Введение к работе
Актуальность проблемы
Эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ) является широко распространенным заболеванием с высоким риском поражения органов – мишеней и потенциальной опасностью для жизни больного (ДАГ 1, 2000; http://www.who.int/ru/, 19.02.2013). Механизмы, вовлекаемые в процесс формирования ЭАГ и участвующие в процессе ее первичной компенсации, многообразны (Баирова Т.А., 2009). До настоящего времени не утратила свою актуальность нейрогенная концепция Г.Ф. Ланга (1935, 1958), постулирующая психоэмоциональный стрессор как фактор риска ЭАГ. Устойчивость к повреждающему действию эмоциональных стрессоров является интегральной характеристикой, включающей психовегетативную и организменную компоненты жизнедеятельности индивида. Индивидуальная устойчивость к стрессорам обусловлена включенностью центральных и периферических звеньев стресс-системы, в том числе катехоламинергической системы (Крыжановский Г.Н., 2002). Нейроны, участвующие в нейрохимической трансмиссии катехоламинов, имеют широкую представленность и множество межнейрональных связей, сбалансированная работа которых генетически детерминирована.
Полиморфизмы генов катехоламинергической системы определяют процессы высвобождения и обратного захвата катехоламинов как в центральной нервной системе, обеспечивая эмоционально-личностные паттерны реагирования, так и на периферии - в постганглионарных симпатических нервах, сосудах и сердце, определяя соматовегетативные реакции (Гайсина Д.А., 2004; Казанцева А.В., 2008; Хуснутдинова Э.К., 2012; Cloninger C.R., Bruse S. McEwen., 2000; Comings D.E., 2000; Jonsson E.G., 2003; Rief A., 2003; Kim J., 2005; ., 2008; ., 2008; , 2012). Переход адаптивных сердечно-сосудистых реакций организма на стрессор к дизадаптивным с формированием ЭАГ генетически детерминирован (Шулутко Б.И., 2001; Крыжановский Г.Н., 2002; Долгих В.В., 2004; Баирова Т.А., 2007; Колесникова Л.И., 2009).
Предпринимались попытки описания портрета личности пациента с ЭАГ, однако целостной единой эмоционально-личностной структуры авторам описать не удалось (Вейн А.М., 1998; Баирова Т.А., 2003; Гарганеева Н.П., 2004; Поляков В.М., 2005; Бугун О.В., 2008; Копылов Ф.Ю., 2008; Pogodina A.V., 2008). До настоящего времени остается отрытым вопрос генетической детерминации психологических качеств, предрасполагающих к неадаптивной реакции на стрессор со стороны психики и организма, а также ресурсных эмоционально-личностных возможностей, позволяющих преодолеть стрессор без формирования ЭАГ. Особую актуальность данное направление имеет в подростковом возрасте у «… индивидуумов, с определенными личностными чертами, генетически заложенными и (или) обусловленными психогенными воздействиями детского возраста» (Вейн А.М., 1998) и приводящим к формированию дизадаптивного паттерна эмоционально-поведенческого реагирования.
На основании вышеизложенного, основной целью нашей работы явилось определение роли генов катехоламинергической системы в формировании психо-вегетативного статуса и структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы у подростков мужского пола с ЭАГ.
Для достижения поставленной цели последовательно решались последующие задачи:
-
Установить взаимосвязь эмоционально-личностных характеристик и циркадного профиля уровня АД у подростков мужского пола с ЭАГ.
-
Провести в группе лиц с ЭАГ и в контрольной группе сравнительную оценку распределения частот генотипов и аллелей полиморфных маркеров генов катехоламинов: ген 2А-адренорецепторов (-1291C>G ADRA2A), ген переносчика норадреналина (-1287G>A NET), инсерционно-делеционный полиморфизм гена рецептора дофамина II типа (-141С Ins/Del DRD2).
-
Выявить ассоциации полиморфизмов генов катехоламинергической системы с эмоционально-личностными чертами, уровнем катехоламинов и кортизола в крови, вегетативным статусом, состоянием центральной и периферической гемодинамики, особенностями циркадного профиля уровня АД.
-
Определить наличие ген-генного взаимодействия полиморфных вариантов генов катехоламинергической системы и описать влияние синергизма полиморфизмов на клинические проявления ЭАГ у подростков мужского пола.
-
Разработать модели прогнозирования личностных и структурно-функциональных
изменений у подростков мужского пола с ЭАГ с учетом результатов генетического тестирования для разработки персонифицированных программ первичной и вторичной профилактики.
Научная новизна
Впервые получены данные о распространенности генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов катехоламинергической системы у здоровых подростков и подростков с ЭАГ мужского пола славянской этнической принадлежности Восточной Сибири.
Установлено, что шизотимность и гипертимность являются психологическими особенностями подростков мужского пола с ЭАГ, которые приводят к стабилизации ЭАГ.
