Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 4
1.1. Синтез 1 Н-пиридонов-2 с апнслированным пиклоалкановым фрагментом 4
1.2. Замещение карбонильного кислорода на атом галогена 8
1.3. Дальнейшие направления гетероциклического дизайна 9
1.4. Кристаллохимическип анализ 11
1.4.1. Образование водородных связей в пиридонах-2 11
1.4.2. Особенности кристаллических упаковок молекул производных пиридона-2 13
1.4.3. Искажение валентных углов в плоском конденсированном бицикле и его ближайшем окружении в зависимости от размера аннслироваипого насыщенного цикла 15
1.5. Методы рентгеноструктурного анализа (РСА): от монокристаллов к порошкам 30
2. Экспериментальная часть 39
2.1. Методики синтеза исследованных соединений 43
2.2. Проведение дифрактометрического эксперимента. Основные кристаллографические данные исследованных соединений 52
3. Обсуждение результатов 106
3.1. Синтез и строение циклоалканопиридонов-2 106
3.2. Синтез и строение 4-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина 114
3.3. Синтез и строение мстоксипиридинов и 1,4-диметил-1,5Д7-тетрагидро-2 115 гшклопента[й]пиридин-2-она
3.4. Синтез и строение N-фенацилпиридопов 117
3.5. Синтез и строение перхлоратов оксазолопиридиния 120
3.6. Исследование рециклизацип солей оксазолопиридиния. Синтез и строение индолизинов и интермедиатов 123
3.7. Явление /М-агрегацин в кристаллах исследованных соединений 131
4. Результаты и выводы 133
Список литературы 134
- Дальнейшие направления гетероциклического дизайна
- Искажение валентных углов в плоском конденсированном бицикле и его ближайшем окружении в зависимости от размера аннслироваипого насыщенного цикла
- Проведение дифрактометрического эксперимента. Основные кристаллографические данные исследованных соединений
- Исследование рециклизацип солей оксазолопиридиния. Синтез и строение индолизинов и интермедиатов
Введение к работе
При синтезе сложных органических веществ, а также при изучении механизмов протекания химических реакций нередко оказывается, что реакции протекают в несколько этапов с образованием промежуточных соединений неизвестного строения, быстро подвергающихся дальнейшим превращениям. Для изучения протекания сложных многоступенчатых химических реакций - гетероциклических перегруппировок и рециклизаций (нередко приводящих к биологически активным веществам) - можно эффективно использовать принцип рентгеноструктурпого картирования химических реакций. Суть этого принципа состоит в том, что посредством использования комбинации синтетических методов (встречный синтез и изоляция малоустойчивых промежуточных веществ) и техники рентгеноструктурного анализа (РСА) (монокристальный эксперимент, порошковая рентгенография, получение дифрактограмм при низкой температуре и/или в инертной атмосфере) можно систематически регистрировать интересные и малоустойчивые (в условиях протекания реакций) промежуточные соединения, изучать их структурные и химические свойства и тем самым более детально понимать закономерности протекания и механизмы химических реакций.
Целью настоящей диссертационной работы является систематическое исследование сложных многоступенчатых химических реакций на основе последовательных фуикционализаций замещенных пиридонов-2. Данное исследование представляет интерес еще и тем, что синтезированные соединения ранее не были описаны в литературе или данные, представленные отдельными авторами, носили весьма противоречивый характер.
Представлялось полезным исследовать строение синтезированных соединений не только спектральным (например, ПМР), но и дифракционным методами. Последнее чрезвычайно интересно, поскольку строение синтезированных соединений можно описать с помощью нескольких таутомерных форм, а от того, в какой именно таутомерной форме существует рассматриваемое соединение, будут зависеть его химические свойства. Кроме того, современный метод РСА позволяет объяснить тонкие и в большинстве случаев не улавливаемые другими физическими методами нюансы структуры молекул в кристаллах.
Работа выполнялась на Химическом ф-те МГУ, причем ее синтетическая часть проводилась на кафедре органической химии (лаборатория органического синтеза), рентгеностругстурные исследования - на кафедре общей химии (лаборатория структурной химии). Данная работа является структурным исследованием гетероциклических соединений, обладающих способностью подвергаться новым циклизациям и рециклизациям на основе принципа рентгеноструктурного картирования, т.е. мы последовательно изучаем методом РСА строение всех интермедиатов и конечных продуктов многоступенчатых реакций (циклизаций и перегруппировок).
