Введение к работе
Актуальность проблемы. Среди современных проблем,которыми так богато наше время,взаимоотношение биосферы и человечества оказалось важнейшей, требующей самого неотложного решения. Увеличение промышленного производства резко обострило экологическую ситуацию во многих регионах мира, При этом одними из наиболее опасных загрязнителей окружающей среды являются диоксины и многочисленная группа диоксиноподобных соединений,образу-. ющихся в виде примесей бо многих технологиях,где используется элементарный хлор или хлорсодержавде вещества Уникальный комплекс физико-химических свойств,стабильность в сочетании с высокой'биологической активностью этих соединений определяют их поведение в биосфере и превращают их в источник опасного долговременного заражения природной среды с далеко идущими последствиями. Самым токсичным из всех полихлорированных дибен-зо-п-диоксинов (ПХДД) является 2,3,7.8-тетрахлордибензо-п-диоксин (2.3.7,8-ТХДД). В то же время его изомеры обладают либо пониженной биологической активностью, либо просто неактивны. Такая ярко выраженная зависимость биологических свойств от структуры открывает возможность рассматривать ряд ПХДД как модельную систему для изучения природы биологического действия ксенобиотиков типа диоксин.
В связи . с этим представлялось весьма актуальным провести детальное исследование электронного строения широкого класса опасных ксенобиотиков типа диоксин и при этом попытаться найти связь между их электронным строением и биологической активностью. Выявление такой связи .во-первых, может позволить прогнозировать биологическую активность диоксина и его аналогов, а во-вторых, приблизит понимание механизма их биологического действия и причин уникальной биологической активности полихлорированных полициклических соединений (ПХПС).
Цель работы . Изучить геометрическое и электронное строение нейтральных молекул.катион- и анион-радикалов ПХПС (дибен-зо-п-диоксинов,дибензофуранов,бифениленов) и провести оценку их реакционной способности методами квантовой химии. Построить теоретические модели.описывакшэде взаимодействие ксенобиотиков, типа диоксин с рецептором,и математические модели,связывающие индексы реакционной способности с биологической активностью ПХДД.
Научная новизна работа Впервые полузштарическиш методами
-.2.-
квантовой химии проведено систематическое исследование геометрического и электронного строения широкого класса ПХПС. Показана планарная структура рассматриваемых ксенобиотиков в их основном состоянии для нейтральных молекул,а также планарность соответствующих катион-радикалов (КР). Найдены электронные индексы, характеризующие реакционную способность высокотоксичных ксенобиотиков. Определены сродство к электрону молекул ІОДД и стабильность образующихся аняон-радикалов (АР) относительно элиминирования хлор-аниона Методом теории возмущения показано, что пленарные молекулы высокотоксичных ксенобиотикрв подходят по своим геометрическим и электронным параметрам к желе-зопорфирину,что обеспечивает их субстрат-рецепторное взаимодействие с достаточно высокой энергией ( 10-12 ккал/моль). Проанализирована связь между электронным строением и биологической активностью в ряду ІШЩ. Показано, что различие в биологическом действии изомерных планарных молекул ПХДД с примерно одинаковыми транспортными свойствами связано с изменением их электронного строения. Предложена математическая модель, связывающая основные индексы электронной структуры и реакционной способности этих молекул с их биологической активностью.
Практическая значимость работы. Проведенные исследования .геометрического и электронного строения молекул ПХПС, их катион- и анион-радикалов .выявленные особенности взаимодействия ксенобиотиков с моделью биорецептора позволяют понять причины их аномального поведения в природе,в организме человека и животных, связать их реакционную способность с уровнем биоактивности. Обнаруженное соответствие геометрических и орбитальных характеристик высокотоксичных соединений и рецептора подтверждает принцип молекулярной биологии о том,что субстрат подходит к ферменту как "Ключ к замку" и помогает в какой-то мере косвенно воссоздать структуру рецептора Знание такой структуры активного центра ферментов открывает возможности поиска новых классов биологически активных веществ. Кроме того,Найденная связь между электронным строением и биологической активностью ксенобиотиков типа диоксин, может приблизить понимание механизш их биологического действия.а линейная модель,построенная на выявленной зависимости, позволяет прогнозировать биологическую активность не исследованных ранее веществ. ,
Апробация работы и публикации. Диссертационная работа до-
кладьгоалась на 3-й Всесоюзной конференции "Цитохром. Р-450 и охрана окружающей ереды"(г.Новосибирск) в 1987 г.. на Всесоюзном координационном совещании по квантовой химии (г. *рного-ловка) в 1987г. ,на Международном симпозиуме по электронной структуре , свойствам молекул и твердых тел (г.Загреб,Югославия) в 1988 г.. на конкурсе-конференции ИНЭОС РАН в 1988г. По результатам диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Объем работы. Диссертация состоит из введения,пяти глав, списка цитируемой литературы. Она изложена на лд страницах машинописного текста,содержит 12 рисунков,12 таблиц. Библиография включает 158 наименований.
