Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 7
1.1. Атомные радиусы 7
1.1.1. Металлические радиусы 7
1.1.2. Ионные радиусы 8
1.1.3. Ковалентные радиусы 10
1.1.4. Ван-дер-Ваальсовы радиусы 11
1.2. Методы расчета молекулярного объема и плотностей веществ 15
1.2.1. Коэффициент плотности упаковки 15
1.2.2. Квантовохимическое описание молекулярного объема 18
1.2.3. Аддитивные модели расчета молекулярных объемов и плотностей веществ 20
1.2.4. Методы расчета молекулярного объема при пространство-заполняющем моделировании 22
1.2.5. Особенности прогноза плотностей полярных и ассоциированных веществ 25
1.3. Молекулярные дескрипторы для установления взаимосвязей "структура-свойство" 27
1.3.1. Квпнтовохимические дескрипторы 28
1.3.2. Топологические дескрипторы 30
1.3.3. Геометрические дескрипторы 35
1.4. Методы установления взаимосвязи молекулярной структуры со свойствами соединений 37
1.4.1. Методы прогноза температур фазовых переходов 37
1.4.2. Методы прогноза биологической активности соединений 43
1.4.3. Методы прогноза реакционной способности соединений, путей и направлений протекания реакций 45
ГЛАВА II. Модель расчета объемных характеристик молекул 47
II.1. Имитационное моделирование атомных радиусов 47
П. 1.1. Имитация влияния внутримолекулярных взаимодействий на величину атомного радиуса 48
П. 1.2. Учет влияния температуры на величины атомных радиусов 61
1.3. Учет влияния электростатических взаимодействий на атомные радиусы 65
П. 1.4. Учет влияния ассоциации на величины атомных радиусов .68
.5. Моделирование плотностей растворов по данным о структуре компонентов 74
П.2. Новые группы молекулярных геометрических дескрипторов для решения задач "структура - свойства" 79
П.2.1. Геометрические молекулярные дескрипторы серии D 79
11.2.2. Геометрические молекулярные дескрипторы серии А 85
11.2.3. Интерпретация геометрических молекулярных дескрипторов серии D 91
П.2.4. Средняя структурно-чувствительная частота как молекулярный дескриптор 93
П.З. Возможности прогноза термодинамических параметров веществ по молекулярным данным в рамках модели 95
П.3.1. Прогноз вида молекулярного окружения и степени ассоциации молекул в жидкой фазе по данным о строении молекулы 97
П.3.2. Определение взаимосвязей между пространственными характеристиками молекул и термодинамическими параметрами веществ 102
ГЛАВА III. Использование пространственных характеристик молекул для установления взаимосвязей "структура - свойства" 106
111.1. Использование молекулярных геометрических индексов серии А для прогноза биологической активности 106
111.2. Молекулярные пространственные характеристики в прогнозе реакционной способности соединений и направлений химических реакций 115
111.2.1. Возможности прогноза направлений химических реакций с использованием частотного критерия 116
111.2.2. Возможности учета температурных условий протекания химических реакций в задаче прогноза направлений перегруппировок 117
111.3. Использование пространственных характеристик молекул в прогнозе свойств жидкокристаллических веществ 120
111.3.1. Возможности прогноза плотности мезогенных веществ .121
111.3.2. Возможности прогноза температур фазовых переходов мезогенных веществ с использованием частотного критерия v' 124
Выводы : 128
Литература
- Методы расчета молекулярного объема и плотностей веществ
- Имитация влияния внутримолекулярных взаимодействий на величину атомного радиуса
- Определение взаимосвязей между пространственными характеристиками молекул и термодинамическими параметрами веществ
- Молекулярные пространственные характеристики в прогнозе реакционной способности соединений и направлений химических реакций
Введение к работе
Развитие новых взглядов на пространственную форму молекул является одним из наиболее прогрессирующих направлений . химической науки. Достаточно вспомнить какое развитие получили исследования в области органической химии с появлением теории А.М.Бутлерова, определяющей зависимость свойств от порядка соединения атомов; химии координационных, соединений с возникновением теории А.Вернера, определяющей в том числе и пространственную форму комплексных соединений; стереохимии с появлением теории гибридизации, а также моделей Р.Гиллеспи,, определяющих направленность химических связей и взаимное расположение лигандов в простанстве; теории строения металлов и ионных кристаллов - определение шкал "металлических" и ионных атомных радиусов ( В.Гольдшмидт, Л.Полинг, Н.В.Белов и Г.Б.Бокий ); представлениям о строении молекулярных кристаллов -теория плотной упаковки А.И.