Наиболее вероятный механизм конверсии включает образование пиридиниевого интермедиата, в котором циклоконденсация нового пиррольного кольца происходит с участием а-метильной группы соли. Это интересное превращение, не имеющее аналогов в химии гетероциклов. Между тем, границы применимости этой рециклизации не до конца ясны, а гипотетический механизм реакции до конца не ясен и не подтвержден. Интересной топологической модификацией этого превращения могла бы явиться конверсия таких трициклических систем, в которых вместо метильной группы имелось бы метиленовое звено, входящее в состав дополнительного цикла А.
В этом случае кольцо А, изначально сочлененное лишь с пиридиновым циклом, в результате реакции оказалось бы сочлененным еще с одним - вновь формируемым - пиррольным циклом системы. Следовательно, общая структурная перестройка трициклов отвечала бы крайне редкому примеру превращения апгулярпой структуры (три кольца имеют два сочленения) в « «-конденсированную систему (три кольца сочленены попарно).
Выяснению возможности экспериментального осуществления этого нового структурно-топологического превращения и посвящена настоящая работа. В качестве объектов исследования мы выбрали соединения с аннелированными 5-, 6-, 7- и 8-членными циклоалкановыми фрагментами, а для получения желаемых ангулярных катионоидных трициклов нам пришлось осуществить цепочку многоступенчатых превращений. Мы правомерно ожидали, что размер аннелированного цикла будет оказывать влияние на протекание реакций, а потому, с целью детального выяснения этих структурных тенденций, мы тщательно проанализировали методом РСА структуры максимально возможного числа интермедиатов и полупродуктов, образующихся в ходе этих реакций,
Дальнейшие направления гетероциклического дизайна
Классическая органическая химия чаще всего связана с изучением синтеза и свойств индивидуальных молекул. Однако, в последнее время все больше исследований посвящено осмыслению и использованию природы взаимодействий, возникающих между молекулами. Эти взаимодействия регулируются межмолекулярными силами, чьи энергетические и геометрические свойства намного менее изучены, чем классические химические связи между атомами. Среди наиболее сильных взаимодействий, определяющих организацию органических молекул в кристаллах, можно вьщелить межмолекулярные водородные связи. Природа и свойства водородных связей намного понятнее, чем многих других типов существующих взаимодействий. Хотя водородные связи изучают, характеризуют и даже предсказывают последовательности их образования в кристаллах органических соединений, тем не менее, результирующая организация молекул в кристаллах все еще остается плохо объяснимой.
Одним из наиболее многообещающих систематических подходов на начальной стадии решения этой задачи является классификация типов водородных связей, возникающих в кристаллах органических соединений. Так, номенклатура, предложенная в работе [18], расширенная в работах [19, 20] и объединенная в 1995 году Бернштейном и др. в работе [21], позволяет систематизировать и описывать типы водородных связей. Такая номенклатура приписывает элементам упаковки, которые образованы водородными связями, определенный тип GdE(n), где G - описание типа связи (С - цепь, R - цикл, S -внутримолекулярная водородная связь, D - другие способы организации водородных связей), а - число акцепторов, участвующих в образовании водородной связи, d - число доноров, участвующих в образовании водородной связи, п - число атомов, вовлеченных в образование водородной связи.
