛЖ достоверно увеличивался до 73,1±7,7 мл (р 0,05) (Таблица 21).
Показатели гемодинамики и газообмена во время ингаляции NO и илопроста в комбинации с кислородом у больных ИЛФ (п=23) Параметр исходно O2 + NO20 исходно 02 + илопрост СДЛА, мм рт.ст. 63,2±11,5 51,0±9,9 63,7±10,8 49,7±9,8 ЧСС, ударов в мин 90,3±8,8 85,9±8,4 89,1±10,2 87,5 ± 9,5 СрСАД, мм рт.ст. 81 ±8 82 ±8 81 ±9 82 ±9 УО, мл 60,7±9,5 73,5±7,6 60,1±9,3 73,1±7,7 Sp02, % 84,3±7,7 92,4±5,0 84,7±7,0 92,0±6,1 Примечание: р 0.05 по сравнению с исходным значением; СДЛА - систолическое давление в ЛА, УО - ударный объем, СрСАД - среднее системное артериальное давление, ЧСС - частота сердечных сокращений, Sp02 - насыщение артериальной крови кислородом. На фоне терапии илопростом в сочетании с 02 насыщение артериальной крови кислородом достоверно повышалось на 7,3%. То есть, в соответствии с критериями гемодинамического ответа (Badesch D.B. et al., 2004) больные ИЛФ отвечали на вазодилатирующее воздействие ингаляционного NO и илопроста.
Выявлена достоверная обратная корреляционная связь между выраженностью снижения СДЛА на фоне ингаляции илопроста и исходным уровнем СДЛА (АСДЛА= 24,314 - 0,154 х СДЛАИСХ; г= -0,64; р 0,05) (Рисунок 14).
Scatterplot СДЛА vs delCflJlA(il) (Casewise MD deletion) аеІСДЛА(іІ) = 24,314-.1538 СДЛА Correlation: г = -.63 110
Таким образом, у больных ИЛФ при ингаляции NO и аэрозольной формы простациклина (PG h) в сочетании с кислородом отмечается достоверное снижение СДЛА, причем снижения насыщения артериальной крови кислородом не выявлено, то есть в отличие от ингаляции Ог восполнение дефицита эндогенных вазодилатирующих эндотелиальных факторов позволила получить положительную реакцию легочных сосудов. Получен различный гемодинамический эффект вазодилатирующей терапии у больных ХОБЛ и ИЛФ по мере прогрессирования ЛГ. При ИЛФ по мере повышения СДЛА выраженность гемодинамического ответа снижается, в то время как при ХОБЛ - повышается. Реакция сосудов на вазодилатирующие агенты, вероятно, обусловлена морфологическими изменениями сосудистой стенки ЛА. Клинический пример 3. Пациентка А., 57 лет, поступила в НИИ пульмонологии с диагнозом: Идиопатический легочный фиброз (морфологический вариант: обычная интерстициальная пневмония), ХДН II. Легочная артериальная гипертензия, хроническое легочное сердце, HKIII по NYHA.
Из анамнеза: Считает себя больной в течение б лет, когда впервые появились одышка при незначительной физической нагрузке (ходьба до 10 м), кашель со скудной слизистой мокротой, слабость. Не курит, профессиональные вредности отрицает, контакт с ингаляционными аллергенами (птицы, кондиционеры, сено и т.д.) отрицает. Терапию стероидами не получала.
При осмотре: состояние тяжелое, положение вынужденное, цианоз губ. ЧДЦ—32/мин, SpO2=80% в покое, дессатурация при ходьбе - до 70%. ЧСС=65/мин, АД=130/80 ммрт.ст.
Рентгенография органов грудной клетки: в легких явления диффузного пневмосклероза, больше выраженного справа в нижних отделах. Рассеянные очаговые тени, в нижних отделах, местами сливающиеся между собой. Корни малоструктурны, расширены. Синусы свободны. Сердце расширено в поперечнике, легочной конфигурации.