Китайгородского и непосредственно с ней связанное определение шкал ван-дер-ваальсовых атомных радиусов ( Л.Полинг, А.И.Китайгородский, Ю.В.Зефиров и П.М.Зоркий ). Список этот далеко не полный. Тем не менее интерес к проблеме оценки пространственных характеристик молекул не ослабевает. Разработка новых методов теоретического расчета пространственных характеристик молекул относится к разряду .актуальных фундаментальных физико-химических проблем, поскольку именно пространственная форма во многом определяет характер упаковки молекул в веществе, их подвижность, структурные изменения в ходе фазовых переходов, вид образуемых ассоциатов, способность проникать через биомембраны и способность к сорбции, а также стерические затруднения и пространственную доступность тех или иных реакционных центров. Из вышеизложенного понятно, что уточнение представлений о пространственной форме
молекулы позволяет решить ряд как чисто фундаментальных, так и прикладных проблем.
Целью данной работы являлась разработка модификации модели расчета атомных радиусов, зависящих от внутри- и межмолекулярных взаимодействий, молекулярного окружения, конформации молекул для более точного учета пространственной формы молекулы, ее объемных характеристик и связанных с ними физико-химических свойств, с учетом влияния температуры и зарядовых характеристик.
Для достижения поставленной цели необходимо решить ряд задач:
определить вид имитационных функций, учитывающих влияние внутримолекулярного окружения атома на его радиус;
выяснить возможность учета влияния окружения молекулы на радиусы атомов и возможность прогноза вида окружения по структурным данным единственной молекулы;
установить взаимосвязь между рассчитанными из полученных атомных радиусов объемными характеристиками молекул и плотностью веществ;
подтвердить "работоспособность" модели расчетом ряда физико-химических характеристик, зависящих от пространственной формы молекулы.
Методы расчета молекулярного объема и плотностей веществ
Критерием надежности расчета молекулярного объема может быть некоторое измеримое свойство. Таким свойством является, например, плотность вещества. Молекула занимает объем, который может быть рассчитан путем деления объема вещества на число молекул в нем содержащихся. При допущении, что молекула является объединением сфер атомов с радиусами, равными ван-дер-ваальсовым - невозможно предположить упаковку молекул в веществе без полостей. Согласно А.И. Китайгородскому [9,10] в молекулярных кристаллах существует тенденция к образованию плотнейшей упаковки. Критерием плотности упаковки является введенный А.И.Китайгородским коэффициент плотности упаковки k , вычисляемый по формуле (2). С учетом последнего плотность ( р ) органического кристалла вычисляется согласно формуле: где М - масса моля вещества; V - объем молекулы; N - число Авогадро. Правила А.И.Китайгородского, касающиеся упаковки молекул, близки по сути к концепции плотнейших упаковок шаров, напримерионов или атомов в ионных и металлических структурах. Ранее считалось, что аналогия состоит в том, что как ионные, так и ван-дер-ваальсовы связи не направлены, однако позднее была показана существенная анизотропия ван-дер-ваальсовых контактов [24-26]. Тем не менее, благородные газы, вещества с исключительно ван-дер-ва-альсовым типом взаимодействия, кристаллизуются в высших сингониях. В органических соединениях форма молекул, в общем случае, отличается от сферической. Некоторые из них с большой долей точности можно представить в виде эллипсоидов, чем пользуются при изображении кристаллических решеток ( например, [35] ). Несмотря на то, что строгого математического выражения для определения к не существует даже для шаров [36], в кристаллохимии известен ряд эмпирических правил. Так способность к образованию плотной упаковки зависит от симметрии. Чем сферичнее молекулы, тем легче они образуют упаковки с максимальными значениями k ( адамантан, уротропин ). Чем менее симметрична молекула, тем, как правило, меньше k . Соединения, молекулы которых по форме напоминают эллипсоид нафталин, 2,6-диметилнафталин, дифенил ) имеют k , близкий к 0.74. Наибольшее значение к , равное 0.877, у графита - эта величина отвечает плотнейшей упаковке слоев. Чем больше бензольных колец входит в состав конденсированных систем, тем выше k . Для производных бензола к 0.69; нафталина - к 0.71; антрацена У У к = 0.75. Молекулы, близкие по форме характеризуются примерно оди у наковыми k . Исследования на устойчивость полиморфных модификаций показали, что повышение давления в системе способствует образованию модификации с более плотной упаковкой молекул.
