Введение к работе
Актуальность темы. Рак молочной железы - наиболее частая онкологическая патология у женщин (Давыдова Е.М., Аксель Е.М., 2006; Agurs-Collins Т. et al., 2010).
В России ежегодный прирост заболеваемости раком молочной железы за последние 5 лет составляет в среднем 9%, абсолютное число больных на конец 2008 г. - 466767 человек (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2009).
Послеоперационная (адъювантная) полихимиотерапия, применяющаяся при раке молочной железы более четверти века, позволила значительно улучшить отдаленные результаты лечения, увеличить безрецидивный период и выживаемость больных (Семиглазов В.В., Топу-зов Э.Э., 2009; Pearlman M.D., Griffin J.L., 2010).
В настоящее время широкое применение получила гормонотерапия рака молочной железы, в частности, антиэстрогенами (блокаторами эстрогеновых рецепторов) и ингибиторами синтеза эстрогенов (ароматазы) (Бондарь Г.В., Седаков И.Е., Шлопов В.Г., 2006). К первой группе относится препарат тамоксифен, ко второй - анастрозол, летрозол и экземестан, показавшие высокую эффективность при лечении рака молочной железы и лучшую переносимость по сравнению с тамоксифеном (Cuzick J., 2008).
Известно, что применение как полихимио-, так и гормонотерапии сопровождается развитием побочных эффектов (Gudbrandsen О.A. et al., 2006). Одним из побочных эффектов, характерных практически для всех цитостатиков, является иммуносупрессия. При этом снижение иммунитета не только ухудшает переносимость препаратов, но и отрицательно влияет на способность организма противостоять распространению опухолевого процесса (Петров А.Б., Безрукова Е.В., Кузин В.Б., 2008).
Влияние антиэстрогенов и ингибиторов синтеза эстрогенов на иммунный статус у больных раком молочной железы до настоящего времени остается малоизученным (Nicolini A. et al., 2006; Azria D. et al., 2009; Babina M. et al., 2010).
В связи с вышеизложенным изучение патогенетических особенностей иммунного статуса и биохимических показателей у больных раком молочной железы в процессе проведения гормоно- и полихимиотерапии является актуальной задачей патофизиологии.
Цель исследования.
Изучение патогенетических особенностей иммунного статуса при различных вариантах адъювантной гормоно- и полихимиотерапии в комплексном лечении рака молочной железы.
Задачи:
1. Изучить патогенетические особенности иммунного статуса у больных раком молоч-
ной железы при проведении адъювантной гормонотерапии препаратами тамоксифен и ле-трозол.
Исследовать динамику биохимических показателей в сыворотке крови больных раком молочной железы на фоне применения гормонотерапии препаратами тамоксифен и ле-трозол.
Изучить патогенетические особенности иммунного статуса у больных раком молочной железы в процессе адъювантной полихимиотерапии по схеме CAF (циклофосфан, доксо-рубицин, фторурацил).
Исследовать динамику биохимических показателей в сыворотке крови больных раком молочной железы при проведении полихимиотерапии по схеме CAF (циклофосфан, док-сорубицин, фторурацил).
Научная новизна.
Впервые проведено комплексное сравнительное исследование патогенетических особенностей иммунного статуса у больных раком молочной железы при различных вариантах адъювантной гормоно- и полихимиотерапии.
Доказано, что при применении препарата тамоксифен в течение 4 месяцев отмечается различной степени выраженности увеличение показателей клеточного иммунитета (количества CD3, CD4, CD8, CD25- и СБ95-лимфоцитов, индекса CD4/CD8) при снижении числа СБІб-лимфоцитов. Концентрации исследованных цитокинов (интерлейкина-1 бета, интер-лейкина-4, фактора некроза опухоли-альфа) при этом уменьшаются. Уровень иммуноглобулина G, характеризующий гуморальный иммунитет, напротив, повышается, а содержание иммуноглобулинов А и М в течение периода наблюдения изменяется стадийно.
Установлено, что при применении препарата летрозол изменения изученных показателей клеточного иммунитета, а также концентрации иммуноглобулина G в течение 4 месяцев терапии имеют стадийный характер. При этом наблюдается снижение иммунорегуляторного индекса, уровней цитокинов (интерлейкина-1 бета, интерлейкина-4, фактора некроза опухоли-альфа) и иммуноглобулина А, а также увеличение содержания иммуноглобулина М.
Патогенетической особенностью иммунного статуса у больных раком молочной железы в процессе полихимиотерапии по схеме CAF (циклофосфан, доксорубицин, фторурацил) является снижение числа CD16-, CD25-, СВ95-лимфоцитов и уровня иммуноглобулина М, а также увеличение концентрации интерлейкина-4.
Показано, что при применении гормоно- и полихимиотерапии отмечается различной степени выраженности повышение содержания мочевины и общего билирубина в сыворотке крови больных раком молочной железы. Изменения активности изученных ферментов (ала-
нин- и аспартат аминотрансфераз, щелочной фосфатазы) характеризуются разнонаправленными тенденциями.
Практическая значимость.
Совокупность полученных данных и теоретических положений позволили установить патогенетические особенности иммунного статуса у больных раком молочной железы при различных вариантах адъювантной гормоно- и полихимиотерапии.
На основании полученных результатов обоснован подход к применению различных групп иммуномодуляторов в комплексной терапии рака молочной железы с учетом их преимущественного действия на различные звенья системы иммунитета, в зависимости от патогенетических особенностей изменения иммунного статуса в процессе адъювантной гормоно-и полихимиотерапии.
Практические рекомендации, сформулированные по результатам исследования, позволяют оптимизировать лечение больных раком молочной железы.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследований внедрены в деятельность ГМУ «Новгородский областной клинический онкологический диспансер».
Основные положения работы внедрены и используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия».
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Патогенетические особенности иммунного статуса у больных раком молочной же
лезы при проведении адъювантной гормонотерапии препаратами тамоксифен и летрозол ха
рактеризуются специфическим для каждого из исследованных препаратов спектром изменя
ющихся показателей, характеризующих различные звенья системы иммунитета; различной
степенью выраженности; определенной направленностью динамики и стадийным характером
изменений в течение периода исследования.
2. При проведении адъювантной полихимиотерапии по схеме CAF (циклофосфан, док-
сорубицин, фторурацил) наиболее существенные изменения регистрируются со стороны кле
точного иммунитета и содержания цитокинов. Показатели гуморального иммунитета при
этом изменяются незначительно.
Апробация работы.
Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); конференции с международным участием «Актуальные проблемы управления здоровьем населения», посвященной 90-летнему юбилею Нижегородской государственной медицинской
академии (Нижний Новгород, 2010); XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, 2010); научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии» (Саранск, 2010); V научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2010); проблемной комиссии «Регенерация, адаптация, функциональная морфология, гомеостаз» от 2 ноября 2010 г. (Протокол № 7).
Личный вклад автора заключается в организации и планировании исследований, участии в обследовании 103 пациентов в процессе гормоно- и полихимиотерапии, статистической обработке и анализе полученных данных.
Публикации.
По теме диссертации имеется 8 публикаций, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК РФ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследований, двух глав собственных данных, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, двух приложений. Работа изложена на 166 страницах, иллюстрирована 12 рисунками, 25 таблицами. Библиографический список содержит 263 названия работ, из них 61 отечественный и 202 зарубежных автора.