Некоторые примеры систем водородных связей и их классификация по типам G ia(n) приведена на схеме. В настоящее время разработка методов, позволяющих управлять процессами , 4 организации органических молекул в кристаллах, является одной из наиболее активно развивающихся областей химии. Основные структурные мотивы упаковки молекул в кристаллах сильно зависят от природы составляющих их индивидуальных молекул. Применение рентгеноструктурного анализа в исследовании органических соединений актуально в силу его исчерпывающей информативности, как о геометрии изучаемых молекул, так и об их кристаллических упаковках. В последние годы неослабевающий интерес в качестве объектов структурных исследований вызывают соединения на основе пиридоиов-2. Такое внимание объясняется разнообразием возможностей применения этого класса. Так, более 200 лекарственных препаратов содержат фрагмент пиридона. Примерами известных (в том числе природных) производных пиридона, обладающих биологической активностью, являются цитизин, рицинин, производные акромелшговой кислоты, амриноп, каулофеллин, амфенидон, циклопирокс, топотекан и т.д. Систематический рентгеноструктурный анализ как замещенных пиридонов, так и гетероциклов на их основе - весьма актуальное направление исследований, В ряде работ отмечалось, что геометрия и копформация молекул оказывают принципиальное влияние на характер биологической активности этих соединений. Вместе с тем, хорошо известны примеры влияния упаковки молекул в кристаллах на макроскопические (в том числе, биологические) свойства органических соединений. Между тем, анализу закономерностей строения молекулярных упаковок в кристаллах пиридонов и их производных, особенно индолизинов, до сих пор уделялось крайне мало внимания. Особенности кристаллических упаковок молекул производных пиридона-2. Молекула пиридона-2 содержит два центра, способных к образованию межмолекулярных водородных связей: амидную NH-группу, входящую в пиридиновый цикл и экзоциклический атомом кислорода. В этом случае допустимы два основных типа построения водородных связей, определяющих структурные мотивы в кристаллах: это циклические димеры А и цепи В. Классифицируя типы межмолекулярных водородных связей для случаев А и В по упомянутой выше номенклатуре, получим, что случай А (восьмичлеиный цикл) соответствует типу R2 (8), а случай В (цепь на основе четырех атомов) - типу С(4). Как говорилось выше, незамещенный пиридон-2 может существовать в двух таутомерных формах С и D.
Подробные структурные исследования строения этого соединения показали [22], что в кристаллическом состоянии незамещенный пиридон существует в виде амидной таутомериой формы С. Циклические димеры, характерные для организации молекул в газовой и жидкой фазе, соответствующие типу R2 (8), отсутствуют в кристаллах пиридона-2. В кристаллическом состоянии молекулы пиридона-2 формируют зигзагообразные цепи, являющиеся результатом образования межмолекулярных водородных связей N-H...0 по типу С(4) (рис. 1).
Целевыми веществами в данном исследовании являются индолизины с аннелированными циклоалкановыми фрагментами. В связи с этим было бы интересно найти в литературных данных и изучить влияние аннелированных циклов различного размера на геометрию индолизинового бицикла. Класс индолизинов структурно изучен очень мало. Так, в Кембриджской базе структурных данных [23] было обнаружено всего два индолизина с 5-и 7-членными фрагментами, аннелированными по положениям 1 и 8 (соединения I и XXIV, табл. 2 и 4). Поэтому для подбора разумного количества структур критерии поиска пришлось расширить. Был задан поиск плоских сопряженных гетеро- или карбоциклических систем, состоящих из двух конденсированных циклов, причем один цикл содержит б, а другой - 5 или 6 атомов. К такому бициклу должен быть аннелирован третий, насыщенный цикл, содержащий от 5 до 8 атомов (схемы 1 и 2).
Искажение валентных углов в плоском конденсированном бицикле и его ближайшем окружении в зависимости от размера аннслироваипого насыщенного цикла
На этом этапе, имея набор {г ш}, естественно предположить, что для поиска структурного мотива достаточно применить к нему монокристальные методы, такие как метод Патерсона или прямые методы, Нередко такой подход приводит к успеху, особенно в тех случаях, когда число атомов в независимой части элементарной ячейки, а также количество перекрывающихся рефлексов, относительно невелики. Однако гораздо чаще наблюдается обратная картина, когда монокристальные методы расшифровки структуры не могут обеспечить разумного начального варианта. Кроме того, необходимо помнить, что набор {гни}, полученный из порошкограммы, всегда может быть искажен текстурными эффектами. Для органических молекулярных соединений па порошкограммах часто наблюдается резкое падение интенсивпостей рефлексов с ростом угла рассеяния, что приводит к ситуации, когда для рефлексов с сім/ 1.4 - 1.5 А дифракционные пики практически не выделяются над уровнем фона. В то же время известно, что для надежного определения структурного мотива органических соединений прямыми методами по монокристальным данным набор {І ш} необходимо измерять по крайней мере до с!м/= 1.1 А.