Согласно А.И.Китайгородскому, к изменяется в пределах 0.6 -0.8. Соединения с меньшими к , как правило, образуют не кристаллические, а аморфные или стеклообразные структуры. Молекулы много ядерных полициклов с длинными боковыми цепями ( производные терилена или коронена с 80 углеродными атомами в боковой цепи ) не способны плотно заполнять ячейку, из-за чего утрачивают способность к кристаллизации. Исследования упаковки стерически затрудненных соединений [37] показали, что действительно практически отсутствуют молекулярные кристаллы с к ниже, чем 0.612. Для аморфных монолитных полимеров показано [38], что к мало зависит от строения полимера и может быть принят постоянным, равным 0.681.
Для прогноза плотности вещества, согласно уравнению (4) необходимо решить две относительно самостоятельные задачи: вычисления объема молекул и определения k . Как отмечалось, вопрос о виде упаковки является открытым в математике. Однако, без его решения видится невозможной достоверная оценка объемных характеристик молекул, поскольку, как было показано М.А.Порай-Кошицем [28] ошибка всего на 0.01 в определении к влечет погрешность расчета плотности вещества в среднем на 0.03 г/см3. Для априорной оценки к часто предполагается его незначительное изменение в пределах ряда соединений близких по геометрической форме. Для вычисления к используют его зависимость от формы молекул. В качестве параметра формы используют, например, величину сферичности по А.Мейеру [39,40], определяемую как отношение площади поверхности сферы с объемом, равным объему молекулы, к площади ее поверхности.
Имитация влияния внутримолекулярных взаимодействий на величину атомного радиуса
Основным методом прогноза реакционной способности, путей и направлений реакций является анализ поверхностей потенциальной энергии ( ППЭ ) [84,164-166], рассчитываемых квантовыми методами. При этом производится варьирование независимых степеней свободы реагирующих частиц с целью отыскания локальных минимумов и седло-вых точек ППЭ. Локальные минимумы отвечают метастабильным состояниям, седловые точки - переходным состояниям в ходе реакции. Для прогноза энергий активации и констант скоростей реакций используют разность энергий между состояниями. Использование таких методов прогноза реакционной способности, путей и направлений реакций создало ощутимый прогресс в понимании механизмов превращений, однако подобные расчеты являются трудоемкими и требуют больших затрат машинного времени. Поэтому расчеты производятся, как правило, для модельных систем, включающих лишь одну или несколько реагирующих частиц. При этом производится пренебрежение комплексом межмолекулярных взаимодействий, имеющихся в реальной реакционной смеси, эффектами растворителя, кооперативными эффектами в ходе реакции, клеточным эффектом и т.д. Поэтому результаты квантовых расчетов ППЭ, вскрывая основные механизмы взаимодействий частиц, не всегда могут быть экстраполированы на реальные экспериментальные условия. Известны превращения, протекающие по разным путям и с разными механизмами в различных растворителях [19,167], что зачастую не учитывается в квантовых расчетах. Учет же всего ансамбля частиц, присутствующих в реакционной смеси, значительно усложняет задачу и, кроме всего прочего, требует рассмотрения также и динамики реагирующих частиц, являясь, таким образом, разделом квантовой молекулярной динамики [79,168,169], находящейся, в стадии становления. Использование в целях упрощения полуэмпирических подходов зачастую позволяет получить лишь качественные результаты. Кроме того, детальный анализ ППЭ является сложным и трудоемким процессом, поэтому часто для прогноза направлений и констант скоростей реакций используют их взаимосвязи с рядом квантовохимических дескрипторов. Последние не всегда имеют строгую физическую интерпретацию, что является серьезным препятствием для экстраполяции полученных правил на иные ряды соединений или на другие виды реакций.
