Введение к работе
Актуальность проблемы: Сохранение и укрепление здоровья детей всех возрастов является приоритетной государственной задачей [А.А.Баранов, 2012]. Результаты изучения здоровья детей и подростков показывают, что в структуре показателей заболеваемости данного контингента населения большой удельный вес имеют заболевания сердечно-сосудистой системы и в частности, болезни, сопровождающиеся повышенным артериальным давлением (АД). Распространенность артериальной гипертензии (АГ) у детей и подростков в России, по данным разных авторов, составляет от 2,4% до 18% [В.В. Долгих, 1999; И.П. Брязгунов, 2003; М.А. Школьникова, 2003; А.А. Александров, 2004; И.В. Леонтьева, 2005; О.А. Кисляк, 2007;]. Повышенный уровень АД у детей наблюдается во всех возрастных группах, даже среди дошкольников [Т.П. Макарова, 2010]. Показано, что в процессе развития ребенка уровень АД остается повышенным у 33-42% детей, а у 17-26% приобретает прогрессирующее течение [Н.А.Белоконь,1989].
У детей, в структуре вторичной АГ, на долю ренальной АГ приходится 70-80% [Н.Н. Корякова, 2000; И.П. Брязгунов, 2003]. Чем младше ребенок, тем вероятнее, что причиной АГ является патология органов мочевыделительной системы [В.В. Длин, 2004]. В свою очередь, заболевания почек являются наиболее частой причиной формирования вторичной АГ, которая определяет неблагоприятный прогноз основного заболевания [Е.А. Васькина, 2003; С.А. Мартынов, 2003].
В настоящее время АГ, относят к мультифакториальным заболеваниям. Среди причин АГ важная роль отводится наследственности. Мультифакториальная модель наследования предполагает участие большого числа генов с аддитивным эффектом, взаимодействующих с большим количеством внешних средовых факторов [В.П. Пузырев, 2003]. Известно, что главным регулятором сосудистого тонуса и уровня АД является ренин-ангиотензиновая система (РАС), ферменты которой связаны последовательными реакциями, поэтому их молекулярно-генетический анализ позволяет оценивать состояние всей системы в целом [Е.П. Свищенко, 2002; А.С. Глотов, 2007]. В настоящее время структурные полиморфизмы генов РАС активно изучаются [Nishirino M., 2006; Barbalic M., 2006; Jiang X., 2009]. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что у носителей так называемых «неблагоприятных» аллелей генов РАС – аллеля D гена ACE и аллеля C гена ARTR1, повышен риск формирования эссенциальной артериальной гипертензии (ЭАГ), однако данные о роли указанных полиморфизмов в формировании вторичной АГ малочисленны [Н.А. Шадрина, 2007].
Значение полиморфизмов генов РАС в формировании симптоматической АГ у детей, а также звенья патогенеза АГ при патологии мочевыделительной системы (МВС) остаются мало изученными. Все вышесказанное, явилось основанием для проведения нашего исследования и определило основную цель работы: - выявить закономерности формирования симптоматической артериальной гипертензии в зависимости от особенностей нарушений циркадной организации уровня АД и полиморфизма генов - ангиотензипревращающего фермента (АСЕ) и гена рецептора ангиотензина II 1 типа (AGTR1), у детей с гломерулонефритом и врожденными аномалиями развития мочевыделительной системы.
Для достижения поставленной цели нами последовательно решались следующие задачи:
-
Оценить распределение полиморфных вариантов генов ACE (I/D полиморфизм) и AGTR1 (А1166С полиморфизм) в группах детей с гломерулонефритом и врожденными аномалиями развития мочевыделительной системы, имеющих нормальный и повышенный уровень АД и в группе детей с ЭАГ.
-
Определить генотипы риска формирования симптоматической артериальной гипертензии у детей с гломерулонефритом, врожденными аномалиями развития мочевыделительной системы и ЭАГ.
-
Выявить особенности циркадной организации уровня АД и его вариабельности у детей с симптоматической артериальной гипертензией: с гломерулонефритом и врожденными аномалиями развития мочевыделительной системы.
-
Установить закономерности изменений в циркадной организации уровня АД и его вариабельности в зависимости от I/D полиморфизма гена ACE и A1166C полиморфизма гена AGTR1 у детей с симптоматической артериальной гипертензией.
Научная новизна: Впервые у детей с гломерулонефритом и врожденными аномалиями развития мочевыделительной системы проведен сравнительный молекулярно-генетический анализ по полиморфизму двух генов ренин-ангиотензиновой системы. Выявлено наличие особенностей в частотном распределении вариантов генов в сравниваемых группах детей - I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента АСЕ, А1166С полиморфизма гена рецептора ангиотензина II 1-го типа AGTR1 и сочетанных вариантов генотипов по указанным полиморфизмам. В результате проведенного нами исследования установлено, что DD генотип и D аллель являются факторами риска формирования АГ у детей с гломерулонефритом, кроме этого они ассоциированы с наследственно детерминированной патологией МВС.
