Введение к работе
Актуальность работы. Одним из важнейших направлений исследований в физической химии является установление связи реакционной способности реагентов с их строением и условиями осуществления химической реакции. В настоящее время является общепризнанным тот факт, что реакционная способность твердофазных реагентов во многом определяется их структурой, в частности, наличием в ней различного рода дефектов, как биографических, так и появившихся в результате внешних воздействий. Среди методов воздействия на твердые тела, которые приводят к разупорядочению кристаллической структуры и образованию дефектов, особое место занимают механические воздействия, которые позволяют регулировать реакционную способность твердых веществ, инициировать фазовые переходы и химические реакции.
Изменение структуры молекулярных кристаллов без изменения их состава приобретает в последнее время особое значение для фармации, так как позволяет улучшать фармакологические свойства лекарственных средств. Поскольку около 40 % производимых фармацевтических субстанций являются труднорастворимыми, повышение скорости растворения и растворимости труднорастворимых лекарственных веществ является актуальной задачей. Переход из одной полиморфной модификации в другую может приводить к изменению растворимости и, следовательно, биодоступности и биологической активности лекарственных веществ. Кроме того, повышению скорости растворения и растворимости труднорастворимых лекарственных веществ способствует получение их в аморфном состоянии и в виде твердых дисперсных систем «лекарственное вещество – носитель». Изменение свойств лекарственных препаратов возможно также путем со-кристаллизации активных фармацевтических ингредиентов с разрешенными к применению в фармации веществами.
Разрабатываемый в настоящей работе подход к модифицированию свойств лекарственных веществ основан на использовании методов механической активации, что впервые было предложено в 70-ых годах прошлого столетия [1]. Механохимические методы позволяют получать лекарственные вещества в дисперсном состоянии, приводят к протеканию полиморфных превращений и химических реакций. С помощью механических воздействий можно существенно повысить скорость растворения и растворимость, а, следовательно, и биодоступность труднорастворимых лекарственных веществ.
Работа проводилась в соответствии с планами НИР ИХТТМ СО РАН, а также в рамках интеграционных проектов СО РАН, программ Президиума
РАН «Фундаментальные науки – медицине» и «Основы фундаментальных исследований нанотехнологий и наноматериалов», федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2013 годы», по проектам, поддержанным РФФИ №№ 99-03-32482, 02-03-33299, 05-03-08029-офи, 06-03-90573-БНТС, 07-03-00160, 08-03-00826-офи, 09-03-92658-ИНД, 10-03-00252, 11-03-12114-офи-м (руководитель проектов №№ 02-03-33299 и 08-03-00826-офи – Шахтшнейдер Т.П.), при финансовой поддержке университетов Марбурга (Германия), Лилля (Франция), Инсбрука (Австрия) и Министерства науки и технологий Индии. Работа проводилось также в Научно-образовательном центре «Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии», созданном в Новосибирском государственном университете при поддержке CRDF (грант RUX0-008-NO-06) и Минобрнауки РФ (гранты РНП.2.1.1.4935, РНП.2.2.2.2/340).
Целью работы являлось создание физико-химических основ модифицирования свойств лекарственных веществ с помощью механохимических методов для повышения эффективности их действия.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
- выявить влияние механических воздействий, в том числе гидростатического
давления, на структуру и свойства молекулярных кристаллов лекарственных
веществ;
- выявить влияние механических воздействий в мельницах-активаторах на
структуру и свойства лекарственных веществ в присутствии вспомогатель
ных веществ;
- с помощью механохимических методов получить композиты лекарственных
веществ с органическими и неорганическими носителями, характеризующие
ся контролируемым выделением лекарственных веществ в раствор и повы
шенной фармакологической активностью;
- установить механизм повышения растворимости труднорастворимых ле
карственных веществ в присутствии вспомогательных веществ;
- разработать методы синтеза новых форм лекарственных веществ (смешан
ных кристаллов) с помощью механохимических методов.