Пространственная форма молекулы должна воспроизводить геометрию пространства, занимаемого ей в веществе, а следовательно -упаковку молекул. Наиболее очевидным методом определения формы молекулы является пространство-заполняющее моделирование, где молекула представляется в виде объединения атомных сфер с радиусами, соответствующими принятой шкале. Объем такой геометрической фигуры является молекулярным объемом и его величина должна позволять воспроизводить ряд макроскопических характеристик, например, плотность, критический объем, коэффициент b в уравнении Ван-дер-Вааль-са ( поскольку последний, в соответствии с физическим смыслом, является собственным объемом молекул ). Удачное моделирование пространственной формы молекулы позволяет решить большое число проблем, таких как определение вида упаковки молекул в веществе, их взаимной ориентации, энергий межмолекулярных взаимодействий и теп-лот фазовых переходов, оценить эффективный диаметр соударений и пространственную доступность реакционных центров, определить вид поверхности молекулы и т.д.
Для вычисления пространственных характеристик молекул используют различные шкалы ван-дер-ваальсовых радиусов ( Л.Полинга, А.И. Китайгородского, Ю.В.Зефирова - П.М.Зоркого и т.д. ). Однако, как показано в [23], ни одна из них не является универсальной и позволяет воспроизводить плотности веществ только в ограниченных рядах. Это послужило основанием вывода, что ван-дер-ваальсовы радиусы не являются универсальными постоянными и зависят от внутри- и межмолекулярного окружения атомов, а при учете динамики колебательного движения атомов в молекуле и молекулы как целого - и от температуры. Поэтому для эффективного моделирования следует искать функциональные зависимости атомных радиусов от перечисленных факторов.
Определение взаимосвязей между пространственными характеристиками молекул и термодинамическими параметрами веществ
Определение взаимосвязей между пространственными характеристиками молекул и термодинамическими параметрами веществ.
Из всех взаимосвязей строения молекул со свойствами веществ важнейшей является возможность прогноза параметров уравнения состояния вещества по молекулярным данным, поскольку успешное определение этих величин предполагает возможность дальнейшего расчета всего комплекса термодинамических характеристик.
Показано, что параметр а уравнения Ван-дер-Ваальса зависит от объема моля реального структурного элемента согласно формуле [210] а = -0.6589 + 16340 /3V Коэффициент корреляции величин /3V и а составляет р = 0.92. Зависимость коэффициента а от величины /3V представлена на рис. П.4. Ис ходя из размерности параметра а ( Н-м4/моль2 ) очевидно, что величина коэффициента при (3V ( 16340 ) имеет размерность Дж/моль и физический смысл энергии образования единичного ассоциата. Параметр b уравнения Ван-дер-Ваальса также связан с мольным объемом реального структурного элемента следующим уравнением: b = -26.59 + 0.9493 pV Коэффициент корреляции величин 0V и b составляет р = 0.987. График зависимости представлен на рис. II.5. Из формулы очевидно, что параметр b практически равен мольному объему реального структурного элемента ( коэффициент при /3V близок к единице ), из чего вытекает, что объемы, вычисляемые в модели DENS0N, являются собственными объемами молекул ( в соответствии с физическим смыслом b ). Тогда не представляет сложности определить ряд свойств веществ, связанных с молекулярным объемом и степенью ассоциации. Очевидно, что критический объем ( V ) также должен коррелировать с объемом, вы с численным в модели DENS0N, что и показано в п.п. П.1. Критическое давление ( р ) коррелирует с обратным объемом с реального структурного элемента согласно уравнению р = 0.113 + 695.73//3V с Коэффициент корреляции величин ( (3V )-1 и р имеет значение р = с = 0.96. График данной зависимости представлен на рисунке П.6. Мольная теплоемкость органических жидкостей ( С ) также свя р зана с величиной /sV линейно, согласно формуле С = -1.6806 + 0.9190 /3V р с коэффициентом корреляции р = 0.986. Экспериментальные [199] и расчетные согласно уравнению значения теплоємкостей ряда соединений приведены в табл. 11.15.