В такой ситуации представляется вполне логичной попытка компенсировать сокращение числа наблюдаемых аналогичным сокращением числа искомых структурных параметров. Например, для определения структуры молекулярного соединения, содержащего 50 неводородных атомов в независимой части элементарной ячейки, необходимо найти координаты (х, у, г) этих атомов, или 150 параметров. Если же структура молекулы известна, но неизвестны ее положение и ориентация в кристаллической решетке, то достаточно найти только 6 параметров, или степеней свободы- 3 ориентационных и 3 трансляционных. Таким образом, в этом случае удается сократить число искомых параметров в 25 раз.
По сравнению с прямыми методами, метод Патерсона является менее требовательным к качеству и количеству экспериментальных данных, как монокристальных, так и порошковых. Если прямые методы способны найти решение по набору {F hki}, составляющему 50% от исходного, то для метода Патерсона достаточным может оказаться набор, составляющий 20%, а иногда и 10% от исходного. В число исключенных обычно попадают рефлексы, которые не удается достоверно разделить.
Как правило, метод Патерсона подразумевает наличие в структуре одного или нескольких тяжелых атомов, и поэтому, на первый взгляд, он не может быть использован при решении органических структур, в которых нет атомов тяжелее кислорода. Но это ис совсем так для случаев, когда в неизвестной структуре имеется известный структурный фрагмент. Рассчитав все межатомные вектора в таком фрагменте, можно, анализируя 3- мерную карту функции Патерсона, попытаться найти сначала ориентацию этого фрагмента в ячейке, а затем и его положение.
На пятом этапе осуществляется систематический поиск молекулы или молекулярного фрагмента известной структуры, который заключается в систематическом переборе всех возможных положений и ориентации этого фрагмента в элементарной ячейке [81]. Положение молекулы или группы атомов с известной геометрией в кристаллографической ячейке можно описать посредством полярных углов у, ф, к и трансляционного вектора /. Отсюда следует, что величины структурных амплитуд для такой кристаллической структуры можно выразить через эти же параметры, т. е. Fe = Fe(ty, Ф, к, t). При разложении порошкограммы па сумму интегральных интенсивностей отдельных пиков можно получить набор значений {Х3} где /=1 в случае отдельного пика, а в случае перекрывающихся рефлексов і пробегает несколько значений. В формуле (5) т; равно кратности ьго рефлекса, Y; соответствует текстурной поправке, a S—это нормирующий множитель, вычисляемый из условия для заданных значений у, ф, к и /. Текстурная поправка Yj обычно полагается равной 1, но в некоторых случаях, когда характер текстуры известен, она может принимать определенные значения, что существенно облегчает процесс решения структуры. Для каждого пробного расположения молекулярного фрагмента вводится следующий Л-фактор минимум которого соответствует "истинному" положению молекулы в кристаллической решетки или, иными словами, указывает на решение структуры. Соотношения (5)-(7) фактически соответствуют полнопрофильному уточнению кристаллической структуры по методу Ритвельда, позволяя работать с интенсивностями перекрывающихся рефлексов без разделения их на отдельные компоненты. Существенным преимуществом этого подхода является резкое сокращение числа экспериментальных величин за счет использования наборов {Хэ} вместо {/ }, что позволяет на порядок сократить время вычислений.
Суть метода систематического поиска, однако, состоит не столько в конкретном виде -фактора, сколько в алгоритме его минимизации. Для поиска минимума R(X) 6-мерная область возможных значений у, ф, к, t покрывается дискретной сеткой с определенным шагом. Для каждой точки этой сетки вычисляется значение R(X)t минимум которого и указывает на возможное решение. Важной составляющей метода является последующее уточнение методом Ритвельда, которое позволяет определить, какой минимум найден — глобальный или локальный.