Научная новизна работы связана с разработкой общего методологического подхода, основанного на применении механических воздействий для модифицирования реакционной способности лекарственных веществ, позволяющего получать системы лекарственных веществ со вспомогательными веществами и дополнительными компонентами, характеризующиеся контролируемой скоростью выделения фармакологически активных ингредиентов в
раствор и концентрацией их в растворе. Установлены основные закономерности влияния механических воздействий на структурные превращения в кристаллах лекарственных веществ. Впервые обнаружено протекание полиморфных переходов в парацетамоле при изменении гидростатического давления и в сульфатиазоле при механической обработке в планетарной мельнице. Впервые обнаружен переход пироксикама в цвиттерионное состояние при механических воздействиях. Впервые при механической обработке в мельницах-активаторах получены твердые дисперсные системы (механокомпозиты) сульфатиазола, ибупрофена, индометацина, пироксикама, мелоксикама, бе-тулина и диацетата бетулина с синтетическими и природными полимерами, а также неорганическими оксидами и гидроксидами, характеризующиеся контролируемым выделением лекарственных веществ в раствор. Экспериментально обнаружена стабилизация цвиттерионной формы пироксикама за счёт образования композитов с неорганическими оксидами в процессе механической обработки. Впервые как при кристаллизации из раствора, так и с помощью механохимических методов, получены смешанные кристаллы мелокси-кама с карбоновыми кислотами, характеризующиеся повышенной скоростью выделения лекарственного вещества в раствор. Предложены возможные механизмы, объясняющие изменение скорости растворения и эффективной растворимости лекарственных веществ в исследованных системах. Полученные в работе результаты расширяют существующие представления о закономерностях поведения и изменении физико-химических свойств молекулярных кристаллов лекарственных веществ при механических воздействиях.
Практическая значимость работы. Результаты работы могут быть использованы как для оптимизации отдельных стадий (измельчение, смешение, таблетирование и др.) уже применяемых в фармацевтическом производстве процессов, так и при создании нетрадиционных, экономически более выгодных и экологически чистых технологических процессов, а также при разработке новых лекарственных форм на основе известных субстанций. Получены механокомпозиты пироксикама с хитозаном, показавшие повышенную анальгетическую активность по сравнению с исходной субстанцией пирокси-кама. Предложена композиция бетулина с биосовместимыми носителями и механохимический способ ее получения; приоритет защищен патентом РФ. Получены механокомпозиты бетулина и диацетата бетулина с полимерами, характеризующиеся повышенной гастропротекторной и противоопухолевой активностью по сравнению с исходными веществами. На примере композитов пироксикама и мелоксикама с гамма-оксидом железа предложен механо-химический способ получения магнитного композита для адресной доставки
лекарственных средств; способ защищен патентом РФ. Получены смешанные кристаллы мелоксикама с карбоновыми кислотами с повышенной скоростью выделения лекарственного вещества в раствор; показано, что механохимиче-ский метод является перспективным для скрининговых исследований по получению фармацевтических со-кристаллов. Полученные в работе результаты способствуют пониманию механизма процессов, происходящих при механической активации и механохимическом синтезе с участием молекулярных кристаллов, и могут найти применение не только в фармации, но и в других областях науки и техники.
На защиту выносится:
-
Механизм структурных и молекулярных превращений в кристаллах лекарственных веществ – сульфатиазола, индометацина, пироксикама, ме-локсикама – при механических воздействиях: разупорядочение кристаллической структуры лекарственных веществ, протекание обратимого полиморфного превращения в сульфатиазоле при механической обработке в планетарной мельнице, переход пироксикама в цвиттер-ионную форму при механических воздействиях.
-
Экспериментальные результаты по обнаружению кинетически заторможенного полиморфного перехода моноклинной модификации в ромбическую в поликристаллических образцах парацетамола при повышенном давлении.
-
Экспериментальные доказательства образования молекулярных комплексов лекарственных веществ со вспомогательными веществами при механических воздействиях. Использование механохимических методов для получения композитов сульфатиазола, ибупрофена, индометацина, пирок-сикама, мелоксикама, бетулина и диацетата бетулина со вспомогательными веществами, обладающих повышенной скоростью растворения и растворимостью лекарственных веществ.