Поиск связей молекулярной структуры с характеристиками веществ является важнейшей составляющей теоретических исследований, из которых особо выделяются взаимосвязи "структура - биологическая активность", "структура - реакционная способность" и "структура -свойство" ( QSAR, QSRR, QSPR ). Исследованы связи широкого круга параметров молекулярной структуры ( топологических, геометрических, квантовохимических ) с различными видами биологической активности, реакционной способности, свойствами соединений. Определение новых видов характеристик молекул, как и более точный расчет молекулярного объема и поверхности предполагают возможности получения новых или более точных представлений о биологической активности, реакционной способности и свойствах соединений.
Использование молекулярных геометрических индексов серии А для прогноза биологической активности соединений. Прогноз биологической активности соединений, основанный на точном знании механизма действия препарата, является одной из наиболее сложных областей науки. Это связано с огромным комплексом химических, физических и биологических взаимодействий и эффектов, вызываемых молекулами биологически-активного вещества. Поэтому наряду с фундаментальными исследованиями механизмов действия для практического прогноза биологической активности соединений часто используют кибернетические методы, не требующие точного знания о протекающих в организме процессах. Чаще всего при этом используются методы регрессионного и полиномиального описания, а также методы распознавания образов [82,109-128,211-213].
В качестве объектов исследования выбраны 100 производных тиа-зола, полученных на кафедре органической химии Уральского политехнического института [214], приведенных в табл. III.1. Их токсическое действие оценено величиной LD . Соединения разделены на два класса с граничным значением LD равным 1000 мг/кг. Первым классом в табл. II1.1 помечены вещества с острой токсичностью ( LD 1000 мг/кг ), вторым - малотоксичные вещества с LD 1000 мг/кг.
Имеющиеся данные [104-109,150] позволяют заключить, что в проявлении токсического эффекта, как правило, молекула выступает как единая целая структура. Поэтому для численной характеристики ее строения следует выбрать индексы, описывающие молекулу как целое. Такими дескрипторами могут быть различные топологические индексы, традиционные геометрические параметры ( молекулярный объем, площадь поверхности и т.д. ), а также индексы серий А или D.
В работе [215], на примере производных бензо )хинолина, показано, что класс их токсичности может быть предсказан с помощью метода потенциальных функций [213] в дескрипторном пространстве геометрического индекса А2 и индекса Рандича ( х ). Поэтому для оценки возможностей прогноза токсичности производных тиазола для всей выборки веществ рассчитаны индексы серии А, ряд топологических индексов ( Рандича, Винера, Балабана, Хосойи ), молекулярный объем и молекулярная поверхность в рамках модели DENS0N.
Поскольку часть соединений представляет собой соли, возникли сложности с оценкой их строения. Задача была упрощена за счет потери части структурной информации, когда дескрипторы определялись только по структуре органического катиона.