Как оптимальным образом выбирать сетку разбиений в методе систематического поиска? Чем меньше шаг изменений трансляций и вращение тем лучше, т.к. возрастает вероятность попадания в глобальный минимум. Однако необходимо учитывать, что при уменьшении шага разбиения резко возрастает число перебираемых вариантов, а значит и время вычислений. В настоящее время разумной представляется такая сетка разбиений, которая покрывает независимую часть элементарной ячейки с шагом 0.6 - 0.8 А для любого атома структурного фрагмента как при трансляциях, так и при вращениях этого фрагмента. Именно на такую величину порядка 0.7 А возможен сдвиг структурного фрагмента от истинного положения, который затем компенсируется в результате уточнения методом Ритвельда с ограничениями на допустимые значения длин связей и валентных углов.
По итогам пятого этапа пРСА иногда удается полностью расшифровать структуру, определив координаты всех атомов в независимой части элементарной ячейки, что позволяет сразу переходить к последнему этапу уточнения структуры. Но гораздо чаще результатом третьего этапа является определение положений лишь некоторой части искомых атомов или даже только одного тяжелого атома - например, методом Патерсона. В этом случае для локализации недостающих атомов по аналогии с монокристальпыми данными применяют разностный синтез Фурье с использованием \F3\t полученными на втором этапе, и Fe, рассчитанными из положений атомов, найденных на третьем этапе.
Проведение дифрактометрического эксперимента. Основные кристаллографические данные исследованных соединений
В диссертационной работе осуществлено рентгеноструктурное исследование всех синтезированных веществ, кроме жидкостей 2а и 2d. Методом монокристального РСА изучено 25 соединений. Для двух соединений (1а и 6d) монокристаллы вырастить не удалось, и они изучены методом порошкового РСА. Монокристаллы для рентгеновского \ эксперимента отбирали под микроскопом МБС-9. Экспериментальные интенсивности дифракционных отражений для всех монокристаллов (кроме 2 с) получены при комнатной температуре на автоматических дифрактометрах CAD-4 [82] (МоКа или СиКа излучение, графитовый монохроматор). Параметры элементарных ячеек определяли и уточняли по 25 рефлексам в интервале углов В 12 - 15 для МоК„ и 26 - 35 для СиК излучений. Для соединения 2с дифракционный эксперимент проводился при температуре 120 К на дифрактометре Bruker SMART 1000 CCD [83]. Поскольку кристаллы исследованных соединений имеют низкие линейные коэффициенты поглощения и малые размеры (удовлетворяют условию pRSl, согласно требованиям журнала Acta Crystallographica), поправка на поглощение не вводилась. Кроме того, -сканирование отдельных рефлексов не выявило значительного изменения интенсивн остей. Первичная обработка массива экспериментальных дифракционных данных проводилась по комплексу программ WinGX [84]. Все последующие расчеты выполнялись в рамках комплекса программ SHELX97 [85], Кристаллические структуры определены прямыми методами с последующим уточнением позиционных и тепловых параметров в анизотропном приближении для всех неводородных атомов. Атомы водорода, участвующие в образовании водородных связей, находились из разностной электронной плотности, а положения остальных водородных атомов рассчитывались геометрически.
Дифракционный эксперимент для соединения 1а проводился при комнатной температуре на автоматизированном порошковом дифрактометре ДРОН-3 [86] (К CuKa, Ge-монохроматор), а для соединения 6d - на порошковом дифрактометре STOE STADI Р [87] (X СиКс, Ge-монохроматор). Параметры элементарных ячеек получены с помощью программы индицирования TREOR90 [88]. Пространственные группы определены по систематическим погасаниям отражений. Предполагаемая структура молекул соединений 1а и 6d подтверждена данными ПМР-спектроскопии. Исходные геометрические модели построены квантовомеханическим методом AMI с помощью программы CS Chem3D Pro [89]. Структуры соединений решены методами систематического поиска (1а) [81] и симулированного отжига (6d) [90] с использованием заданных молекулярных моделей. Полнопрофильное уточнение структур методом Ритвельда проводилось программой MRIA [91]. В качестве функции профиля использовалась псевдо-Фойт функция, фон апроксимировался полиномами Чебышева до 6-го порядка. Тепловые параметры неводородных атомов молекулярного каркаса во время уточнения усреднялись, положения атомов водорода рассчитывались геометрически и не уточнялись. Экспериментальные рентгеновские и разностные спектры соединений 1а и 6d представлены на рис. 3, 4.
