Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время для коррекции функциональных нарушений умственной деятельности широко используются адаптогены, психомоторные стимуляторы и психотонизирующие средства растительного происхождения. Опыт клинического применения подобных веществ показывает, что их специфическое действие отличается заметной нестабильностью во времени. Среди множества факторов, влияющих на эффект, важное значение имеют нормальные и патологически измененные биоритмы, на которые наслаивается лекарственный эффект и приобретает определенную ритмичность с периодами подъема и спада.
Изучением данной проблемы занимается новая, относительно молодая область медицины - хронофармакология. Ее достижения позволили индивидуализировать терапию, повысить ее эффективность при одновременном снижении дозировок и токсического действия препаратов (Арушанян Э.Б., 2000). Это определяет перспективы использования хронофармакологических подходов как при назначении, так и при оценке психофармакологической активности препаратов.
Фактор времени проанализирован в приложении ко многим веществам с психостимулирующими свойствами и определены перспективы использования такого подхода для оптимизации фармакотерапии (Арушанян Э.Б., 2003). Вместе с тем, особое внимание продолжает привлекать кофеин. Его широкая распространенность и, в то же время, далеко не всегда ожидаемый эффект, обосновывают применение хронобиологического подхода для обнаружения причин вариативности действия вещества. Мягкодействующие растительные адаптогены, которые стали незаслуженно игнорироваться клиницистами с приходом в практику более сильных психостимуляторов, могут оказаться более эффективными при применении с учетом хронофармакологических особенностей проявления их эффекта. Наряду с изученными веществами, традиционно применяемыми для оптимизации психической деятельности, важным представляется также уточнение сведений о хронофармакологии такого эффективного, но недостаточно исследованного хро-нобиотика, как эпифизарный гормон мелатонин. С одной стороны, он обладает хронотропной активностью, с другой - способностью улучшать познавательную деятельность (Арушанян Э.Б., 2004; Armstrong S. et al., 1982; Claustrat В. et al., 1990; Lieberman H.R. et al., 1988).
Активность психотропных средств может различаться у людей, принадлежащих к определенному хронотипу, варьировать у женщин и мужчин. Индивидуальная оценка ритмостаза людей позволила выявить существование лиц, заметно различающихся по характеру суточного периодизма (Доскин В.А., Лаврентьева Н.А., 1991; Gianotti F. et al., 2002; Home J.A., Ostberg О., 1976). Определены половые различия в складе личности и реакции на фармакологические вещества (Арушанян Э.Б., Боровкова Г.К., 1988; Forgie M.L., Stewart J., 1993; Godfroid I.O., 1999).
Таким образом, проведение хронофармакологической оценки препаратов с психостимулирующими и адаптогенными свойствами с учетом хронотипических особенностей и пола людей представляется акІоод^доМрЛТОЗволяет получить но-
вые данные о хронобиологических особенностях некоторых психофизиологических процессов и открывает перспективы оптимизации фармакотерапии.
Тема работы является составной частью НИР кафедры фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии (номер Государственной регистрации 01200501765) и утверждена на заседании научно-координационного совета (протокол № 3 от 9 декабря 2004 г.).
Цель исследования: выявить особенности формирования фармакологического эффекта препаратов с психостимулирующими и адаптогенными свойствами (психостимулятора кофеина, растительного адаптогена настойки элеутерококка и эпифизарного гормона мелатонина) в зависимости от фазы суточного цикла, хро-нотипа и пола людей.
Задачи исследования:
-
Оценить объем различных видов кратковременной памяти, субъективное восприятие времени, тревожность, а также вариабельность сердечного ритма у молодых испытуемых в утреннее и вечернее время.
-
Установить особенности суточных колебаний указанных параметров у лиц утреннего и вечернего хронотипа, женского и мужского пола.
-
Изучить влияние веществ с психостимулирующим и адаптогенным действием (кофеин, настойка элеутерококка, гормон мелатонин), представляющих разные фармакологические группы, на объем зрительной и слуховой кратковременной памяти, субъективное восприятие времени, тревожность и вариабельность сердечного ритма. Выявить зависимость фармакологических сдвигов от фазы суточного цикла, хронотипической и половой принадлежности людей.
-
Оценить влияние тех же факторов на перестройку вариабельности сердечного ритма под действием лекарственных средств.
Научная новизна работы. Впервые у здоровых людей выполнено комплексное изучение психофизиологических процессов и вариабельности сердечного ритма. Выявлены их значительные флюктуации на протяжении дневного бодрствования. В вечернее время наряду с некоторым повышением объема памяти во всей группе установлено также понижение тревожности, ускорение «хода» внутренних часов и ограничение симпатикотонии.
Установлено, что лица раннего («жаворонки») и позднего («совы») типа работоспособности, женского и мужского пола обладают разными уровнями исследованных показателей и их суточными колебаниями. У «жаворонков» в утренние часы больше объем памяти и уровень симпатикотонии, ниже тревожность, ускорено восприятие времени, в отличие от «сов», демонстрировавших аналогичную картину в конце дня. Женщины, по сравнению с мужчинами, слабее запоминали, особенно утром. Тогда же их отличало замедленное восприятие времени, склонность к парасимпатикотонии и пониженный уровень тревоги.
Впервые методом кардиоинтервалограммы (КИГ) при учете таких переменных факторов, как время суток, хронотипическая и половая принадлежность
человека выявлена связь между параметрами КИГ и психофизиологическим статусом людей.