Вазореактивность при легочной гипертензии у больных ИЛФ (тест с ингаляционным оксидом азота и илопростом)
При ИЛФ мы получили аналогичные реакции легочных сосудов на ингаляции Ог и NO в сочетании с кислородом. Такие же результаты были получены и другими исследователями. Ингаляционный NO оказался наиболее эффективен, чем кислород в уменьшении среднего давления в легочной артерии при заболеваниях, связанных с хронической легочной гипертонией (MoinardJ. etal., 1994).
Улучшение оксигенации артериальной крови было показано в случаях развития острой дыхательной недостаточности при легочном фиброзе (Channick R.N. et al., 1994; Mamyama К. et al., 1995). Channick R.N. и коллеги (1994) сообщили, что при ингаляции 40 ppm NO значительно улучшались показатели легочной гемодинамики и оксигенации артериальной крови. При обострении идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА) для достижения вышеуказанных эффектов возможно использования супер малой дозы NO - 2 ppm (Mamyama К. et al., 1995). Однако влияние ингаляции NO на показатели гемодинамики и газообмена у клинически стабильных пациентов с ИФА, не находящихся на кислородной поддержке, не было продемонстрировано. Yoshida М. и коллеги (1997) показал, что ингаляция N0 совместно с Ог эффективна не только у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, но и у клинически стабильных пациентов с ИЛФ и легочной гипертензией (Yoshida М. et al., 1997). Совместная ингаляция 02 и iNO не только значительно уменьшила среднее давление в легочной артерии, но и улучшила газообмен в легких.
Основной причиной гипоксемии у пациентов с ИЛФ является нарушение вентиляционно-перфузионных отношений. Совместная ингаляция iNO и 02 с одной стороны, повышает концентрацию кислорода в альвеолах, в том числе и в плохо вентилируемых зонах легких, а, с другой стороны, уменьшает легочное сосудистое сопротивление как в зонах с плохой перфузией, так и ранее плохо вентилируемых участках легких. В результате уменьшается вентиляционно-перфузионный дисбаланс, улучшается оксигенация крови и снижается давление в системе легочной артерии.
В нашем исследовании мы провели сравнение влияния ингаляций 02 и комбинации NO+Ог на легочную гемодинамику. Достоверный положительный эффект был получен при ингаляции NO в комбинации с 02: снижение СДЛА в среднем составило 19,3±11,7% от исходного значения. Ингаляция одного кислорода существенно не изменяла СДЛА. Полученные результаты сопоставимы с данными других исследователей (Channick R.N. et al., 1994; Maruyama К. et al., 1995; Yoshida M. et al., 1997).
Помимо выраженного снижения СДЛА, отмечалось увеличение ударного объема сердца на фоне неизмененной частоты сердечных сокращений. Наибольший эффект был достигнут при совместной ингаляции N0 и 02. Увеличение ударного объема, а, следовательно, и сердечного выброса приводит к улучшению кислородотранспортной функции крови и улучшению условий оксигенации тканей.
Также как и у больных ХОБЛ, при ИЛФ ингаляции простациклина (PG h) в сочетании с кислородом приводили к достоверному снижению СДЛА (на 24,8±11,3% от исходных значений), причем реакция сосудов была незначима, но более выражена по сравнению с ответом сосудов на ингаляции NO+Ог.
Таким образом, в соответствии с критериями гемодинамического ответа (Badesch D.B. et al., 2004) больные ИЛФ отвечали на вазодилатирующее воздействие ингаляционного NO и илопроста. То есть у больных ИЛФ, также как и у больных ХОБЛ, дефицит эндогенных эндотелиальных факторов (в результате эндотелиальной дисфункции) играет существенную роль в патогенезе ЛГ.
Также как и при ХОБЛ, у больных ИЛФ во время острого теста на вазореактивность с NO и с аэрозольной формой PG І2 мы не получили ухудшение насыщения артериальной крови кислородом, что позволяет исключить их отрицательное влияние на вентиляционно-перфузионные отношения. В исследовании Olschewski Н. и коллег (1999) не было получено значимого влияния илопроста и NO на оксигенацию артериальной крови кислородом.