Основные условия дифрактометрических экспериментов и кристаллографические характеристики соединений приведены в табл. 15-23. Межатомные расстояния, валентные углы и водородные связи систематизированы в табл. 24 - 80. Пространственное расположение атомов в молекулах, их нумерация и эллипсоиды тепловых колебаний показаны на рис. 6 - 30, 32, полученных с использованием программы ORTEP [92]. Строение молекул соединений 1а и 6d из порошковых данных показано на рис. 5 и 31, полученных с помощью программы PLUTON96 [93].Упаковки молекул в элементарных ячейках и образование водородных связей для соединений la-e,g показаны на рис. 33 — 38, полученных с помощью программы PLUTON96. Для преобразования файлов из формата SHELX в формат, поддерживаемый программой PLUTON96, была написана программа RTS, для расчета длин связей и углов из выходных данных программы МША и генерирования файлов в стандарте CIF была написана программа MCIF.
Исследование рециклизацип солей оксазолопиридиния. Синтез и строение индолизинов и интермедиатов
Методика получения пиридопов 1а-с описана в статье [10]. Однако при попытке повторить эту методику, соединения la-il образовывались с низким выходом (15-20%), сильно загрязненные примесями, от которых трудно избавиться. Сокращение продолжительности нагрева реакционной смеси от 4-5 часов до 2 минут, но при температуре 140 привело к получению чистых пиридопов la-d с выходом 70-77%, что выше, чем описано в [10]. Очевидно, что продолжение нагревания вызывает лишь осмоление уже образовавшегося продукта. Для уменьшения побочной альдольно-кротоновой конденсации кетонов, которая приводит к осмоленню, использовался примерно 10%-ный избыток ацетоацетамида, в отличие от работы [10], в которой исходные вещества брали в эквимолярном количестве, а в случае с циклогептаиопом брали избыток кетопа. Также экспериментально было показано, что неудобно выливать реакционную смесь в лед, как это описано в [10]. Частично гидролизованная полифосфорная кислота, в которой растворено органическое соединение, застывала и не реагировала со льдом. Растворить реакционную смесь в воде удалось только при выливании ее в горячую воду. Нейтрализация полученного концентрированного фосфорнокислого раствора проводилась не полностью, а до прекращения выпадения осадка продукта, так как пиридоны обладают очень слабыми основными свойствами, а при продолжении нейтрализации начинали осаждаться более основные побочные примеси. В таких условиях пиридоны lb-d выпали в осадок в индивидуальном состоянии, а соединение 1а — в комплексе с фосфорной кислотой, что могло бы свидетельствовать о большей основности этого пиридона. После перекристаллизации из метанола получено соединение 1с. Рептгеноструктурный анализ соединения 1с показал, что с атомом азота связан один атом водорода, а фосфорная кислота находится в молекулярной форме и содержит три ковалентно связанных водородных атома. Молекулы пиридона, фосфорной кислоты и метанола связаны системой водородный связей (рис. 33). Следовательно, комплекс пиридона 1а с фосфорной кислотой не является ионным соединением, т.е. солью в силу того, что пиридон 1а является очень слабым основанием.
Общеизвестно, что пиридоны-2 и их соли являются амбидентными соединениями в реакциях с электрофилами, например, в реакциях алкилировапия. Наличие метильной группы или метиленового звена в положении 6 пиридона-2 способно существенно появлиять на селективность таких реакций за счет стерического экранирования алкильным фрагментом атома азота. В этой связи представляло интерес выяснить, насколько велика степень такого экранирования при замене метильной группы на циклоалісановьій фрагмент различного размера, аннелированный по связи С5-С6. Простейшим и наглядным способом сопоставить структурные изменения при переходе от метильной группы к циклоалкановому фрагменту в молекулах la-d,g является суперпозиция структуры пиридонового фрагмента молекулы прототипа lg с пиридоновыми фрагментами других производных la-d и сопоставление взаимного расположения метильной группы и метиленовых звеньев в положении 6 (рис. 39 - 42). Как оказалось, в случае циклопентанового производного 1а такое экранирование меньше и совпадает с прототипом lg, что возможно и объясняет его повышенную склонность к образованию водородных связей, например с фосфорной кислотой и метанолом (соединение 1е). Во всех остальных случаях больший размер цикла выталкивает метиленовое звено ближе к атому азота.