Впервые с хронобиологических позиций установлено, что на психотропной активности кофеина и элеутерококка существенно отражается время их назначения на протяжении дня. Кофеин повышал объем памяти (особенно зрительной), уровень тревожности и парасимпатический тонус, укорачивал индивидуальную минуту (ИМ) гораздо активнее вечером. Элеутерококк оптимизировал память (особенно слуховую), ускорял ИМ, снижал тревогу, повышая симпатико-тонию в большей степени утром.
Обнаружено заметное влияние хронотипической и половой принадлежности людей на выраженность фармакологического ответа. «Жаворонки» отчетливее реагировали улучшением мнестических функций и ускорением счета на кофеин и элеутерококк в конце дня. «Совы», напротив, оказались более чувствительными к веществам утром. Неодинаковая лекарственная реактивность в разное время суток зависела и от тендерных различий людей: у женщин выявлен более четкий ответ на психостимулятор и адаптоген в вечернее время, тогда как у мужчин - в утренние часы.
Впервые в исследованиях на людях описаны мнемотропные свойства у эпифизарного гормона мелатонина. Обнаружен оригинальный факт его отсроченного эффекта: через две недели после прекращения приемов повышение объема памяти и ускорение «хода» внутренних часов приобретало более выраженный характер.
Научно-практическая ценность работы. Полученные результаты позволяют дополнить информацию о хронобиологических особенностях некоторых психофизиологических процессов. Объем зрительной и слуховой кратковременной памяти, тревожность, индивидуальное восприятие времени и вариабельность сердечного ритма у здоровых людей нестационарны и обнаруживают колебания на протяжении светлого периода суток. Уровень этих параметров неодинаков у лиц утреннего и вечернего хронотипа, а также женского и мужского пола, что проявляется их противоположными сдвигами в начале и в конце дня. Изученные факторы необходимо учитывать при оценке данных психофизиологических исследований.
Обнаруженные особенности фармакологической активности кофеина, элеутерококка и мелатонина уточняют традиционные сведения об их фармакодина-мике, а учет хронобиологических и тендерных факторов позволяет наметить пути для их оптимального использования. Действие кофеина в целом оказывается более выражено вечером, а элеутерококка утром. Параллельное ограничение кофеином симпатикотонии, свидетельствующее об уменьшении напряжения адаптационных механизмов, по-видимому, может быть слагаемым его терапевтической активности.
У адаптогена элеутерококка показано существование активности, сопоставимой с действием кофеина. Повысить эффективность растительного препарата можно при учете времени суток, хронотипа и пола людей. В клинической практике это позволит в ряде случаев предпочесть элеутерококк более мощным, но и
менее безопасным традиционным психостимуляторам. Некоторое улучшение памяти мелатонином и оптимизация субъективного восприятия времени может свидетельствовать о наличии у него активирующего компонента, характерного для ноотропов. Это дает основание рекомендовать низкие дозы мелатонина для комплексной коррекции психоэмоциональных и вегетативных сдвигов и у клинически здоровых людей.
Внедрение результатов работы: результаты исследований внедрены в педагогический процесс кафедр фармакологии и клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии.
Положения, выносимые на зашиту:
-
Психофизиологические показатели и вариабельность сердечного ритма людей заметно варьируют на протяжении дневного бодрствования и зависят от хронотипа и пола людей. У лиц раннего хронотипа, в отличие от позднего, вечером меньше объем памяти, замедлено восприятие времени, выше тревожность и парасимпатический тонус. У женщин утром меньше объем памяти (особенно зрительной) и уровень тревоги, ниже скорость отсчета временных интервалов и выше парасимпатикотония.
-
Психостимулятор кофеин, настойка элеутерококка и эпифизарный гормон мелатонии отчетливо меняют исследованные психофизиологические показатели и вариабельность сердечного ритма. В целом растет объем памяти, ускоряется внутренний отсчет времени. Параллельно кофеин заметно усиливает пара-симпатикотонию. Менее активный мелатонин, однако, демонстрирует определенный мнестический эффект и способность ограничивать симпатический тонус, тогда как элеутерококк наряду с оптимизацией памяти усиливает симпатикото-нию.
-
На активность препаратов существенно влияет фактор времени. Стимулятор кофеин все психофизиологические показатели сильнее меняет в вечерние часы, тогда как настойка элеутерококка - утром. Незначительные сдвиги изученных параметров, вызванные двухнедельным приемом мелатонина, прогрессируют и после его отмены.
-
На фармакологической чувствительности людей сказывается хроноти-пическая и половая принадлежность. Женщины и лица раннего хронотипа сильнее реагируют на элеутерококк и кофеин в вечерние часы.
Апробация работы:
Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научно-координационного совета (протокол № 3 от 9 декабря 2004 г.) и межкафедральном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии (протокол № 16 от 31 марта 2005 г.). Материалы диссертации представлены и обсуждены на IX, X, XI, ХИ, ХШ итоговых научных конференциях молодых ученых и студентов (Ставрополь, 2001-2005), конференции «Организация и пластичность коры больших полушарий головного мозга» (Москва, 2001), X международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2001), открытом Российском
конкурсе по разделу «Медицинские науки» (Москва, 2002), Всероссийской научной конференции «Нервно-психическое утомление человека в современных условиях» (Карачаевск, 2002), 60-й открытой научной конференции молодых ученых и студентов «Медицина в начале нового века: достижения и перспективы» (Волгоград, 2002), Международной научно-практической конференции (Белгород, 2003), конференции «пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга» (Москва, 2003), X, XI и XII национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2003-2005), конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004). Основные положения диссертации изложены в 17 печатных работах.
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 159 страницах и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов, 2 главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы, приложение. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 26 рисунками Библиография содержит всего 242 названия работ, из них 101 отечественных и 141 зарубежных авторов.