В нашем исследовании была показана неравнозначная роль I/D полиморфизма гена АСЕ в формировании симптоматической АГ, что говорит о различной степени их вовлеченности в патогенез АГ и разном функциональном значении отдельных полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы у детей с гломерулонефритом и врожденными аномалиями развития мочевыделительной системы.
Выявлено, что у детей с различной симптоматической АГ имеются особенности в нарушениях циркадной организации уровня АД. Показано, что в группе детей с ГН, по сравнению с группой детей с ВАРМС, статистически значимо выше ИВ гипертензии ДАД в ночной период и скорость УП САД. В группе детей с ВАРМС, по сравнению с группой детей с ГН, статистически значимо выше вариабельность САД в ночное время. Для детей с ВАРМС - САД более подвержено циркадным колебаниям, для детей с ГН, напротив, ДАД в большей степени, чем САД, подвержено циркадным колебаниям.
Установлено, что изученные полиморфизмы двух генов РАС вносят вклад в формирование симптоматической АГ у детей с ГН и ВАРМС. Дети с ГН и АГ, носители генотипов, в которых присутствует С аллель, по А1166С полиморфизму гена AGTR1, имеют статистически значимо более высокую скорость утреннего подъема САД и вариабельность ДАД. Дети с ВАРМС и АГ, носители ID генотипа, по I/D полиморфизму гена ACE, имеют статистически значимо более высокие скорость утреннего подъема САД и ДАД, величину утреннего подъема ДАД.
Практическая значимость: Детям с гломерулонефритом и ВАРМС проведение генетического анализа на носительство «рисковых» генотипов по I/D полиморфизму гена АСЕ и A1166C полиморфизму гена AGTR1 даст возможность оценить индивидуальную предрасположенность к формированию АГ. Для детей с ГН «рисковыми» являются DD генотип по I/D полиморфизму гена АСЕ и сочетанный генотип DD/AC+CC по I/D полиморфизму гена АСЕ и A1166C полиморфизму гена AGTR1. Для детей с ВАРМС «рисковым» является только сочетанный генотип DD/AC+CC. Выявление у детей с ГН и ВАРМС указанных выше генотипов позволит выделить группу пациентов с риском формирования АГ. В свою очередь, это может способствовать принятию своевременных мер для профилактики данной патологии и снижению риска осложненного течения основного заболевания мочевыделительной системы.
Положения, выносимые на защиту:
-
Гомозиготный по делеции DD генотип гена ангиотензипревращающего фермента АСЕ является фактором риска формирования АГ у детей с гломерулонефритом и фактором риска формирования наследственно детерминированной и врожденной патологии мочевыделительной системы. Сочетанный генотип DD/AC+CC по I/D полиморфизму гена АСЕ и A1166C полиморфизму гена AGTR1 является фактором риска формирования симптоматической АГ у детей.
-
Формирование симптоматической АГ у детей с гломерулонефритом и врожденными аномалиями развития мочевыделительной системы имеет клинико-функциональные особенности, проявляющиеся в нарушениях циркадной организации уровня АД. В группе детей с гломерулонефритом статистически значимо выше показатель «нагрузки давлением» - индекс времени (ИВ) гипертензии ДАД в ночной период и скорость утреннего подъема САД. В группе детей с врожденными аномалиями развития мочевыделительной системы статистически значимо выше показатель вариабельности АД – стандартное отклонение (СтО) значений САД от среднего в ночное время.
-
Установлены закономерности нарушений циркадной организации уровня АД в зависимости от I/D полиморфизма гена АСЕ и А1166С полиморфизма гена AGTR1: дети с ГН и АГ, носители генотипов, в которых присутствует аллель С гена AGTR1, имеют повышенную скорость утреннего подъема САД и вариабельность ДАД в дневное время; дети с ВАРМС и АГ, носители ID генотипа ACE гена, имеют повышенную скорость утреннего подъема САД и ДАД, а также величину утреннего подъема ДАД.
Апробация материалов диссертации: основные положения диссертации докладывались и обсуждались на XVIII Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Украина, Ялта-Гурзуф, 2010); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика – 2010» (Москва, 2010); I-ой международной конференции «Фундаментальная медицина: от скальпеля к геному, протеому и липидому» (Казань, 2011); II-ой международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург, 2011); научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2012» (Барнаул, 2012).
Публикации: по результатам научного исследования опубликовано 10 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, из которых 5 работ опубликовано в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Объем и структура диссертации: диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, главы с изложением собственных результатов, заключения, выводов, списка цитируемой литературы. Библиографический указатель включает 181 источник, из них 126 отечественных и 55 зарубежных. Результаты работы отражены в 15 таблицах, 20 рисунках.