Все пиридоны la-d,g образуют системы водородных связей, которые являются неотъемлемым атрибутом кристаллических структур этого класса веществ. Так, соединения lb-d,g образуют центросимметричпые 8-члениые димеры с участием атомов HI, N1, С2 и 02 пиридопового цикла (рис, 35 - 38). Такая система водородных связей по классификации [21] соответствует типу R22(8), наиболее характерному для гшридонов. Исключением из правила образования восьмичленных циклических димеров является молекула 1а. В образовании водородных связей этого соединения участвуют те же атомы - HI, N1 и 02 пиридона, но характер связывания другой - в кристаллической структуре вместо димерных образований формируются бесконечные цепи типа С(4) (рис. 34). І Іаличис водородных связей объясняет небольшую растворимость изученных пиридонов в органических растворителях, заметную растворимость в горячей воде и отличную растворимость в водном растворе кислоты.
Более разветвленной системой водородных связей обладает соединение 1е, где в их образовании помимо гетероциклических молекул участвуют молекулы ортофосфорної! кислоты и сольватные молекулы метанола (рис. 33). Молекулы Н3РО4 образуют с помощью водородных связей димерпый центросимметрнчпый фрагмент кристаллической структуры. Характер водородных связей двух кристаллографически независимых пиридоновых молекул (А и В) различен. Так молекула Л образует три водородных связи - две с Н3РО4 и одну с молекулой метанола, а молекула В образует только две водородных связи - одну с Н3РО4 и одну с молекулой метанола, причем сольватпая молекула метанола выступает как в роли донора, так и в роли акцептора. Такую сложную систему можно классифицировать как D64(18). Длины связей в молекулах А л В различаются не более, чем на 0.02А.
В моноциклическом прототипе lg (рис. 10) 6-членный цикл N1/C6 плоский с точностью до 0.0060(4) А. Атомы 02, С7, и CS лежат в плоскости этого цикла. Величина угла ф 121.18(6). Мстильная группа С7Нз располагается па относительно небольшом расстоянии от атома азота. Этот факт следует учитывать при анализе реакционной способности молекулы lg, например, в реакциях N-алкилирования атом азота N1 может в той или иной степени экранироваться группой С7Нз.
В циклопептаиовом производном la (рис. 5) б-члепный цикл N1/C9 плоский с точностью до 0.015(4)А. Атомы 02, С6, С7, С8 и СЮ лежат в плоскости этого цикла. Метиленовый фрагмент атома С8 располагается на таком же расстоянии от атома азота, как и в молекуле прототипа lg (см. рис. 39). Величина утла (р 121.4(10), практически такая же, как в прототипе lg. Следовательно, в реакциях N-алкилирования соединение 1а будет проявлять такую же активность, как и соединение lg. Строение молекулы пиридона в комплексе 1с не отличается от такового в индивидуальном состоянии (1а). В ціікіогексаповом производном lb (рис. 6) б-члсшімй цикл N1/C10 плоский с точностью до 0.0135(9) А. Атомы 02, С6, С9 и СП лежат в плоскости этого цикла, Атомы С7 и С8 отклоняются от этой плоскости на -0.236(3) и 0.425(3) А соответственно. Эллипсоиды тепловых ісолсбапий атомов С7 и С8 вытянуты практически перпендикулярно плоскости гетероциклической системы, вследствие чего расстояние между атомами С7 и С8 1,451(2) А короче расстояний С5-С6, С6-С7, С8-С9 и С9-С10, однако с учетом анизотропии тепловых поправок [96], это расстояние составляет 1.58 А, что реальнее соответствует sp3-гибридизацни. Заметим, что величина угла ф - всего 115.78(11). В итоге метиленовий фрагмент атома С9 располагается ближе к атому азота, чем в молекулах соединений la,g (см. рис. 40), и N-алкилирование соединения lb по атому азота должно протекать с меньшей скоростью.