-
Экспериментальные данные об образовании при механических воздействиях композитов индометацина, пироксикама, мелоксикама с неорганическими оксидами и гидроксидами, характеризующихся контролируемым выделением лекарственных веществ в раствор. Стабилизация пироксика-ма в метастабильном цвиттерионном состоянии в результате взаимодействия лекарственного вещества с поверхностью оксидов. Зависимость скорости выхода лекарственных веществ в раствор и их концентрации в растворе от дисперсности и свойств неорганического носителя, оказывающих влияние на взаимодействие компонентов в композите.
-
Экспериментальное подтверждение модели процесса растворения труд-
норастворимого лекарственного вещества в присутствии нерастворимой добавки, образующих при взаимодействии легкорастворимый продукт.
-
Экспериментальные данные об образовании стеклообразных твердых растворов при криогенной механической обработке смесей пироксикама и индометацина с поливинилпирролидоном (ПВП). Ингибирующее влияние ПВП на кристаллизацию аморфных лекарственных веществ в криогенно измельченных смесях.
-
Методы синтеза смешанных кристаллов мелоксикама с карбоновыми кислотами с помощью механической обработки.
Апробация работы. Основные результаты докладывались на следующих международных и российских научных конференциях: I Международном симпозиуме «Химия растительных веществ» (1994, Ташкент, Узбекистан); Международном научном семинаре «Механохимия и механическая активация» (С.-Петербург, 1995); XIII International Symposium on Reactivity of Solids (Hamburg, Germany, 1996); 2nd, 4th, 5th, 6th, 7th International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Alloying (INCOME) (Novosibirsk, 1997; Braunschweig, Germany, 2003; Novosibirsk, 2006; Jamshedpur, India, 2008; Her-ceg Novi, Montenegro, 2011); 1st European Symposium “Process Technology in Pharmaceutical and Nutritional Sciences” (Nurnberg, Germany, 1998); 4th Symposium/Workshops on Pharmacy and Thermal Analysis (Karlsruhe, Germany, 1999); X Симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Казань, 1999); I, II, III, IV International Conference “Fundamental Bases of Mechanochemical Technologies” (Novosibirsk, 2001, 2004, 2009, 2013); 9th, 11th, 12th International Conference on Pharmacy and Applied Physical Chemistry (PhandTA) (Dsseldorf, Germany, 2006; Innsbruck, Austria, 2010; Graz, Austria, 2012); Научно-практической конференции с международным участием «Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины» (Новосибирск, 2007); X, XI, XII Annual Conference YUCOMAT (Herceg Novi, Montenegro, 2008, 2009, 2010); 2nd Annual Russian-Korean Conference “Current Issues of Natural Products Chemistry and Biotechnology” (Novosibirsk, Russia, 2010); XX Всероссийской конференции «Рентгеновские и электронные спектры и химическая связь» (Новосибирск, 2010); II Международной научной конференции «Наноструктурные материалы - 2010: Беларусь - Россия - Украина» (Киев, Украина, 2010), Ежегодной научной конференции «Фундаментальные науки - медицине» (Новосибирск, 2010, 2012, 2013); Humbold-Kolleg Conference “Magnetic Resonance as a Tool for Interdisciplinary Research” (Novosibirsk, 2013).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы: 1 коллектив-7
ная монография, 43 статьи в отечественных и зарубежных журналах, из них 40 в журналах, которые входят в Перечень ведущих периодических изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней, 9 статей в монографиях, научных сборниках и трудах конференций, 75 тезисов докладов, 2 патента РФ.
Личный вклад автора. Диссертация является итогом исследований, проводимых автором лично или в соавторстве с научными сотрудниками, студентами-дипломниками и аспирантами в течение последних 20 лет. Личный вклад автора заключается в постановке задач исследования, определении способов их достижения, непосредственном участии в выполнении большей части экспериментов, обработке и обобщении экспериментальных результатов, формулировке выводов, вытекающих из результатов экспериментальных исследований.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения и списка литературы из 416 наименований. Общий объем диссертации составляет 297 страниц, включая 202 рисунка, 9 схем и 42 таблицы.