Молекулярные пространственные характеристики в прогнозе реакционной способности соединений и направлений химических реакций
Учет полостей позволяет улучшить точность расчета во всем исследуемом интервале температур. Интересно, что в кристаллической фазе фиксируются две внутримолекулярные полости между алканоилок-сильными радикалами в положениях 2 и 3, а также в положениях 5 и 6. При повышении тепературы увеличиваются размеры атомных сфер и между алкильными радикалами возникает пространство, меньшее по размерам, чем диаметр наименьшего атома молекулы, то есть - дополнительная пара полостей между радикалами в положениях 2 и 3, 5 и
Возникновение полостей совпадает с фазовым переходом кристалл -жидкий кристалл. При дальнейшем повышении тепературы, незадолго до изотропизации еще дальше по цепи алкильных радикалов возникает еще пара областей, в которые не может проникнуть самый малый атом соседней молекулы. Таким образом - плотность упаковки кристаллов выше, чем жидких кристаллов, а та, в свою очередь, выше, чем жидкостей за счет возможности расположения алкильных радикалов соседней молекулы между алкильными радикалами данной молекулы. Погрешность определения плотности ТОГ систематически возрастает с увеличением температуры, что объяснимо повышением погрешности расчета плотности при удалении от станартных условий, на которые параметризована модель DENSON ( 20С ). Среднее отклонение расчетных плотностей кристаллического ТОГ от экспериментальных составляет А = -0.0078, ср о- = 0.0096. Для жидкокристаллического вещества эти показатели имеют значение А = -0.0297 и о- = 0.0340. Эти величины незначительно ср отличаются от погрешностей расчета для изотропных жидкостей, что говорит о перспективах прогноза плотностей жидких кристаллов в рамках принятых модельных представлений.
Связь частотных характеристик соединений с фазовыми переходами хорошо известна и интенсивно экспериментально изучается ( например, [233] ). Однако спектр каждого вещества сугубо индивидуален, начиная от количества наблюдаеых частот, их положения в спектре и интенсивности. Даже при самом скрупулезном расчете параметров силового поля молекул возникает проблема отнесения частот и определения способа их отбора для теоретического наблюдения за температурной зависимостью с целью прогноза фазовых переходов.
В этом отношении очевидны преимущества ССЧЧ. Она единственна для соединения ( независимо от числа атомов ), что снимает проблему отнесения; чувствительна к структурным изменениям и для ее вычисления требуются только данные о геометрическом строении единственной молекулы. Кроме того, в п.п. II.2.4 показано, что зависимости ССЧЧ от температуры имеют особенности в точках фазовых переходов. Точке фазового перехода кристалл - жидкость соответствует максимум на температурной зависимости i . Для мезогенных веществ зависимость ССЧЧ имеет особый характер: вблизи фазовых переходов кристалл - жидкий кристалл и жидкий кристалл - изотропная жидкость на кривой наблюдается максимум с последующим плечом [182,231]. Для оценки перспектив использования ССЧЧ в прогнозе фазовых переходов мезогенных веществ выбран ряд 2,3,5,6-тетра-н-алканоил оксигидрохинонов:
При выборе конформации молекул использованы данные работы [232]. Для соединений выборки произведен расчет матриц D и величин ССЧЧ в интервале температур 23С - 140С. В результате расчета построены графики температурных зависимостей v всех соединений. По полученной совокупности графиков построена обобщенная поверхность зависимости ССЧЧ от температуры и числа атомов углерода в боковых цепях ( п ) [234]. Зависимость приведена на рис. III.1.. По графику можно сделать следующие заключения: характерное сочетание максимума с последующим плечом появляется у соединений с п 6. Температуры фазовых переходов кристалл - жидкий кристалл и жидкий кристалл - изотропная жидкость достаточно точно соответствуют точкам начала и окончания плеча на кривой. При увеличении числа атомов углерода в боковых цепях выше шести наблюдается расширение температурного интервала существования мезофазы, что соответствует расширению плеча, а также повышение температур переходов кристалл -жидкий кристалл и жидкий кристалл - изотропная жидкость. При значениях п І 6 температурная зависимость ССЧЧ проходит через максимум, что отвечает фазовому переходу кристалл - жидкость и согласуется с экспериментальными данными [231].
