Введение к работе
Актуальность проблемы. Новообразования молочных желез занимают первое место среди опухолевых заболеваний репродуктивной системы у женщин (Чиссов В.И. и др., 2013). Причем число больных с доброкачественными заболеваниями в десятки раз превышает таковое с РМЖ (Сидоренко Ю.С. и др., 2010). Изучению этиологии, генетических факторов и молекулярных механизмов РМЖ посвящено большое количество работ (Коган И.Ю., 2008, Кулигина Е.Ш., 2010, Chakrabarti A. et al., 2012), однако до сих пор проблема остается до конца не решенной, что отчасти обусловлено гетерогенностью заболевания. Молекулярный патогенез РМЖ, включает множество генетических и эпигенетических событий, ведущих к активации онкогенов и инактивации генов опухолевой супрессии (Маливанова Т.Ф. и др., 2007, R. et al., 2011).
В настоящее время известно о более чем ста молекулярно-генетических факторах прогноза, изучение которых в том числе и методом иммунофенотипирования, позволяет получить представление о клиническом течении и исходе РМЖ (Cook N.R., Paynter N.P., 2010, Tamaki K. et al., 2012). Наиболее важными прогностическими маркерами при РМЖ являются эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, наличие белка HER-2/neu и пролиферативная активность опухоли, показателем которой служит степень экспрессии белка Ki-67 (Завалишина Л.Э., Франк Г.А., 2010, Bhargava R. et al., 2012). Биологическое поведение опухолей является в достаточной степени непредсказуемым, в связи с чем актуальны разработки оптимальных программ комбинированного и комплексного их наблюдения и лечения (Кулигина Е.Ш., 2010).
Известно, что селен, оказывает антибластическое действие (Bera S., 2013). Показано, что его взаимодействие с цинк-фингирными белками необходимо для процессов репарации ДНК, а нарушение этих процессов ведет к нестабильности генома (Степанов Ю.М. и др., 2012). Кроме того, имеются данные о влиянии производных биотика на процессы апоптоза, активность ядерных факторов транскрипции, протоонкогенов и тканевых протеинкиназ (Малыгин С.Г., 2010, Zeng H., 2009, Almondes K.G. et al., 2010, Sanmartin C. et al., 2012). Очевидно, что механизмы действия микроэлемента многоплановы, зависят от природы канцерогена или иной причины формирования опухоли.
Однако в доступной литературе данные о взаимосвязи содержания селена и фенотипа опухолевой клетки малочисленные (Charalabopoulos K. и др., 2006). Между тем, изучение селенового статуса у женщин с опухолями молочных желез различного иммунофенотипа и морфологии позволит выявить особенности течения заболевания. Более актуальными подобные исследования становятся в селенодефицитных регионах, т.к. известно, что между содержанием селена во внешней среде и частотой поражения населения злокачественными опухолями существует обратно пропорциональная зависимость (Suzana S. et al., 2009, Franca C.A. et al., 2011). Полученные результаты могут служить основой для разработки рекомендаций по снижению риска развития опухолей молочной железы, либо комплексного лечения с назначением селенсодержащих препаратов, что соответствует современным тенденциям исследований, в которых прослеживается стремление к индивидуализации терапии, основывающейся на более глубоком понимании молекулярно-биологических основ канцерогенеза.
Цель исследования: раскрыть закономерности изменений селенового статуса при доброкачественных и злокачественных новообразованиях молочных желез в зависимости от иммунофенотипа опухоли.
Задачи исследования:
1. Установить закономерности изменений концентрации селена в крови, моче и ткани молочной железы у пациенток с доброкачественными опухолями и при различных стадиях рака молочной железы.
2. Изучить, как изменяется селеновый статус у женщин с опухолями молочных желез в зависимости от иммунофенотипа опухоли.
3. Исследовать распределение селена в биологических объектах у пациенток при различных молекулярно-генетических типах рака молочной железы.
4. Оценить характер корреляционных взаимоотношений между уровнем селена в различных биологических объектах и степенью экспрессии рецепторов стероидных гормонов, Нer-2/neu, Ki-67.
Научная новизна. Впервые дана комплексная оценка селенового статуса организма при опухолевых заболеваниях молочных желез в условиях Забайкалья. Приоритетным является раскрытие закономерностей изменений содержания селена в биологических объектах в зависимости от иммунофенотипа опухоли и стадии процесса: при фиброаденомах с усилением пролиферативной активности увеличивается степень депонирования биотика в опухолевом локусе; при ER+/PR+ фенотипе в опухоли регистрируется максимальное накопление микроэлемента на фоне повышения его в крови. Впервые установлено, что при раке молочной железы с высокой пролиферативной активностью и гиперэкспрессией HER-2/neu уровень селена в крови повышается по сравнению с контролем. В опухолевом узле кумулирование Se более выражено при отсутствии рецепторов к стероидным гормонам, высокой пролиферативной активности и гиперэкспрессии HER-2/neu. Выведение микроэлемента при РМЖ с наличием двух или одного из стероидных рецепторов, низкой пролиферативной активности и при гиперэкспрессии HER-2/neu снижается гораздо существеннее по сравнению с контролем. Степень депонирования селена в опухолевом узле зависит от экспрессионных характеристик и стадии РМЖ: при опухолях с отрицательным герцепт-статусом («0» и «1+») и утратой экспрессии одного из стероидных гормонов уровень селена нарастает с каждой последующей стадией. Уменьшение выведения микроэлемента с мочой пропорционально стадии процесса наблюдается практически при любом иммунофенотипе (за исключением группы с оценкой «0»). Впервые показано, что содержание селена у женщин с РМЖ зависит от его молекулярно-генетического подтипа. Уровень селена цельной крови выше контрольных значений лишь при HER-2/neu-позитивном типе РМЖ. В неизмененной ткани молочной железы величины селена превышают контрольные при люминальном раке В. Максимальное депонирование биотика в опухоли обнаружено при люминальном В и базальноподобном типах рака. В моче женщин с люминальным В типом РМЖ регистрируется наиболее низкий уровень селена.
Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты расширяют представления о патогенезе опухолевых заболеваний молочных желез. Выявлено существование зависимости между злокачественным потенциалом опухоли, ее иммунофенотипом и содержанием селена в организме. Результаты работы свидетельствуют об отличиях в селеновом статусе у больных с доброкачественными опухолями и РМЖ. Последний характеризуется более выраженными изменениями в обмене селена, что указывает на его участие в онкогенезе. Приоритетным в работе явилось установление взаимосвязей между содержанием селена в биологических объектах и экспрессионными характеристиками опухоли. Полученные данные могут быть использованы в разработке комплексной терапии и профилактике рака молочной железы.
Внедрение в практику. Теоретические положения, раскрываемые в диссертации внедрены в учебный процесс кафедр патологической физиологии, патологической анатомии, кафедры химии и биохимии ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия», работу патологоанатомических отделений ГУЗ «Забайкальское краевое патологоанатомическое бюро» и «Краевой онкологический диспансер».
Апробация диссертации. Основные положения и результаты диссертации представлены и обсуждены на II съезде хирургов Забайкальского края (Чита, 2011), межрегиональной научно-практической конференции «Хирургия Забайкалья – 2012» (Чита, 2012), межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 65-летию онкологической службы Забайкалья (Чита, 2012), заседании общества патологоанатомов Забайкальского края (Чита, 2013г), IVсъезде Российского общества патологоанатомов (Белгород, 2013).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из которых 3 статьи в рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов; содержит 14 таблиц, иллюстрирована 24 рисунками. Указатель литературы включает 305 источников, из которых 133 отечественных и 172 зарубежных.