Получены приоритетные данные о вкладе генов катехоламинергической системы в формировании эмоционально-личностных особенностей у подростков мужского пола с ЭАГ Восточной Сибири. Высокую патогенетическую значимость имеют полиморфизмы -1291C>G ADRA2A и -141С Ins/Del DRD2, отражающие генетически детерминированную интегративность психовегетативных и соматических процессов у подростков с ЭАГ мужского пола: G-аллель полиморфизма -1291C>G гена 2-адренорецептора ассоциирована со снижением вербальной агрессии на фоне шизотимных черт личности, повышением упругоэластических свойств сосудов и вариабельности САД; Ins-аллель полиморфизма -141C Ins/Del гена DRD2 связана с повышением гипертимности, раздражительности, возбудимости, а также нарушением центральной гемодинамики в виде увеличения фракции выброса и времени гипертензии САД и ДАД.
Впервые установлено, что полиморфизм -1287G>A гена NET, являясь индифферентным в отношении эмоционально-личностных и других патогенетически значимых механизмов формирования ЭАГ, при ген-генном взаимоотношении реализует полимерный эффект с генотипами СС ADRA2A и II DRD2 в виде нарушения упругоэластических свойств сосудов, повышения вариабельности АД и тревожности у подростков мужского пола.
Практическая значимость
Результаты исследования дополняют спектр молекулярно-генетических маркеров ЭАГ, определяя тем самым группу повышенного риска раннего становления ЭАГ, формирования гемодинамически и негемодинамически неблагоприятных изменений среди подростков мужского пола.
В работе впервые разработаны модели прогнозирования гемодинамически значимых и негемодинамических фенотипических признаков по результатам молекулярно-генетического тестирования генов катехоламинергической системы и их синергизма у пациентов с ЭАГ. На основании данных моделей предоставляется возможность реализовать персонифицированный подход к пациенту, определить риск развития клинических проявлений ЭАГ у конкретного подростка мужского пола по данным генетического тестирования, психодиагностического обследования. Концентрации катехоламинов и кортизола.
Результаты исследования позволяют определить направленность психологической коррекции подростков мужского пола с ЭАГ с учетом генетически детерминированного эмоционально-личностного профиля. При этом ранняя диагностика и коррекция генетически детерминированных психологических характеристик, отражающих устойчивость подростков мужского пола к стрессорам, позволит в дебюте заболевания предотвратить формирование и последующую стабилизацию ЭАГ. Генетически детерминированная недостаточность коммуникативной компетентности и высокая гипертимность являются неблагоприятными в отношении стабилизации ЭАГ у подростков мужского пола, что требует своевременных психотерапевтических, коррекционных и психообразовательных вмешательств.
Положения, выносимые на защиту:
-
Эмоционально-личностные особенности подростков мужского пола с ЭАГ ассоциированы с полиморфизмами генов катехоламинергической системы: -1291C>G гена 2А-адренорецептора ADRA2A и -141С Ins/Del гена рецептора дофамина второго типа DRD2.
-
G-аллель полиморфизма -1291C>G гена 2-адренорецептора связана со снижением вербальной агрессии на фоне шизотимных черт личности, повышением периферического сопротивления сосудов и вариабельности САД у пациентов с
-
ЭАГ; Ins-аллель полиморфизма -141C Ins/Del гена DRD2 связана с повышением гипертимности, раздражительности, возбудимости, повышением фракции выброса и увеличением времени гипертензии САД и ДАД.
Апробация и публикации
Апробация материалов диссертации проведена на заседании ученого совета ФГБУ «НЦ ПЗСРЧ» СО РАМН. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на IX Межрегиональной научно-практической конференции студентов и аспирантов, (Новокузнецк, 2009), Международной 68-й Научной итоговой студенческой конференции им. Н.И. Пирогова (Томск, 2009), VII Байкальской конференции «Психосоматические и соматоформные расстройства в клинической практике» (Иркутск, 2011), Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы психологической реабилитации лиц с ограниченными возможностями» (Москва, 2011), VII Всероссийском семинаре памяти профессора Н.А. Белоконь «Детская кардиология в аспекте междисциплинарных связей» (Уфа, 2011), VIII международной научно-практической конференции «Перспективные вопросы мировой науки - 2012» (София, 2012), XVI Межрегиональной конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицины» (Абакан, 2013), конкурсе молодых ученых, проводимом в рамках XVI Межрегиональной конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицины» (Абакан, 2013).
Исследования по теме диссертации выполнялись в рамках госбюджетной темы ФГБУ НЦ ПЗСРЧ СО РАМН «Психофизиологические и клинико-метаболические особенности формирования артериальной гипертензии у детского и подросткового населения Восточной Сибири». По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 3 в рецензируемых изданиях, входящих в перечень, рекомендованных ВАК при защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук по тематике работы.
.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 172 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 5 рисунками и 37 таблицами. Библиографический указатель включает 214 источников, в том числе 179 публикаций иностранных авторов.
